פיזיולוגיה של בלוטת התימוס (תימוס)

בלוטת התימוס נחשבה זה מכבר לאיבר אנדוקריני, אם כי תצפיות רבות הראו כי היא ככל הנראה מושא להשפעות הורמונליות מאשר מקור להורמונים ספציפיים. עם זאת, בשנים האחרונות בודדו מבלוטת התימוס מספר חומרים פעילים המשפיעים בעיקר על תהליכים חיסוניים בגוף.

בבני אדם, התימוס ממוקם מאחורי עצם החזה, ומגיע מלמטה לקשת אבי העורקים. הוא מורכב משתי אונות סמוכות זו לזו, מכוסות בקפסולת רקמת חיבור, שממנה יוצאות מחיצות, המחלקות את האיבר לאונות נפרדות. בכל אחת מהן נבדלות קליפת המוח והמדולה. בלידה, מסת התימוס היא 10-15 גרם. לאחר מכן, היא גדלה, מגיעה למקסימום בתחילת גיל ההתבגרות (30-40 גרם), ואז יורדת (פיתול התימוס הקשור לגיל). במספר מקרים של מוות פתאומי, נמצא תימוס גדול בנתיחה שלאחר המוות. השילוב של זה עם גוף רפוי ("לימפטי") נתן זה מכבר סיבה לדבר על קיומו של מצב תימי-לימפטי מיוחד, אשר כביכול גורם לרגישות גבוהה ביותר של הגוף לתופעות לוואי שליליות. כיום, למצב התימי-לימפטי לא מיוחסת חשיבות כה רבה ואף מובעים ספקות לגבי עצם קיומו. ואכן, במקרים של מוות אלים, גודל התימוס הוא בדרך כלל גדול כמו במצב התימי-לימפטי המשוער. מצד שני, היפרפלזיה ברורה של בלוטת התימוס, המתרחשת, למשל, במיאסטניה ממאירה, ככלל אינה מובילה למוות פתאומי. אינבולוציה פיזיולוגית של הבלוטה מורכבת מהיעלמותם ההדרגתית של אלמנטים תאיים אופייניים ממנה והחלפתם באדיפוציטים וברקמה סיבית. נצפית גם אינבולוציה חריפה של בלוטת התימוס, שבדרך כלל קשורה ללחץ.

קליפת התימוס מיוצגת על ידי לימפוציטים קטנים ומספר קטן של תאים רטיקולואנדותליאליים. היחס בין אלמנטים אלה הוא כ-100:1. המדולה מכילה את מה שנקרא גופיפי הסאל - צבירים של תאי אפיתל המקיפים לימפוציטים ואאוזינופילים. עם זאת, הראשונים פחותים פי 20 במדולה מאשר האחרונים. האחרונים מכילים וילי וחומר חיובי ל-PAS הדומה לקולואיד של בלוטת התריס. מחקרים במיקרוסקופ אלקטרונים מגלים בתאים אלה רשתית אנדופלסמית גסה, קומפלקס למלר מפותח היטב (מנגנון גולג'י) וגרגירים, שתכולתם עשויה להיות בעלת פעילות הורמונלית. אין הסכמה לגבי מבנה דפנות כלי הדם בבלוטת התימוס (כלומר, נוכחות של מחסום היסטוהמטי באיבר זה). עורקים עוברים רק בקליפת התימוס, בעוד ורידים עוברים במדולה. מיטוזות נמצאות כמעט אך ורק בלימפוציטים של קליפת התימוס.

בהתבסס על המאפיינים המבניים של איבר זה, מאמינים שהוא משמש כמקור חשוב ללימפוציטים בגוף, אך, בניגוד למבנים דומים אחרים, אינו משתתף ישירות בתגובות חיסוניות. תצורות ציסטיות הקיימות בתימוס, שתאי דפנותיהן בעלות תכונות הפרשה, עשויות לשקף את התפקוד האנדוקריני של איבר זה.

בפילו-וגנזה ובאונטוגנזה, ניתן למצוא קשר ברור בין הופעתו והתפתחותו של התימוס, מצד אחד, לבין הופעת התגובה החיסונית של הגוף, מצד שני. לכן, תפקידו העיקרי של התימוס נראה בוויסות תהליכים חיסוניים. הפעילות הלימפופואטית של איבר זה קשורה קשר הדוק לתפקוד זה. בבלוטת התימוס מתרחשת התמיינות של תת-אוכלוסיות שונות של לימפוציטים מסוג T, בעלי השפעות מסייעות, מדכאות וקוטלות. בשנים האחרונות הוכח כי התפקודים החיסוניים-רגולטוריים והלימפופואטיים של התימוס מתבצעים עקב הפרשת גורמים הומורליים. לתאי אפיתל של המדולה יש ככל הנראה פעילות הפרשה. תפקידו של התימוס בגוף ניכר בבירור בדוגמה של מצבים פתולוגיים המתפתחים עם אי ספיקה של תפקודיו או בהיעדרו.

הטבלה מציגה כמה תלות היפותטית של תסמונות קליניות בפעילות בלוטת התימוס, אך אין אינדיקציות למספר תפקידים מוכחים אחרים שלה. עם זאת, אפילו בצורה זו היא נותנת מושג על הגיוון והחשיבות של הפעילות הפיזיולוגית של בלוטת התימוס.

תפקודי בלוטת התימוס ותסמונות הנגרמות כתוצאה משיבושן

פונקציות	תסמונות
פיתוח יכולת חיסונית שחזור של יכולת חיסונית שמירה על יכולת חיסונית ויסות מערכת הלימפה ההיקפית ייצור גורם מגרה מח עצם ייצור גורם היפוגליקמי ייצור גורם חדירות ייצור של גורם מעכב תמסורת עצבית-שרירית	תסמונת הכשל החיסוני מחלות אוטואימוניות ניאופלזיה התפשטות לימפואידית תימומה, אגמגלובולינמיה עם אפלזיה של כדוריות הדם האדומות היפוגליקמיה בלוקמיה רגישות יתר מאוחרת מיאסטניה ממאירה

כריתת תימוס בילודים (במיוחד מכרסמים) מובילה להתפתחות של מה שנקרא תסמונת הבזבוז - עיכוב בגדילה, דלדול רקמת לימפואידית, היפוגמגלובולינמיה, שינויים דיסטרופיים בעור עם נשירת שיער, ניוון של רקמת השומן התת עורית ולבסוף, מוות מוקדם. בנוסף לסיבות אימונולוגיות גרידא לתסמונת זו, תפקיד בהתפתחותה עשוי להיות שיבוש באינטראקציה של כמה גורמי תימוס עם התפקוד הסומטוטרופי של בלוטת יותרת המוח. שינויים דומים מתפתחים בקווי מכרסמים מוטנטים עם היעדר מולד של בלוטת התימוס (אטימיה מוטנטית) שגודלה על ידי רבייה. בעלי חיים כאלה עשויים להיות חסרים לחלוטין לימפוציטים מסוג T, חסינות תאית אינה מתבטאת, והם מתים הרבה יותר מוקדם מאשר פרטים רגילים ממין נתון. היפופלזיה מולדת ואפלזיה של התימוס בבני אדם מאופיינות בדלדול לימפואידי כללי והיפרטרופיה של מבנים לימפואידיים פריפריאליים. יש דיכוי של הסינתזה של אימונוגלובולינים וחסינות תאית. בדרך כלל, ילדים עם פתולוגיה כזו אינם שורדים עד גיל שנה. טיפול בחולים בתכשיר תימוס תקין (תימוסין) משפר את מצבם, המלווה בעלייה במספר לימפוציטים מסוג T בדם.

ההשלכות של הסרת בלוטת התימוס אצל מבוגרים הן הרבה פחות בולטות, והשלכות כאלה מתבררות לאחר זמן רב למדי. בעכברים שנותחו, תגובת "שתל מול מארח" מופחתת. חוסר חיסוני בתנאים כאלה ניתן לראות רק על ידי האטה בשיקום אוכלוסיית התאים החיסוניים בעלי תוחלת חיים ארוכה, מופחתת על ידי, למשל, הקרנת רנטגן.

מספר מחלות אוטואימוניות, בהן מופיעים נוגדנים לאנטיגנים של רקמות הגוף עצמו בדם, קשורות לגורמים המיוצרים על ידי בלוטת התימוס. מבין מחלות אלו, תשומת הלב הרבה ביותר מופנית למיאסטניה ממאירה, המלווה בשינויים בולטים בבלוטת התימוס (תימיס אוטואימונית). גורם (תימין) בודד מהתימוס הרגיל, אשר מאט את העברת הדחפים העצביים לתאי שריר. הפרשת יתר שלו עשויה להיות הבסיס להתפתחות מיאסטניה ממאירה. בנוסף, גורמי תימוס (או מחסור בהם), על ידי השפעה על תאים בעלי מערכת חיסון תקינה, יכולים לקדם את ייצורם של נוגדנים לימפוציטים "אסורים לשיבוטים" המכוונים נגד קולטני אצטילכולין ואנטיגנים אחרים של תאי שריר.

ישנם נתונים נוספים המצביעים על הפעילות ההורמונלית של בלוטת התימוס. דינמיקה הקשורה לגיל של גודל התימוס מצביעה זה מכבר על השתתפותה בוויסות צמיחת הגוף. עם זאת, למרות שבודדו חומרים המשפיעים על הצמיחה מרקמת התימוס, נוכחותם נמצאה גם ברקמות אחרות. אף על פי כן, הוכח כי לאחר כריתת התימוס, השפעות ההורמון הסומטוסטרופי על הצמיחה נחלשות משמעותית. ראיות ישירות לייצור המערכתי של גורמי תימוס סופקו על ידי ניסויים בהשתלת בלוטת התימוס, הסגורה בתאי דיפוזיה בעלי נקבוביות עדינות. ניתוח זה תרם לחיסול או להפחתת תסמיני כריתת התימוס.

כיום, בודדו מרקמת התימוס חומרים רבים (יותר מ-20) בעלי פעילות ביולוגית במערכות בדיקה שונות. רובם לא נחקרו היטב. במקרים מסוימים, אפילו לא ידוע האם מדובר בתרכובות שונות או שהן נבדלות רק בשיטת החילוץ. חומרים המיוצרים בתימוס כוללים פוליפפטידים (חלק תימוסין-5, טימופויאטין, גורם התימוס של הדם, גורם התימוס הפעיל - AFT-6, תימרין) בעלי משקל מולקולרי של 900-14,000 דלטון וגורמים אחרים המפגינים פעילויות שונות ביחס לביטוי סמני תאי T, ביטול תסמונת הבזבוז, שיקום אוכלוסיית לימפוציטים T בעכברים אתיים, גירוי סינתזת DNA, צמיחת גידולים ותופעות אחרות. במספר מקרים, נקבע רצף חומצות האמינו של גורמים כאלה (לדוגמה, גורם התימוס של הדם), מיקום החלק הפעיל של המולקולה ואפילו מנגנון פעולתם (באמצעות cAMP ופרוסטגלנדינים). לפיכך, תימופויאטין הוא פפטיד בעל שרשרת אחת המורכב מ-49 שיירי חומצות אמינו. הוא משרה התמיינות של פרותימוציטים לתאי T בעלי יכולת אימונולוגית עם ביטוי מלא של אנטיגנים שטחיים. השפעת מולקולת התימופויאטין הטבעית משוחזרת על ידי פנטפפטיד סינתטי המכיל את רצף חומצות האמינו מהשיירי ה-32 עד ה-36. כאשר הוא ניתנת דרך הווריד, הוא יכול להקל על הביטויים של דלקת מפרקים שגרונית.

אלפא-1-תימוסין, שבודד מתמצית תימוס בקר, מכיל 28 שיירי חומצות אמינו. כיום הוא מתקבל באמצעות הנדסה גנטית. כאשר מוזרק לעכברים ננסיים אתימיים, נצפית התפשטות לימפוציטים, קצב גדילת הגוף עולה, והיכולת לדחות שתלים אלו משתחזרת. נתונים על ההשפעה המיטיבה של זריקות תימוסין בילדים עם צורות תורשתיות של חוסר חיסוני, כמו גם בחולים עם לימפופניה לאחר הקרנות או כימותרפיה לגידולים ממאירים מעניינים קלינית.

תיאור מפורט יותר של הגורמים הרלוונטיים ניתן בספרי אימונולוגיה, מכיוון שהם שולטים בעיקר בתגובות אימונולוגיות. יחד עם זאת, ישנם נתונים המאפשרים לכלול את בלוטת התימוס במערכת המסורתית יותר של ויסות אנדוקריני בגוף. נתונים אלה מצביעים על קשר בין התימוס לפעילותן של בלוטות אנדוקריניות אחרות. לפיכך, אנטי-סרום לרקמת יותרת המוח גורם לאטרופיה של התימוס בעכברים שזה עתה נולדו. לעומת זאת, סרום אנטי-לימפוציטים גורם לדה-גרנולציה של תאים אצידופיליים של בלוטת יותרת המוח הקדמית, שבהם מסונתז הורמון גדילה. כריתת תימוס בילודים מובילה גם היא לשינויים דומים בבלוטת יותרת המוח. בחולדות בוגרות, הסרת הבלוטה מובילה לעלייה ברמת הורמון הגדילה בדם. תכולת ה-TSH עולה גם היא. כריתת תימוס גורמת לעלייה במסת בלוטות יותרת הכליה עם ירידה בתכולת החומצה האסקורבית והכולסטרול בהן, מה שמשמש כסימן לעלייה בפעילות ההפרשה של קליפת האדרנל. נמצאה גם עלייה ברמת הקורטיקוסטרואידים (במיוחד אלדוסטרון) בדם של בעלי חיים שעברו כריתת תימוס. נתונים על השפעת חומרים אלה (כמו גם הורמוני מין) על מצב בלוטת התימוס ידועים היטב. באשר להשפעת גורמי התימוס על תפקודן של בלוטות אנדוקריניות אחרות, תוצאות המחקרים הניסויים פחות ודאיות; נתונים קליניים גם אינם מספקים אינדיקציות ברורות לנוכחותן של אינטראקציות מקבילות.

בין ההשפעות המטבוליות של תימקטומיה ותימוזין, ראוי לציין את העלייה ברמת הטריגליצרידים בסרום של בעלי חיים שעברו תימקטומיה ונורמליזציה תחת השפעת התימוזין.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]