פיזיולוגיה של בלוטת האצטרובל (אפיפיזה)

בלוטת האצטרובל, או אפיפיזה, היא צמיחה מתקף החדר השלישי של המוח. היא מכוסה בקפסולת רקמת חיבור, שממנה משתרעים גדילים פנימה, ומחלקים את האיבר לאונות. אונות הפרנכימה מכילות תאי פינאלוציטים ותאי גליה. בין הפינאלוציטים נבדלים תאים גדולים ובהירים יותר ותאים קטנים וכהים יותר. מאפיין של כלי בלוטת האצטרובל הוא, ככל הנראה, היעדר קשרים קרובים בין תאי האנדותל, שבגללם מחסום הדם-מוח באיבר זה אינו תקין. ההבדל העיקרי בין בלוטת האצטרובל של יונקים לאיבר המקביל של מינים נמוכים יותר הוא היעדר תאי קולטן אור רגישים. רוב עצבי בלוטת האצטרובל מיוצגים על ידי סיבי תאי הגרעינים הסימפתטיים הצוואריים העליונים. קצות העצבים יוצרים רשתות סביב הפינאלוציטים. תהליכים של האחרונים נוגעים בכלי הדם ומכילים גרגירים מפרישים. בלוטת האצטרובל בולטת במיוחד בגיל צעיר. עד גיל ההתבגרות, גודלה בדרך כלל יורד, ומאוחר יותר מושקעים בה מלחי סידן ומגנזיום. הסתיידות כזו מאפשרת לעיתים קרובות לראות בבירור את האפיפיזה בצילומי רנטגן של הגולגולת. מסת בלוטת האצטרובל אצל מבוגר היא כ-120 מ"ג.

פעילות בלוטת האצטרובל תלויה במחזוריות התאורה. באור, תהליכים סינתטיים והפרשה בה מעוכבים, ובחושך הם מוגברים. דחפי אור נתפסים על ידי קולטני הרשתית וחודרים למרכזי הוויסות של מערכת העצבים הסימפתטית של המוח וחוט השדרה, ומשם - לגרעינים הסימפתטיים הצוואריים העליונים, אשר גורמים לעצבוב של בלוטת האצטרובל. בחושך, השפעות עצבים מעכבות נעלמות, ופעילות בלוטת האצטרובל עולה. הסרת הגרעינים הסימפתטיים הצוואריים העליונים מובילה להיעלמות קצב הפעילות של אנזימים תוך תאיים של בלוטת האצטרובל, המשתתפים בסינתזה של ההורמונים שלה. קצות עצבים המכילים נוראדרנלין מגבירים את פעילותם של אנזימים אלה דרך קולטני בטא תאיים. נראה כי מצב זה סותר את הנתונים על ההשפעה המעכבת של עירור עצבים סימפתטיים על הסינתזה וההפרשה של מלטונין. עם זאת, מצד אחד, הוכח כי בתנאי תאורה תכולת הסרוטונין בבלוטה יורדת, ומצד שני, התגלה תפקידם של סיבים כולינרגיים בוויסות פעילות האוקסיאינדול-O-מתילטרנספראז (OIOMT) של בלוטת האצטרובל.

ויסות כולינרגי של פעילות בלוטת האצטרובל מאושש על ידי נוכחות של אצטילכולין אסטראז באיבר זה. הגרעינים הצוואריים העליונים משמשים גם כמקור לסיבים כולינרגיים.

בלוטת האצטרובל מייצרת בעיקר אינדול-N-אצטיל-5-מתוקסיטריפטמין (מלטונין). שלא כמו סרוטונין, חומר זה מסונתז, ככל הנראה, אך ורק בבלוטת האצטרובל. לכן, ריכוזו ברקמה, כמו גם פעילות ה-OIOMT, משמשים כאינדיקטורים למצב התפקודי של בלוטת האצטרובל. כמו O-מתילטרנספראזות אחרות, OIOMT משתמש ב-S-אדנוזילמתיונין כתורם קבוצת מתיל. גם סרוטונין וגם 5-הידרוקסי-אינדולים אחרים יכולים לשמש כסובסטרטים למתילציה בבלוטת האצטרובל, אך N-אצטילסרוטונין הוא סובסטרט מועדף יותר (פי 20) לתגובה זו. משמעות הדבר היא ש-N-אצטילציה קודמת ל-O-מתילציה בתהליך סינתזת המלטונין. השלב הראשון בביוסינתזה של מלטונין הוא המרת חומצת האמינו טריפטופן תחת השפעת טריפטופן הידרוקסילאז ל-5-הידרוקסיטריפטופן. בעזרת חומצת האמינו הארומטית דקרבוקסילאז, נוצר סרוטונין מתרכובת זו, שחלקו עובר אצטילציה והופך ל-N-אצטילסרוטונין. השלב הסופי של סינתזת המלטונין (המרה של N-אצטילסרוטונין תחת פעולת OIOMT), כפי שכבר צוין, ספציפי לבלוטת האצטרובל. סרוטונין שאינו אצטיל עובר דה-אמינציה על ידי מונואמין אוקסידאז והופך לחומצה 5-הידרוקסי-אינדול-אצטית ו-5-הידרוקסיטריפטופול.

כמות משמעותית של סרוטונין נכנסת גם לקצות העצבים, שם היא נלכדת על ידי גרגירים המונעים את ההרס האנזימטי של מונואמין זה.

סבורים כי סינתזת סרוטונין מתרחשת בפינאלוציטים בהירים ונשלטת על ידי נוירונים נוראדרנרגיים. סיבים פארא-סימפתטיים כולינרגיים מווסתים את שחרור הסרוטונין מתאים בהירים ובכך מווסתים את זמינותו לפינאלוציטים כהים, שם מתרחשת גם אפנון נוראדרנרגי של יצירת והפרשת מלטונין.

ישנם נתונים על ייצור לא רק של אינדולים על ידי בלוטת האצטרובל, אלא גם חומרים בעלי אופי פוליפפטידי, ולדברי חלק מהחוקרים, הם ההורמונים האמיתיים של בלוטת האצטרובל. לפיכך, בודד ממנה פפטיד (או תערובת של פפטידים) בעל משקל מולקולרי של 1000-3000 דלטון עם פעילות אנטיגונדוטרופית. מחברים אחרים משערים תפקיד הורמונלי לארגינין-וזוטוצין שבודד מבלוטת האצטרובל. אחרים השיגו שתי תרכובות פפטידיות מבלוטת האצטרובל, אחת מהן גירה והשנייה עיכבה את הפרשת הגונדוטרופינים על ידי תרבית של תאי יותרת המוח.

בנוסף לאי-הבהירות בנוגע לטבעו האמיתי של הורמון/ים של בלוטת האצטרובל, קיימת גם מחלוקת בנוגע לדרך הכניסה לגוף: לדם או לנוזל השדרה. עם זאת, רוב הראיות מצביעות על כך שכמו בלוטות אנדוקריניות אחרות, בלוטת האצטרובל מפרישה את הורמוניה לדם. קשורה קשר הדוק לסוגיה זו היא שאלת הפעולה המרכזית או ההיקפית של הורמוני האצטרובל. ניסויים בבעלי חיים (בעיקר אוגרים) הראו כי ויסות תפקוד הרבייה על ידי בלוטת האצטרובל מתווך על ידי השפעתה של בלוטת האצטרובל על מערכת ההיפותלמוס-יותרת המוח, ולא ישירות על בלוטות המין. יתר על כן, החדרת מלטונין לחדר השלישי של המוח הפחיתה את רמות ההורמון הלוטיניזציה (LH) וההורמון מגרה זקיק (FSH) והגדילה את תכולת הפרולקטין בדם, בעוד שהזרקת מלטונין לכלי הדם הפורטליים של בלוטת יותרת המוח לא לוותה בשינוי בהפרשת גונדוטרופינים. אחד מאתרי פעולת המלטונין במוח הוא המרכז החציוני של ההיפותלמוס, שם מיוצרים ליברינים וסטטינים, המווסתים את פעילות בלוטת יותרת המוח הקדמית. עם זאת, עדיין לא ברור האם ייצור חומרים אלה משתנה תחת פעולת המלטונין עצמו או שמא הוא מווסת את פעילותם של נוירונים מונו-אמינרגיים וכך משתתף בוויסות ייצור גורמי שחרור. יש להדגיש כי ההשפעות המרכזיות של הורמוני האצטרובל אינן מוכיחות את הפרשתם הישירה לנוזל השדרה, מכיוון שהם יכולים להגיע לשם גם מהדם. בנוסף, ישנן עדויות להשפעת המלטונין על האשכים (שם חומר זה מעכב את היווצרות האנדרוגנים) ובלוטות אנדוקריניות פריפריאליות אחרות (לדוגמה, החלשת השפעת TSH על סינתזת תירוקסין בבלוטת התריס). מתן ארוך טווח של מלטונין לדם מפחית את משקל האשכים ואת רמת הטסטוסטרון בסרום אפילו אצל בעלי חיים שעברו כריתת בלוטת התריס. ניסויים הראו גם שתמצית נטולת מלנין של בלוטת האצטרובל חוסמת את השפעת הגונדוטרופינים על משקל השחלות בחולדות שעברו כריתת בלוטת המוח.

לפיכך, לתרכובות הפעילות הביולוגית המיוצרות על ידי בלוטה זו יש ככל הנראה לא רק השפעה מרכזית אלא גם השפעה היקפית.

מבין ההשפעות הרבות והמגוונות של תרכובות אלו, השפעתן על הפרשת גונדוטרופינים של בלוטת יותרת המוח מושכת את תשומת הלב הרבה ביותר. נתונים על שיבוש גיל ההתבגרות בגידולי בלוטת האצטרובל היו האינדיקציה הראשונה לתפקידה האנדוקריני. גידולים כאלה יכולים להיות מלווים הן בהאצה והן בהאטה של גיל ההתבגרות, הקשורים לאופי השונה של גידולים שמקורם בתאים פרנכימטיים ולא-פרנכימטיים של בלוטת האצטרובל. העדות העיקרית להשפעה האנטי-גונדוטרופית של הורמוני בלוטת האצטרובל התקבלה על בעלי חיים (אוגרים). בחושך (כלומר, בתנאים של הפעלת תפקוד בלוטת האצטרובל), בעלי חיים מראים עיקום בולט של איברי המין וירידה ברמת ה-LH בדם. אצל פרטים שעברו כריתה אפיפיזית או בתנאים של חיתוך עצבי האצטרובל, לחושך אין השפעה כזו. ההנחה היא שהחומר האנטי-גונדוטרופי של בלוטת האצטרובל מונע את שחרור הלוליברין או את השפעתו על בלוטת יותרת המוח. נתונים דומים, אם כי פחות ברורים, התקבלו בחולדות, שבהן החושך מעכב במידה מסוימת את גיל ההתבגרות, והסרת בלוטת האצטרובל מובילה לעלייה ברמות LH ו-FSH בדם. ההשפעה האנטי-גונדוטרופית של בלוטת האצטרובל בולטת במיוחד בבעלי חיים עם תפקוד לקוי של מערכת ההיפותלמוס-יותרת המוח-גונאדלית עקב הכנסת סטרואידים למין בתקופה המוקדמת שלאחר הלידה.

כריתת אפיפיזה בחולדות כאלה משקמת את ההתפתחות המינית. ההשפעות האנטי-גונדוטרופיות של בלוטת האצטרובל וההורמונים שלה מוגברות גם בתנאים של אנוסמיה ורעב.

לא רק למלטונין, אלא גם לנגזרותיו, 5-מתוקסיטריפטופול ו-5-אוקסיטריפטופול, כמו גם לסרוטונין, יש השפעה מעכבת על הפרשת LH ו-FSH. כפי שכבר צוין, תוצרי פוליפפטיד של בלוטת האצטרובל, שזוהו בצורה גרועה, יכולים להשפיע על הפרשת גונדוטרופינים במבחנה ובחי. אחד מהתוצרים הללו (עם משקל מולקולרי של 500-1000 דלטון) התגלה כפעיל פי 60-70 ממלטונין בחסימת היפרטרופיה של השחלה הנותרת בעכברים שעברו כריתת שחלות חד-צדדית. לעומת זאת, חלק אחר של פפטידים של בלוטת האצטרובל היה בעל השפעה פרוגונדוטרופית.

הסרת בלוטת האצטרובל בחולדות לא בשלות מובילה לעלייה בתכולת הפרולקטין בבלוטת יותרת המוח עם ירידה בו זמנית ברמתו בדם. שינויים דומים מתרחשים בבעלי חיים המוחזקים בתנאי תאורה מתמדת, וההפך - בחולדות המוחזקות בחושך. ההערכה היא שבלוטת האצטרובל מפרישה חומר המונע את השפעת גורם מעכב הפרולקטין (PIF) של ההיפותלמוס על הסינתזה וההפרשה של פרולקטין בבלוטת יותרת המוח, וכתוצאה מכך יורדת תכולת ההורמונים בבלוטה זו. כריתת אפיפיזה גורמת לשינויים הפוכים. החומר הפעיל של בלוטת האצטרובל במקרה זה הוא כנראה מלטונין, שכן הזרקתו לחדר השלישי של המוח הגבירה באופן זמני את רמת הפרולקטין בדם.

בתנאים של היעדר מתמיד של אור, גדילתם של בעלי חיים מואטת ותכולת הורמון הגדילה בבלוטת יותרת המוח יורדת באופן משמעותי. כריתת אפיפיזה מסירה את השפעת החושך ולעיתים מאיצה את הגדילה בעצמה. הכנסת תמציות בלוטת האצטרובל מפחיתה את ההשפעה המגרה את הגדילה של תכשירים מבלוטת יותרת המוח. יחד עם זאת, מלטונין אינו משפיע על קצב הגדילה של בעלי חיים. ייתכן שגורם (גורמים) אפיפיזי אחר (אחרים) מעכב את הסינתזה וההפרשה של סומטוליברין או מגרה את ייצור הסומטוסטטין.

ניסויים הראו כי השפעת בלוטת האצטרובל על התפקוד הסומטוסטרופי של בלוטת יותרת המוח אינה מתווכת על ידי מחסור באנדרוגנים או הורמוני בלוטת התריס.

בחולדות שעברו כריתת אצטרובל, הפרשת קורטיקוסטרון עולה באופן זמני, אם כי תגובת הלחץ של בלוטות יותרת הכליה לאחר כריתת אצטרובל נחלשת משמעותית. הפרשת קורטיקוסטרון עולה בתנאים של תאורה מתמדת, דבר הידוע כמעכב את פעילות בלוטת האצטרובל. ישנן עדויות לכך שכריתת אצטרובל מחלישה את ההיפרטרופיה המפצה של בלוטת יותרת הכליה הנותרת לאחר כריתת אצטרובל חד-צדדית ומשבשת את הקצב הצירקדי של הפרשת גלוקוקורטיקואידים. ממצא זה מצביע על חשיבותה של בלוטת האצטרובל ליישום התפקוד האדרנוקורטיקוטרופי של בלוטת יותרת המוח הקדמית, דבר שאושר על ידי שינוי בייצור ACTH על ידי רקמת יותרת המוח שהוסרה מבעלי חיים שעברו כריתת אצטרובל. אין קונצנזוס בספרות לגבי העיקרון הפעיל של בלוטת האצטרובל המשפיע על הפעילות האדרנוקורטיקוטרופית של בלוטת יותרת המוח.

הסרת בלוטת האצטרובל מגבירה את תכולת ההורמון מגרה מלנוציטים (MSH) בבלוטת יותרת המוח, בעוד שהחדרת מלטונין לחדר המוח של ה-IG מפחיתה את תכולתו. רמת האחרון בבלוטת יותרת המוח של חולדות החיות באור עולה, והחדרת מלטונין חוסמת השפעה זו. ההערכה היא שמלטונין מגרה את ייצור ההיפותלמוס של גורם מעכב המלנוטרופין MIF.

השפעת בלוטת האצטרובל וההורמונים שלה על תפקודים טרופיים אחרים של בלוטת יותרת המוח נחקרה פחות. שינויים בפעילותן של בלוטות אנדוקריניות פריפריאליות עשויים להתרחש עקב פעולה ישירה של גורמים אפיפיזיים. לפיכך, הסרת בלוטת האצטרובל מובילה לעלייה מסוימת במסת בלוטת התריס גם בהיעדר בלוטת יותרת המוח. קצב הפרשת הורמוני התריס עולה מעט מאוד ובקצר. עם זאת, על פי נתונים אחרים, לבלוטת האצטרובל יש השפעה מעכבת על הסינתזה וההפרשה של TSH בבעלי חיים לא בוגרים.

ברוב הניסויים, מתן תת עורי, תוך-צפקי, תוך ורידי ואפילו תוך-חדרי של מלטונין הביא לירידה בתפקוד ריכוז היוד של בלוטת התריס.

השתלת בלוטת האצטרובל לבלוטות יותרת הכליה, מבלי להשפיע על מצב האזורים הפאסקולריים והרשתיים של קליפת המוח, כמעט הכפילה את גודל האזור הגלומרולרי, דבר המצביע על השפעה ישירה של תוצרי בלוטת האצטרובל על התאים המייצרים מינרלוקורטיקואידים. יתר על כן, בודד חומר (1-מת-אוקסי-1,2,3,4-טטרהידרו-בטא-קרבולין) מבלוטת האצטרובל, אשר מגרה את הפרשת האלדוסטרון ולכן נקרא אדרנוגלומרולוטרופין. עם זאת, עד מהרה התקבלו נתונים המכחישים את התפקיד הפיזיולוגי של תרכובת זו ואף מעלים בספק את עצם קיומו של גורם אדרנוגלומרולוטרופי ספציפי של בלוטת האצטרובל.

ישנם דיווחים לפיהם הסרת בלוטת האצטרובל מפחיתה את הפעילות התפקודית של בלוטות יותרת התריס. ישנן גם תצפיות הפוכות. תוצאות המחקרים על השפעת בלוטת האצטרובל על התפקוד האנדוקריני של הלבלב הן לרוב שליליות.

כיום, עדיין קיימות סוגיות רבות שנותרו לא פתורות, במיוחד בנוגע לאופי התרכובות המיוצרות על ידי בלוטה זו. הספק הפחות הוא השפעתה של בלוטת האצטרובל על הפרשת הורמונים טרופיים של בלוטת יותרת המוח, אך לא ניתן לשלול את האפשרות של השפעתה הישירה על בלוטות האנדוקריניות ההיקפיות ואיברים אחרים. ככל הנראה, תחת השפעת גירויים סביבתיים, בלוטת האצטרובל מייצרת לא תרכובת אחת, אלא מספר תרכובות הנכנסות בעיקר לדם. חומרים אלה מווסתים את פעילותם של נוירונים מונו-אמינרגיים במערכת העצבים המרכזית, אשר שולטים בייצור ליברינים וסטטינים על ידי מבנים מסוימים במוח ובכך משפיעים על הסינתזה וההפרשה של הורמונים טרופיים של בלוטת יותרת המוח. השפעת בלוטת האצטרובל על מרכזי ההיפותלמוס היא בעיקר מעכבת.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]