פתוגנזה של דלקת כליה אינטרסטיציאלית

מגוון הגורמים האטיולוגיים הופך את הפתוגנזה של דלקת כליות טובולו-אינטרסטיציאלית לדימוי.

התפתחות של דלקת כליה טובולו-אינטרסטיציאלית לאחר זיהום קשורה להשפעת רעלים של מיקרואורגניזמים והאנטיגנים שלהם על האנדותל של נימים אינטרסטיציאליים ועל קרום הבסיס של האבוביות. זה מוביל לנזק ישיר לתאים, חדירות נימית מוגברת והכללת גורמי דלקת לא ספציפיים. בנוסף להשפעות רעילות ישירות, מתפתח נזק בתיווך אימונולוגי לאנדותל ולאבוביות.

כימיקלים, מלחי מתכות כבדות ותרופות, כאשר הם מופרשים על ידי הכליות, יכולים גם הם להיות בעלי השפעה מזיקה ישירה על האפיתל הצינורי. עם זאת, התפתחות של תגובות חיסוניות, בהן תרופות פועלות כאלרגנים או כאפטנים, תהיה בעלת חשיבות עליונה להתפתחות ותחזוקה של דלקת, במיוחד בדלקת כלייתית טובולו-אינטרסטיציאלית הנגרמת על ידי תרופות.

בנפרופתיות דיסמטבוליות ראשוניות ומשניות, בעיקר במקרה של הפרעות מטבוליות של חומצה פורין וחומצה אוקסלית, גבישים מצטברים בתאי הצינורות והאינטרסטיטיום, וניזוקים על ידי פעולה מכנית ישירה של מלחים, הפעלת פגוציטוזה ושחרור מתווכים דלקתיים על ידי מקרופאגים ונויטרופילים. לאחר מכן, מתפתחת רגישות תאית לאנטיגנים של גבול המברשת של האפיתל הצינורי והאינטרסטיטיום, כמו גם לאנטיגנים של קרום הבסיס הגלומרולרי.

התפתחות של דלקת כליות טובולו-אינטרסטיציאלית בדיסמבריוגנזה של רקמת הכליה קשורה לחוסר בגרות ולשיבוש מבנה הצינוריות, הפרעות המודינמיות, הפרעה אפשרית של ספציפיות של חלבונים מבניים של תאים צינוריים וקרום הבסיס שלהם, מצד אחד, והפרעות חיסוניות חלקיות, מצד שני.

הפרעות חמורות במחזור הדם והלימפה, המתפתחות הן באופן אקוטי (הלם, קריסה, תסמונת DIC וכו') והן באופן כרוני (עם אנומליות התפתחותיות שונות), הפרעות אורודינמיות יתרום להתפתחות ניוון היפוקסי ואטרופיה של תאים צינוריים ואנדותל כלי דם, הפעלת מקרופאגים ופיברובלסטים, מה שמוביל להתפתחות תהליכים אוטואימוניים.

לכן, למרות מגוון הגורמים העומדים בבסיס דלקת כליה טובולו-אינטרסטיציאלית, הפתוגנזה שלה כרוכה ללא ספק במנגנונים חיסוניים, הפרעות במחזור הדם ותהליכים ממברנופתולוגיים.

בהתפתחות תגובות חיסוניות בדלקת כליות טובולו-אינטרסטיציאלית, ניתן להבחין בארבעה מנגנונים:

1. מנגנון ציטוטוקסי. נזק לקרום הבסיס הצינורי עקב השפעת גורמים שונים (זיהומים, רעלים, תרכובות כימיות וכו') מוביל לשחרור של אנטיגנים עצמיים, כניסתם לדם עם ייצור לאחר מכן של נוגדנים עצמיים (מנגנון אוטואימוני). בנוסף, תרופות שונות, רעלים ותרכובות כימיות אחרות יכולות לפעול כהפטנים, ובהיותן מקובעות על קרום הבסיס הצינורי, להקנות לו תכונות אנטיגניות חדשות, מה שגורם לייצור ושקיעת נוגדנים (ציטוטוקסיות בתיווך אימונולוגי). בנוסף, ייתכן היווצרות של נוגדנים לאנטיגנים צולבים של מיקרואורגניזמים וקרום הבסיס הצינורי. הנוגדנים הנוצרים (IgG) מושקעים באופן ליניארי לאורך קרום הבסיס הצינורי ובאינטרסטיציום, וגורמים להפעלת מערכת המשלים ולנזק לתאים, עם התפתחות של הסתננות תאית ובצקת אינטרסטיציאלית.
2. מנגנון קומפלקס חיסוני. קומפלקסים חיסוניים יכולים להיווצר הן במיטת הדם והן באתר. במקרה זה, קומפלקסים חיסוניים במחזור הדם מכילים לעיתים קרובות אנטיגנים חוץ-כלייתיים (למשל, מיקרוביאליים), וקומפלקסים חיסוניים באתר נוצרים לעיתים קרובות בהשתתפות אנטיגנים צינוריים. בהתאם, קומפלקסים חיסוניים יכולים להצטבר לא רק לאורך קרום הבסיס הצינורי, אלא גם סביב כלי הדם ובאינטרסטיציום. שקיעת קומפלקס חיסוני תוביל להפעלת מערכת המשלים, הרס תאי של צינוריות ואנדותל כלי הדם, הסתננות לימפוהיסטיוציטית, שינויים בקרום הבסיס הצינורי והתפתחות פיברוזיס.
3. מנגנון ריאגיני. התפתחות דלקת במנגנון זה נגרמת על ידי ייצור מוגבר של IgE עקב אטופיה. במקרה זה, הכליה פועלת כ"איבר הלם". ככלל, במנגנון זה מתרחשות ביטויים אחרים של אטופיה (פריחה, אאוזינופיליה). הסתננות אינטרסטיציאלית מתפתחת בעיקר עקב אאוזינופילים.
4. מנגנון תאי. מנגנון זה מבוסס על הצטברות של מאגר של נוגדני לימפוציטים מסוג T הרגישים לאנטיגנים בצינורות, חדירתם לאינטרסטיציום והתפתחות תגובת רגישות יתר מסוג מאוחר. לעיתים קרובות מתגלה הפרה של יחס עוזר T/מדכא T.

חומרים הגורמים להתפתחות של דלקת כליה טובולו-אינטרסטיציאלית אלרגית (בתיווך IgE)

פניצילין חצי-סינתטי סולפונמידים ריפמפיצין תרופות משתנות (במיוחד תיאזידים, פורוסמיד) אלופורינול

אזתיופרין אנטיפירין נוגדי פרכוסים (במיוחד פניטואין) זָהָב פנילבוטזון

דלקת חיסונית מובילה לעלייה בחדירות כלי הדם, קיפאון דם והתפתחות בצקת אינטרסטיציאלית, אשר תוביל לדחיסה של צינוריות הכליה וכלי הדם. כתוצאה מכך, הלחץ התוך-צינורי עולה, והפרעות המודינמיות מחמירות. בהפרעות המודינמיות חמורות, קצב הסינון הגלומרולרי יורד, ורמת הקריאטינין והאוריאה בדם עולה. דחיסה של הצינורות והפרעות המודינמיות יובילו לניוון אפיתל ולתפקוד לקוי של הצינורות, בעיקר לירידה בספיגת מים עם התפתחות פוליאוריה והיפוסטנוריה, ובהמשך להפרעות אלקטרוליטים, חמצת צינורית וכו'. עם איסכמיה חמורה, עלול להתפתח נמק פפילרי עם המטוריה מסיבית.

מבחינה מורפולוגית, דלקת כליות טובולו-אינטרסטיציאלית חריפה מאופיינת בסימנים הבולטים ביותר של דלקת תפליט: בצקת אינטרסטיציאלית, הסתננות לימפו-היסטיוציטית מוקדית או מפושטת, פלסמציטית או אאוזינופילית. הסתננות תאית, הממוקמת בתחילה סביב כלי הדם, חודרת לחללים הבין-צינוריים והורסת נפרוציטים. בנוסף לנמק, נצפים סימנים של ניוון טובולרי: השטחה של האפיתל עד ניוון מוחלט, עיבוי, לעיתים קרום הבסיס בעל קווי מתאר כפולים, קרעים של קרום הבסיס. פקעיות הכליות בנפריטיס טובולו-אינטרסטיציאלית חריפה בדרך כלל שלמות.

בדלקת כליות טובולו-אינטרסטיציאלית כרונית, התמונה המורפולוגית נשלטת על ידי סימנים של התפשטות רקמת חיבור על רקע ניוון צינורי עם התפתחות פיברוזיס פריטובולרי ועיבוי של הממברנות הבסיסיות של הצינוריות, טרשת פריוסקולרית, טרשת של פפיליות הכליות והיאליניזציה של הגלומרולי. החדירה התאית מיוצגת בעיקר על ידי לימפוציטים ומקרופאגים מופעלים.

דינמיקה של שינויים מורפולוגיים בדלקת מפרקים אינטרסטיציאלית

ימי מחלה	שינויים מורפולוגיים
יום 1	בצקת אינטרסטיציאלית, חדירות תאיות עם תאי פלזמה ואאוזינופילים אשר גורמים לפגוציטוזה של קומפלקסים חיסוניים המכילים IgE
יום 2	מסתננים עם תאים חד-גרעיניים גדולים ואאוזינופילים נמצאים סביב הצינוריות של האזור הקורטיקלי. תאי האפיתל של הצינוריות מכילים וואקולות רבות.
יום 5	בצקת מוגברת והתפשטות חדירות לתוך האינטרסטיציום. שינויים דיסטרופיים משמעותיים בצינורות, במיוחד בחלק הדיסטלי.
יום 10	שינויים מורפולוגיים מקסימליים מזוהים עד היום ה-10. חדירות תאיות נמצאות בשפע לא רק באינטרסטיציום, אלא גם בקליפת המוח. ישנם לויקוציטים בגלומרולי. הצינוריות מורחבות, עם תכלילי חלבון וגבישי אוקסלט. לקרום הבסיס יש קווי מתאר לא ברורים והיא פגומה.
ימים 11-120	היפוך שינויים מורפולוגיים

בדיקת אימונופלואורסצנציה מגלה משקעים ליניאריים (נוגדנים) או גרגיריים (אימונוקומפלקס) של אימונוגלובולינים (IgG, IgE, בדלקת כליות טובולו-אינטרסטיציאלית חריפה - IgM) ורכיב C3 של המשלים על קרום הבסיס של הצינורות.

תופעות של חוסר יציבות של קרומי התא והפעלת תהליכי חמצון שומנים בציטוממברנות מתבטאות בדרגות שונות בכלי דלקת נוגדת חמצון טובולו-אינטרסטיציאלית מכל מקור. עם זאת, הן רוכשות את המשמעות הגדולה ביותר בכלי דלקת נוגדת חמצון טובולו-אינטרסטיציאלית שהתפתחה כתוצאה מהפרעות מטבוליות. ברוב המקרים, חוסר היציבות העיקרי של קרומי האפיתל הצינורי הוא אחד הגורמים לקריסטלוריה. עקב נטייה גנטית או השפעות רעילות והיפוקסיות, תהליכי חמצון שומנים מופרעים עם היווצרות רדיקלים חופשיים, צורות רעילות של חמצן, מה שמוביל להצטברות של תוצרים רעילים משניים של חמצון שומנים, בפרט, דיאלדהיד מלוני. במקביל להפעלת תהליכי חמצון שומנים בכלי דלקת נוגדת חמצון טובולו-אינטרסטיציאלית, נצפית ירידה בפעילותם של אנזימים של מערכת ההגנה נוגדת חמצון, כולל סופראוקסיד דיסמוטאז, שפעילותם יכולה לרדת פי ארבעה. מהלך פעיל של תגובות רדיקלים חופשיים על קרומי התא בתנאים של הגנה נוגדת חמצון מופחתת מוביל לממברנופתיה צינורית, הרס תאי וקריסטלוריה משנית.

מעורבותה של רקמת טובולו-אינטרסטיציאלית בתהליך הפתולוגי בנפרופתיות אחרות דורשת התייחסות מיוחדת, ובעיקר המרכיב הטובולו-אינטרסטיציאלי (TIC) בגלומרולונפריטיס. מחקרים של מחברים רבים מראים כי הפרוגנוזה של גלומרולונפריטיס (הפרעות תפקודיות של הכליות, עמידות לטיפול פתוגנטי) תלויה במידה רבה יותר בפיברוזיס אינטרסטיציאלי מאשר בחומרת השינויים המורפולוגיים בגלומרולי.

מנגנוני מעורבות המנגנון הטובולו-אינטרסטיציאלי בתהליך הפתולוגי בגלומרולונפריטיס ראשונית כוללים: אספקת דם לקויה לצינוריות ולסטרומה; נדידת תאים דלקתיים וכניסת מתווכים דלקתיים. נזק לאפיתל הצינורי עשוי להיות תוצאה של תהליך אימונולוגי. המרכיב הטובולו-אינטרסטיציאלי אפשרי בכל הסוגים המורפולוגיים של גלומרולונפריטיס. בהתאם למיקום ולשכיחות, ניתן להבחין בשלושה סוגים של שינויים כאלה: שינויים באפיתל הצינורי (דיסטרופיה צינורית), המתרחשים בכל החולים; שינויים באפיתל הצינורי בשילוב עם שינויים מוקדיים באינטרסטיטיום; שינויים באפיתל הצינורי בשילוב עם שינויים מפושטים בסטרומה. שינויים באינטרסטיטיום אינם מתרחשים ללא שינויים במנגנון הצינורי. השינויים הנ"ל מיוצגים על ידי שני סוגים:

1. הסתננות תאית עם בצקת סטרומלית;
2. הסתננות תאית עם טרשת נפוצה.

לרוב, חדירת דלקת וטרשת משולבות. לפיכך, אופי השינויים הטובולו-אינטרסטיציאליים בהתפתחות של צורות מורפולוגיות שונות של גלומרולונפריטיס מיוצג על ידי ניוון צינורי; שינויים מוקדיים ומפושטים בטובולו-אינטרסטיציום.

בשלבים הראשונים של התפתחות דלקת כליות טובולו-אינטרסטיציאלית בסוגים שונים של גלומרולונפריטיס, שינויים כאלה אינם מזוהים במיוחד, אולם ככל שחומרת הגלומרולופתיה עולה, כך עולה הנזק לטובולו-אינטרסטיציאלי. דלקת כליות טובולו-אינטרסטיציאלית בצורה של שינויים מפושטים בולטת ביותר בחולים עם גלומרולונפריטיס קרומית, גלומרולונפריטיס מזנגיו-פרוליפרטיבית (MPGN), גלומרולונפריטיס מזנגיו-קפילרית (MCGN), גלומרולוסקלרוזיס סגמנטלית מוקדית (FSGS) והגרסה הפיברופלסטית של גלומרולונפריטיס.

בגלומרולונפריטיס עם דלקת כליות טובולו-אינטרסטיציאלית, מתגלות הפרעות סלקטיביות בתפקודי הצינורות או ירידה משולבת בתפקודי הצינורות ובסינון גלומרולרי. ככל שהדלקת הכליות הטובולו-אינטרסטיציאלית מתפשטת, פונקציית הריכוז האוסמוטי יורדת, האנזימוריה והפרשת פיברונקטין בשתן עולות.

טרשת נפוצה של רקמת הכליה נקבעת על ידי הצטברות של פיברונקטין, קולגן מסוג 1 ו-3 באינטרסטיטיום הכלייתי. יחד עם פיברונקטין רקמתי, השתתפות של פיברונקטין בפלזמה בטרשת נפוצה של רקמת הכליה אינה נשללת. בנוסף, תאי מזנגיאלים של הפקעיות מייצרים קולגן אינטרסטיציאלי מסוג 3 בצורות מתקדמות של גלומרולונפריטיס. בכליה בריאה, קולגן מסוג 1 ו-3 נמצאים רק באינטרסטיטיום, בעוד שאצל חלק מהחולים עם MsPGN ו-MCHN עם TIC, הוא נמצא גם במסנגיום. שקיעה מפושטת של קולגן אינטרסטיציאלי מסוג 1 ו-3 באינטרסטיטיום סביב הפקעית, קפסולת הפקעית והמסנגיום מובילה להתקדמות הטרשת.

ברוב המוחלט של החולים, מספר הלימפוציטים המדכאים ציטוטוקסיים (CD8+) עולה על מספר הגורמים המסייעים (CD4+). התפתחות TIC ב-GN נקבעת בעיקר על ידי תגובות חיסוניות תאיות, דבר שאושר על ידי נוכחות לימפוציטים מסוג T באינטרסטיטיום הכלייתי.

לפיכך, TIC בדרגת חומרה משתנה מלווה את כל הסוגים המורפולוגיים של גלומרולונפריטיס ומשפיע באופן משמעותי על הפרוגנוזה של גלומרולונפריטיס.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]