פתוגנזה של ברונכיט כרונית

הגורמים הפתוגניים העיקריים של ברונכיט כרונית הם:

1. תפקוד לקוי של מערכת ההגנה הסימפונות-ריאתית המקומית ומערכת החיסון.
2. ארגון מחדש מבני של רירית הסימפונות.
3. התפתחות של השלישייה הפתוגנית הקלאסית (היפרקריניה, דיסקריניה, מוקוסטזיס) ושחרור של מתווכים דלקתיים וציטוקינים.

תפקוד לקוי של מערכת ההגנה הסימפונות-ריאתית המקומית

השכבות הבאות נבדלות ברירית הסימפונות: שכבת האפיתל, קרום הבסיס, הלמינה פרופריה, השריר והשכבה התת-מוקוזלית (תת-אפיתליאלית). שכבת האפיתל מורכבת מתאי ריסים, תאי גביע, תאים ביניים ותאי בסיס; נמצאים גם תאים סרוזיים, תאי קלרה ותאי קולצ'יצקי.

תאים ריסים שולטים בשכבת האפיתל; יש להם צורה מנזרית לא סדירה וריסים ריסים על פני השטח שלהם, המבצעים תנועות מתואמות 16-17 פעמים בשנייה - במצב נוקשה וישר בכיוון הפה ובמצב רגוע - בכיוון ההפוך. הריסים מזיזים את הסרט הרירי המכסה את האפיתל במהירות של כ-6 מ"מ/דקה, ומסירים חלקיקי אבק, מיקרואורגניזמים, אלמנטים תאיים מהעץ הפינצ'יאלי (פונקציית ניקוי וניקוז של הסמפונות).

תאי גביע נמצאים בשכבת האפיתל בכמויות קטנות יותר מתאים ריסים (תא גביע אחד לכל 5 תאים ריסים). הם מפרישים הפרשות ריריות. בסמפונות ובברונכיולות קטנות, תאי גביע אינם נמצאים בדרך כלל, אך הם מופיעים במצבים פתולוגיים.

תאים בסיסיים ותאי ביניים ממוקמים עמוק בשכבת האפיתל ואינם מגיעים לפני השטח שלה. לתאים הביניים יש צורה מוארכת, לתאים בסיסיים יש צורה קובית לא סדירה, הם פחות מובחנים בהשוואה לתאים אחרים בשכבת האפיתל. התחדשות פיזיולוגית של שכבת האפיתל הסימפונית מתבצעת עקב תאים ביניים ותאי בסיס.

תאים סרוזיים מעטים במספרם, מגיעים לפני השטח החופשיים של האפיתל ומייצרים הפרשה סרוזית.

תאי ההפרשה של קלרה ממוקמים בעיקר בסמפונות הקטנות ובברונכיולות. הם מייצרים הפרשה, משתתפים ביצירת פוספוליפידים, ואולי גם חומר פעיל שטח. כאשר רירית הסימפונות מגורה, הם הופכים לתאי גביע.

תאי קולצ'יצקי (תאי K) ממוקמים ברחבי עץ הסימפונות ושייכים לתאי הפרשה עצבית של מערכת APUD ("קליטה ודקרבוקסילציה של קודמנים אמינים").

קרום הבסיס הוא בעובי 60-80 מיקרון, ממוקם מתחת לאפיתל ומשמש כבסיסו; אליו מחוברים תאים של שכבת האפיתל. השכבה התת-רירית נוצרת מרקמת חיבור רופפת המכילה קולגן, סיבים אלסטיים, וכן בלוטות תת-ריריות המכילות תאים סרוזיים וריריים המפרישים הפרשות ריריות וסרוזיות. תעלות הבלוטות הללו נאספות לתוך צינור איסוף אפיתליאלי הנפתח אל חלל הסמפונות. נפח ההפרשה של בלוטות התת-ריריות גדול פי 40 מהפרשת תאי הגביע.

ייצור הפרשות הסימפונות מווסת על ידי מערכות העצבים הפאראסימפתטיות (כולינרגיות), הסימפתטיות (אדרנרגיות) וה"לא-אדרנרגיות, לא-כולינרגיות". המתווך של מערכת העצבים הפאראסימפתטית הוא אצטילכולין, של הסימפתטיות - נוראפינפרין, אדרנלין; של מערכת העצבים הלא-אדרנרגית, לא-כולינרגית (NANC) - נוירופפטידים (פוליפפטיד מעיים כלי דם אקטיבי, חומר P, נוירוקינין A). נוירוטרנסמיטרים (מתווכים) של מערכת NANC מתקיימים יחד בקצות העצבים של סיבים פאראסימפתטיים וסימפתטיים עם המתווכים הקלאסיים אצטילכולין ונוראפינפרין.

ויסות נוירו-הומורלי של בלוטות תת-ריריות, וכתוצאה מכך, ייצור הפרשות הסימפונות מתבצע באמצעות אינטראקציה של קולטנים של תאים ריריים וסרוסיים עם נוירוטרנסמיטרים - מתווכים של מערכת העצבים הפאראסימפתטית, הסימפתטית והלא-אדרנרגית-לא-כולינרגית.

נפח הפרשת הסימפונות עולה בעיקר עם גירוי כולינרגי, וכן תחת השפעת חומר P, מתווך של NANH. חומר P מגרה הפרשה על ידי תאי גביע ובלוטות תת-ריריות. פינוי רירי (כלומר, תפקוד האפיתל המרוסס) של הסמפונות מגורה על ידי עירור של קולטני בטא 2-אדרנרגיים.

מערכת ההגנה הסימפונית-ריאתית המקומית חשובה מאוד בהגנה על עץ הסימפונות מפני זיהום וגורמים סביבתיים תוקפניים. מערכת ההגנה הסימפונית-ריאתית המקומית כוללת את המנגנון המוקוסיליארי; מערכת פעילי שטח; נוכחות של אימונוגלובולינים, גורמי משלים, ליזוזים, לקטופרין, פיברונקטין, אינטרפרונים בתוכן הסימפונות; מקרופאגים אלוואולריים, מעכבי פרוטאז, ורקמת לימפה הקשורה לסימפונות.

תפקוד לקוי של המנגנון המוקוסיליארי

יחידת המבנה הבסיסית של המנגנון המוקוסיליארי היא תא האפיתל המרוסס. האפיתל המרוסס מכסה את הריריות של דרכי הנשימה העליונות, הסינוסים הפראנזאליים, האוזן התיכונה, קנה הנשימה והסמפונות. ישנם כ-200 ריסים על פני השטח של כל תא אפיתל מרוסס.

התפקיד העיקרי של המנגנון המוקוסיליארי הוא להסיר חלקיקים זרים שנכנסו לדרכי הנשימה יחד עם הפרשות.

בשל התנועה המתואמת של הריסים, שכבת ההפרשה הדקה המכסה את רירית הסימפונות נעה בכיוון הפרוקסימלי (לכיוון הלוע). הפעילות היעילה של המנגנון המוקוסיליארי תלויה לא רק במצב התפקודי ובניידות הריסים, אלא גם בתכונות הריאולוגיות של הפרשת הסימפונות. בדרך כלל, הפרשת הסימפונות מכילה 95% מים, 5% הנותרים הם גליקופרוטאינים ריריים (מוקינים), חלבונים, ליפידים ואלקטרוליטים. פינוי הריסים הוא אופטימלי עם הפרשת סימפונות נוזלית וגמישה מספיק. עם הפרשה סמיכה וצמיגה, תנועת הריסים וניקוי עץ הטראכאוברונכיאל נפגעים בצורה חדה. עם זאת, עם הפרשה נוזלית יתר על המידה, גם הובלת הריסים נפגעת, מכיוון שאין מגע והידבקות מספקים של ההפרשה לאפיתל המרוסס.

פגמים מולדים ונרכשים של המנגנון המוקוסיליארי אפשריים. הפרעה מולדת נצפית בתסמונת קרטגנר-סיוורט (situs viscerum inversus + ברונכיאקטזיס מולדת + רינוסינוסופתיה + פוריות אצל גברים עקב תנועתיות זרע לא מספקת + פגם בתפקוד האפיתל המרוסס).

בברונכיט כרונית, תחת השפעת הגורמים האטיולוגיים שהוזכרו לעיל, ישנה הפרעה בתפקוד האפיתל המרוסס (הובלה רירית), ניוון ומוות שלו, אשר בתורם תורם להתיישבות של מיקרואורגניזמים בעץ הסימפונות ולהתמשכות התהליך הדלקתי.

שיבוש התחבורה הרירית מתאפשר גם על ידי ייצור לא מספק של טסטוסטרון על ידי האשכים אצל גברים (טסטוסטרון מגרה את תפקוד האפיתל המרוסס), אשר נצפה לעתים קרובות בברונכיט כרונית תחת השפעת עישון ממושך ושימוש לרעה באלכוהול.

[ 1 ], [ 2 ]

תפקוד לקוי של מערכת פעילי השטח הריאתית

חומר פעיל שטח הוא קומפלקס של ליפידים-חלבונים המצפה את הנאדיות כשכבה ובעל תכונה של הפחתת מתח הפנים שלהן.

מערכת החומרים הפעילי שטח של הריאות כוללת את המרכיבים הבאים:

• חומר פעיל שטח עצמו הוא סרט פעיל שטח בצורת קרום מונומולקולרי חד-שכבתי; הוא ממוקם בנאדיות, בצינורות האלוואולריים ובברונכיולות הנשימה מסדר 1-3;
• היפופאזה (שכבה הידרופילית בסיסית) - מצע נוזלי הממוקם מתחת לחומר פעיל השטח הבוגר; הוא ממלא את חוסר האחידות של החומר הפעיל שטח עצמו ומכיל חומר פעיל שטח בוגר עתודתי, גופים אוסמיופיליים ושבריהם (תוצרי הפרשה של אלוואולוציטים מסוג II) ומקרופאגים.

חומר פעיל שטח מורכב מ-90% ליפידים; 85% מהם הם פוספוליפידים. המרכיב העיקרי של חומר פעיל שטח הוא לפיכך פוספוליפידים, אשר לציטין הוא בעל פעילות השטח הגדולה ביותר.

יחד עם פוספוליפידים, החומר הפעיל שטח מכיל אפופרוטאינים, אשר ממלאים תפקיד חשוב בייצוב סרט הפוספוליפידים, כמו גם גליקופרוטאינים.

סינתזה של חומר פעיל שטח ריאתי מתבצעת על ידי אלוואוציטים מסוג II, הנמצאים במחיצות הבין-אלוואולריות. אלוואוציטים מסוג II מהווים 60% מכלל תאי האפיתל האלוואולריים. ישנן גם עדויות להשתתפות של תאי קלרה בסינתזה של חומר פעיל שטח.

זמן מחצית החיים של חומר פעיל שטח אינו עולה על יומיים, התחדשות חומר פעיל שטח מתרחשת במהירות. ידועים המסלולים הבאים של הפרשת חומר פעיל שטח:

• פגוציטוזה ועיכול של חומר פעיל שטח על ידי מקרופאגים אלוואולריים;
• הסרה מהאלוואולי דרך דרכי הנשימה;
• אנדוציטוזה של חומר פעיל שטח על ידי תאים אלוואולריים מסוג I;
• הפחתת תכולת חומרים פעילי שטח תחת השפעת אנזימים המיוצרים באופן מקומי.

הפונקציות העיקריות של חומר פעיל שטח הן:

• הפחתת מתח הפנים של הנאדיות במהלך נשיפה, מה שמונע מהדפנות הנאדיות להידבק יחד ולקריסת הריאה בנשיפה. הודות לחומר פעיל השטח, מערכת חלת הדבש של הנאדיות נשארת פתוחה במהלך נשיפה עמוקה.
• מניעת קריסת הסמפונות הקטנות במהלך הנשיפה, הפחתת היווצרות צבירי ריר;
• יצירת תנאים אופטימליים להובלת ריר על ידי הבטחת הידבקות נאותה של הפרשות לדופן הסימפונות;
• פעולה נוגדת חמצון, הגנה על דופן האלוואולרית מפני ההשפעות המזיקות של תרכובות מי חמצן;
• השתתפות בתנועה וסילוק של חלקיקים חיידקיים ולא חיידקיים שעברו את מחסום הרירי, דבר המשלים את תפקוד המנגנון הרירי; תנועת חומר פעיל שטח מאזור עם מתח פנים נמוך לאזור עם מתח פנים גבוה מסייעת בהסרת חלקיקים באזורים של עץ הסימפונות חסרי המנגנון הרירי;
• הפעלת התפקוד הבקטריאלי של מקרופאגים אלוואולריים;
• השתתפות בספיגת חמצן וויסות כניסתו לדם.

ייצור חומרים פעילי שטח מווסת על ידי מספר גורמים:

• עירור של מערכת העצבים הסימפתטית, ובהתאם, קולטני בטא-אדרנרגיים (הם נמצאים על אלוואוציטים מסוג II), מה שמוביל לעלייה בסינתזת חומרים פעילי שטח;
• פעילות מוגברת של מערכת העצבים הפאראסימפתטית (הנוירוטרנסמיטר שלה, אצטילכולין, מגרה את הסינתזה של חומר פעיל שטח);
• גלוקוקורטיקואידים, אסטרוגנים, הורמוני בלוטת התריס (מאיץ את הסינתזה של חומר פעיל שטח).

בברונכיט כרונית, ייצור החומרים הפעילי שטח מופרע תחת השפעת גורמים אטיולוגיים. עשן טבק וזיהומים מזיקים (קוורץ, אבק אסבסט וכו') באוויר הנשאף ממלאים תפקיד שלילי בולט במיוחד בהקשר זה.

ירידה בסינתזת חומרים פעילי שטח בברונכיט כרונית מובילה ל:

• צמיגות מוגברת של כיח והפרעה בהובלת תוכן הסימפונות;
• שיבוש של הובלה שאינה רירית;
• קריסת הנאדיות וחסימה של הסמפונות הקטנות והברונכיולות;
• התיישבות של חיידקים בעץ הסימפונות והחמרה של התהליך הזיהומי והדלקתי בסמפונות.

הפרת תוכן גורמי ההגנה ההומורליים בתוכן הסימפונות

מחסור באימונוגלובולין A

תוכן הסימפונות מכיל אימונוגלובולינים IgG, IgM, IgA בכמויות משתנות. התפקיד העיקרי בהגנה על עץ הטראכאוברונכיאלי מפני זיהום שייך ל-IgA, שתכולתו בהפרשת הסימפונות גבוהה יותר מאשר בסרום הדם. IgA בסמפונות מופרש על ידי תאים ברקמת הלימפה הקשורה לסמפונות, בפרט, על ידי תאי פלזמה של השכבה התת-רירית של הסמפונות (IgA מפריש). ייצור IgA בדרכי הנשימה הוא 25 מ"ג/ק"ג/יום. בנוסף, הפרשת הסימפונות מכילה כמות קטנה של IgA, המגיעה לכאן מהדם באמצעות טרנסודציה.

IgA מבצע את הפונקציות הבאות במערכת הסימפונות-ריאתית:

• בעל השפעה אנטי-ויראלית ואנטי-מיקרוביאלית, מונע את התפשטות הנגיפים, מפחית את יכולתם של חיידקים להידבק לרירית הסימפונות;
• משתתף בהפעלת המשלים דרך המסלול האלטרנטיבי, אשר מקדם את פירוק המיקרואורגניזמים;
• משפר את ההשפעה האנטיבקטריאלית של ליזוזים ולקטופרין;
• מעכב ציטוטוקסיות תאית תלוית-אינפרא אדום ותאית תלוית-נוגדנים;
• בעל תכונה של התחברות עם אנטיגנים של רקמות וחלבונים זרים, סילוקם מהמחזור הדם ובכך מונע היווצרות של נוגדנים עצמיים.

IgA מפגין את תכונותיו המגנות בעיקר בחלקים הפרוקסימליים של דרכי הנשימה. בחלקים הדיסטליים של הסמפונות, התפקיד המשמעותי ביותר בהגנה אנטי-מיקרוביאלית ממלא IgG, אשר חודר להפרשה של הסימפונות באמצעות טרנסודציה מסרום הדם.

הפרשות הסימפונות מכילות גם כמות קטנה של IgM, אשר מסונתזת באופן מקומי.

בברונכיט כרונית, תכולת האימונוגלובולינים, בעיקר IgA, בהפרשות הסימפונות מצטמצמת משמעותית, דבר המשבש את ההגנה האנטי-זיהומית, מקדם התפתחות של תגובות ציטוטוקסיות עם נזק לסמפונות והתקדמות ברונכיט כרונית.

[ 3 ], [ 4 ]

חוסר ברכיב המשלים

מערכת המשלים היא מערכת של חלבוני סרום דם הכוללת 9 רכיבים (14 חלבונים) אשר, כאשר הם מופעלים, מסוגלים להשמיד חומרים זרים, בעיקר גורמים זיהומיים.

ישנם שני מסלולים של הפעלת משלים: קלאסי וחלופי (פרופרדין).

קומפלקסים חיסוניים, הכוללים לרוב IgM, IgG וחלבון C-reactive, משתתפים בהפעלת המשלים דרך המסלול הקלאסי. קומפלקסים חיסוניים הכוללים אימונוגלובולינים A, D ו-E אינם מפעילים את מערכת המשלים.

במסלול הפעלת המשלים הקלאסי, הרכיבים C1q, C1r, C1g מופעלים בתחילה ברצף בהשתתפות יוני סידן, וכתוצאה מכך נוצרת הצורה הפעילה של C1. לרכיב (הצורה הפעילה) יש פעילות פרוטאוליטית. תחת השפעתו, נוצר קומפלקס C3 הפעיל (מעטפת) מהרכיבים C2 ו-C4, ובהמשך, בהשתתפותו, נוצר מה שנקרא "בלוק התקפת הממברנה" (רכיבים פעילים C5-C6-C7-C8-C9). חלבון זה הוא תעלה טרנסממברנלית חדירה לאלקטרוליטים ומים. בשל הלחץ האוסמוטי הקולואידי הגבוה יותר בתא המיקרוביאלי, Na ⁺ ומים מתחילים לחדור אליו, וכתוצאה מכך התא מתנפח ומתפרק.

המסלול האלטרנטיבי של הפעלת המשלים אינו דורש את השתתפותם של רכיבי המשלים המוקדמים C1, C2, C4. פוליסכרידים חיידקיים, אנדוטוקסינים וגורמים אחרים יכולים להיות מפעילים של המסלול האלטרנטיבי. רכיב C3 מתפצל ל-C3a ו-C3b. האחרון, בשילוב עם פרופרדין, מקדם את היווצרות "חסימת התקפת הממברנה" C5-C9, ולאחר מכן מתרחשת ציטוליזה של הגורם הזר (כמו בהפעלה על ידי המסלול הקלאסי).

בתוכן הסימפונות, רוב גורמי המשלים נמצאים בכמויות קטנות, אך תפקידם כמגן על הסימפונות חשוב מאוד.

למערכת המשלים של הפרשות הסימפונות יש את המשמעות הבאה:

• משתתף בתגובות דלקתיות וחיסוניות ברקמת הריאה;
• מגן על הסמפונות ורקמת הריאה מפני זיהום וגורמים זרים אחרים על ידי הפעלת המשלים דרך המסלול החלופי;
• משתתף בתהליך של פגוציטוזה מיקרוביאלית (כימוטקסיס, פגוציטוזה);
• מפעיל פינוי רירי;
• משפיע על הפרשת גליקופרוטאינים של ריר בסמפונות (דרך רכיב C3a).

רוב ההשפעות הביולוגיות של מערכת המשלים מתממשות הודות לנוכחות קולטנים לרכיבים. קולטנים לרכיב C3a נמצאים על פני השטח של נויטרופילים, מונוציטים, אאוזינופילים, טרומבוציטים ומקרופאגים אלוואולריים.

בברונכיט כרונית, הסינתזה של רכיבי המשלים מופרעת, דבר בעל חשיבות רבה בהתקדמות התהליך הזיהומי והדלקתי בסמפונות.

ירידה בתכולת הליזוזים בהפרשות הסימפונות

ליזוזים (מורמידאז) הוא חומר קוטל חיידקים הנמצא בהפרשות הסימפונות, המיוצרות על ידי מונוציטים, נויטרופילים, מקרופאגים אלוואולריים ותאים סרוזיים של בלוטות הסימפונות. הריאות הן העשירות ביותר בליזוזים. ליזוזים ממלא את התפקיד הבא בהפרשות הסימפונות:

• מספק הגנה על מערכת הסימפונות-ריאתית מפני זיהום;
• משפיע על התכונות הריאולוגיות של כיח (ליזוזים במבחנה מקיים אינטראקציה עם גליקופרוטאינים חומציים של ריר, משקעים מוצין, מה שמחמיר את הריאולוגיה של כיח ואת התחבורה הרירית).

בברונכיט כרונית, ייצור הליזוזים ותכולתו בהפרשות הסימפונות וברקמת הריאה מופחת משמעותית, דבר התורם להתקדמות התהליך הזיהומי והדלקתי בסמפונות.

ירידה בתכולת לקטופרין בהפרשות הסימפונות

לקטופרין הוא גליקופרוטאין המכיל ברזל, המיוצר על ידי תאי בלוטה ונמצא כמעט בכל הפרשות הגוף ששוטפות את הריריות. בסמפונות, לקטופרין מיוצר על ידי תאים סרוזיים של בלוטות הסימפונות.

ללקטופרין יש השפעות חיידקיות ובקטריוסטטיות. בברונכיט כרונית, ייצור הלקטופרין ותכולתו בהפרשות הסימפונות מופחתים משמעותית, מה שעוזר לשמר את התהליך הזיהומי והדלקתי במערכת הסימפונות-ריאתית.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

הפחתת תכולת פיברונקטין בהפרשות הסימפונות

פיברונקטין הוא גליקופרוטאין בעל מולקולות גבוהות (משקל מולקולרי 440,000 דלטון), הנמצא בצורה בלתי מסיסה ברקמת חיבור ועל פני השטח של ממברנות של תאים מסוימים, ובצורה מסיסה - בנוזלים חוץ-תאיים שונים. פיברונקטין מיוצר על ידי פיברובלסטים, מקרופאגים אלוואולריים, מונוציטים ותאי אנדותל, נמצא בדם, בנוזל השדרה, בשתן, בהפרשות הסימפונות, על ממברנות של מונוציטים, מקרופאגים, פיברובלסטים, טסיות דם והפטוציטים. פיברונקטין נקשר לקולגן, פיברינוגן ופיברובלסטים. התפקיד העיקרי של פיברונקטין הוא השתתפות באינטראקציות בין-תאיות:

• משפר את התקשרותם של מונוציטים למשטחי התאים, מושך מונוציטים לאתר הדלקת;
• משתתף בחיסול חיידקים, תאים הרוסים, פיברין;
• מכין חלקיקים חיידקיים ולא חיידקיים לפגוציטוזה.

בברונכיט כרונית, תכולת הפיברונקטין בתוכן הסימפונות יורדת, דבר שיכול לתרום להתקדמות התהליך הדלקתי הכרוני בסמפונות.

הפרת תכולת אינטרפרון בתכולת הסימפונות

אינטרפרונים הם קבוצה של פפטידים בעלי מולקולות נמוכות, בעלי פעילות אנטי-ויראלית, נוגדת גידולים ואימונולוגית.

ישנם אינטרפרונים אלפא, בטא וגמא. לאלפא אינטרפרון יש השפעה אנטי-ויראלית ונוגדת שגשוג בעיקר והוא מיוצר על ידי לימפוציטים מסוג B, לימפוציטים מסוג O ומקרופאגים.

בטא-אינטרפרון מאופיין בפעילות אנטי-ויראלית ומיוצר על ידי פיברובלסטים ומקרופאגים.

גמא אינטרפרון הוא אימונומודולטור אנדוגני אוניברסלי. הוא מיוצר על ידי לימפוציטים מסוג T ולימפוציטים מסוג NK. תחת השפעת גמא אינטרפרון, קישור האנטיגן על ידי התאים, ביטוי אנטיגני HLA משופר, ליזיס של תאי מטרה, ייצור אימונוגלובולינים ופעילות פגוציטים של מקרופאגים מוגברים, צמיחת תאי הגידול מעוכבת, והרבייה התוך תאית של חיידקים מדוכאת.

תכולת האינטרפרונים בהפרשות הסימפונות במהלך ברונכיט כרונית מצטמצמת משמעותית, דבר התורם להתפתחות ותחזוקה של תהליך זיהומי ודלקתי בסמפונות.

הפרת יחס הפרוטאזות והמעכבים שלהן

מעכבי פרוטאז כוללים אלפא 1-אנטיטריפסין ואלפא 2-מקרוגלובולין. הם מיוצרים על ידי נויטרופילים, מקרופאגים אלוואולריים והכבד. בדרך כלל, קיים איזון מסוים בין פרוטאזות של הפרשת הסימפונות להגנה נוגדת פרוטאז.

במקרים נדירים, ברונכיט כרונית לא חסימתית עשויה לכלול ירידה גנטית בפעילות נוגדת פרוטאז, התורמת לנזק למערכת הסימפונות-ריאתית על ידי פרוטאזות. למנגנון זה חשיבות רבה יותר בהתפתחות אמפיזמה ריאתית.

תפקוד לקוי של מקרופאגים אלוואולריים

מקרופאגים אלוואולריים מבצעים את הפונקציות הבאות:

• לבצע פגוציטים של חלקיקים מיקרוביאליים וזרים שאינם מיקרוביאליים;
• להשתתף בתגובות דלקתיות וחיסוניות;
• מפרישים רכיבי משלים;
• מפרישים אינטרפרון;
• להפעיל את הפעילות האנטי-פרוטאוליטית של אלפא-2-מקרוגלובולין;
• לייצר ליזוזים;
• לייצר פיברונקטין וגורמים כימוטקטיים.

ירידה משמעותית בתפקוד המקרופאגים האלוואולריים נקבעה בברונכיט כרונית, אשר ממלאת תפקיד משמעותי בהתפתחות התהליך הזיהומי והדלקתי בסמפונות.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

תפקוד לקוי של מערכת החיסון המקומית (ברונכופולמונרית) והכללית

בחלקים שונים של מערכת הסימפונות-ריאה ישנם צברים של רקמה לימפואידית - רקמה לימפואידית הקשורה לסימפונות. זהו מקור היווצרותם של לימפוציטים מסוג B ו-T. ברקמה לימפואידית הקשורה לסימפונות ישנם לימפוציטים מסוג T (73%), לימפוציטים מסוג B (7%), לימפוציטים מסוג O (20%), וחומרים ממשפחת הרוצחים הטבעיים (Natural Killers) רבים.

בברונכיט כרונית, תפקודם של מדכאי T וחומרים ממשפחת ההרג הטבעיים, הן במערכת הסימפונות-ריאתית המקומית והן באופן כללי, עלול להיפגע באופן משמעותי, דבר התורם להתפתחות תגובות אוטואימוניות, שיבוש תפקוד מערכת ההגנה האנטי-מיקרוביאלית והאנטי-גידולית. במקרים מסוימים, תפקודם של לימפוציטים מסוג T מופחת ויצירת IgA מגן מופרעת. להפרעות שהוזכרו לעיל במערכת החיסון הסימפונות-ריאתית יש חשיבות פתוגנית רבה בברונכיט כרונית.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

ארגון מחדש מבני של רירית הסימפונות

ארגון מחדש מבני של רירית הסימפונות הוא הגורם החשוב ביותר בפתוגנזה של ברונכיט כרונית. ליחה מיוצרת על ידי בלוטות הסימפונות בשכבה התת-רירית של קנה הנשימה והברונכיות לברונכיולים (כלומר, בדרכי הנשימה שיש בהן שכבה של רקמת סחוס), וכן על ידי תאי גביע של אפיתל דרכי הנשימה, שמספרם יורד ככל שקליבר דרכי הנשימה יורד. ארגון מחדש מבני של רירית הסימפונות בברונכיט כרונית מורכב מעלייה משמעותית במספר ובפעילות של תאי גביע והיפרטרופיה של בלוטות הסימפונות. זה מוביל לכמות מוגזמת של ליחה ולהידרדרות התכונות הריאולוגיות של כיח ותורם להתפתחות מוקוסטזיס.

התפתחות השילוש הפתוגני הקלאסי ושחרור של מתווכים דלקתיים וציטוקינים

גורם הכרחי בפתוגנזה של ברונכיט כרונית הוא התפתחות של השלישייה הפתוגנית הקלאסית, המורכבת מעלייה בייצור ריר (היפרקריניה), שינוי איכותי בריר הסימפונות (הוא הופך לצמיג, סמיך - דיסקריניה), וסטאזיס של ריר (מוקוסטאזיס).

היפרקריניה (הפרשת יתר של ריר) קשורה להפעלת תאי הפרשה, מה שעלול לגרום לעלייה בגודל (היפרטרופיה) ובמספר התאים הללו (היפרפלזיה). הפעלת תאי הפרשה נגרמת על ידי:

• פעילות מוגברת של מערכת העצבים הפאראסימפתטית (כולינרגית), הסימפתטית (אלפא או בטא-אדרנרגית), או הלא-אדרנרגית;
• שחרור של מתווכים דלקתיים - היסטמין, נגזרות חומצה ארכידונית, ציטוקינים.

היסטמין משתחרר בעיקר מתאי מאסט, הנמצאים בכמויות גדולות בתת-רירית ליד בלוטות ההפרשה ובקרום הבסיסי ליד תאי הגביע. תחת השפעת ההיסטמין, קולטני H1 ו-H2 של תאי ההפרשה מעוררים. גירוי קולטני H1 מגביר את הפרשת הגליקופרוטאינים של ריר. גירוי קולטני H2 מוביל לעלייה בזרימה של נתרן וכלור לתוך חלל דרכי הנשימה, המלווה בעלייה בזרימה של מים וכתוצאה מכך, עלייה בנפח ההפרשה.

נגזרות של חומצה ארכידונית - פרוסטגלנדינים (PgA2, PgD2, PgF2a), לויקוטריאנים (LTC4, LTD4) מגרים הפרשת ריר ומגדילים את תכולת הגליקופרוטאינים בו. מבין נגזרות החומצה הארכידונית, לויקוטריאנים הם החומרים החזקים ביותר המגרים הפרשה.

נקבע כי מבין ציטוקינים, לגורם נמק הגידול יש השפעה מגרה על הפרשת בלוטות הסימפונות.

שחרורם של מתווכים דלקתיים אלה נובע מהסיבות הבאות:

• התגובה הדלקתית מקדמת את זרם תאי אפקטור דלקתיים (תאי מאסט, מונוציטים, מקרופאגים, נויטרופילים, אאוזינופילים) לתוך הרקמות התת-אפיתליאליות, אשר, כאשר הן פעילות, משחררות מתווכים דלקתיים - היסטמין, נגזרות חומצה ארכידונית, גורם מפעיל טסיות דם, גורם נמק גידולי וכו');
• תאי אפיתל עצמם מסוגלים לשחרר מתווכים דלקתיים בתגובה להשפעות חיצוניות;
• הפרשת פלזמה מגבירה את זרם תאי אפקטור דלקתיים.

חשיבות רבה בהתפתחות ברונכיט כרונית היא היפר-ייצור של אנזימים פרוטאוליטיים על ידי נויטרופילים - נויטרופילים אלסטאז וכו'.

כמות מוגזמת של ריר, הפרה של תכונותיו הריאולוגיות (צמיגות מוגזמת) בתנאים של ירידה בתפקוד האפיתל המרוסס (אי ספיקה רירית) מובילה להאטה חדה בפינוי ריר ואף לחסימה של הסימפונות. תפקוד הניקוז של עץ הסימפונות נפגע באופן חד, בעוד שעל רקע דיכוי מערכת ההגנה הסימפונית-ריאתית המקומית, נוצרים תנאים להתפתחות זיהום ברונכוגני, קצב הרבייה של מיקרואורגניזמים מתחיל לעלות על קצב חיסולם. לאחר מכן, עם קיומה של שלישייה פתוגנית (היפרקריניה, דיסקריניה, מוקוסטזיס) ודיכוי נוסף של מערכת ההגנה המקומית, הזיהום בעץ הסימפונות נוכח כל הזמן וגורם נזק למבנים הסימפונות. הוא חודר לשכבות העמוקות של דופן הסימפונות ומוביל להתפתחות של דלקת פנברונכיט, דלקת פריברונכיט עם היווצרות של ברונכיט מעוותת וברונכיאקטזיס.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

פתומורפולוגיה

בברונכיט כרונית, ישנה היפרטרופיה והיפרפלזיה של בלוטות הטראכיאוברונכיאל ועלייה במספר תאי הגביע. נצפית ירידה במספר התאים המרוססים ומטאפלזיה של תאי קשקש של האפיתל. עובי דופן הסימפונות עולה פי 1.5-2 עקב היפרפלזיה של בלוטות הסימפונות, הרחבת כלי דם, בצקת של הקרום הרירי והשכבה התת-רירית, הסתננות תאית ואזורי טרשת. במקרה של החמרה של ברונכיט כרונית, נצפית הסתננות של לויקוציטים נויטרופיליים, תאי לימפואידים ותאי פלזמה.

בברונכיט חסימתית כרונית, הסימנים הבולטים ביותר של חסימה נמצאים בסמפונות הקטנות ובברונכיולות: מחיקה והיצרות עקב בצקת דלקתית בולטת, התפשטות תאים ופיברוזיס, שינויים צלקתיים; היווצרות ברונכיו-אקטזיס עם מחיקה דיסטלית אפשרית.