דלקת מפרקים ניוונית: כיצד מאורגן הסחוס המפרקי?

סחוס מפרקי תקין מבצע שני תפקידים עיקריים: ספיגת לחץ כתוצאה מעיוות במהלך עומס מכני ומתן חלקות למשטחי המפרק, מה שמאפשר למזער את החיכוך במהלך תנועות המפרק. זה מובטח על ידי המבנה הייחודי של הסחוס המפרקי, המורכב מכונדרויטים הטבולים במטריצה החוץ-תאית (ECM).

סחוס מפרקי תקין אצל מבוגרים ניתן לחלק למספר שכבות או אזורים: האזור השטחי או המשיק, אזור המעבר, האזור העמוק או הרדיאלי, והאזור המסויד. לשכבה שבין האזורים השטחיים לאזורי המעבר, ובמיוחד בין האזורים המעבר והעמוק, אין גבולות ברורים. הצומת בין הסחוס המפרקי הלא מסויד לסחוס המסויד נקרא "גבול גלי" - קו הנראה בעת צביעת רקמה מסוידת. האזור המסויד של הסחוס מהווה חלק קבוע יחסית (6-8%) מגובה חתך הסחוס הכולל. העובי הכולל של הסחוס המפרקי, כולל אזור הסחוס המסויד, משתנה בהתאם לעומס על אזור מסוים של פני השטח המפרקיים ולסוג המפרק. לחץ הידרוסטטי לסירוגין בעצם התת-סחוסית ממלא תפקיד חשוב בשמירה על מבנה תקין של הסחוס על ידי האטת ההתאבנות.

כונדרוציטים מהווים כ-2-3% מכלל מסת הרקמה; באזור השטחי (המשיק) הם ממוקמים לאורך, ובאזור העמוק (הרדיאלי) - בניצב לפני השטח של הסחוס; באזור המעבר, כונדרוציטים יוצרים קבוצות של 2-4 תאים הפזורים ברחבי המטריצה. בהתאם לאזור הסחוס המפרקי, צפיפות הכונדרוציטים משתנה - צפיפות התאים הגבוהה ביותר נמצאת באזור השטחי, הנמוכה ביותר - באזור המסויד. בנוסף, צפיפות פיזור התאים משתנה ממפרק למפרק, והיא ביחס הפוך לעובי הסחוס ולעומס שחווה האזור המתאים.

הכונדרוציטים הממוקמים באופן השטחי ביותר הם דיסקואידיים ויוצרים מספר שכבות של תאים באזור המשיק הממוקם מתחת לרצועה צרה של המטריצה; התאים הממוקמים עמוק יותר באזור זה נוטים להיות בעלי קווי מתאר לא אחידים יותר. באזור המעבר, הכונדרוציטים כדוריים, לעיתים הם מתאחדים לקבוצות קטנות הפזורות במטריקס. הכונדרוציטים של האזור העמוק הם בעיקר בצורת אליפסואידים, מקובצים לשרשראות רדיאליות של 2-6 תאים. באזור המסויד, הם מפוזרים בצורה דלילה אף יותר; חלקם נמקיים, אם כי רובם ברי קיימא. התאים מוקפים במטריצה לא מסוידת, החלל הבין-תאי מסויד.

לפיכך, סחוס מפרקי אנושי מורכב מסחוס מפרקי (ECM) רווי במים ותאים טבולים בו, המהווים 2-3% מכלל נפח הרקמה. מכיוון שלרקמת הסחוס אין כלי דם או כלי לימפה, האינטראקציה בין התאים, אספקת חומרים מזינים אליהם וסילוק תוצרים מטבוליים מתבצעות באמצעות דיפוזיה דרך ה-ECM. למרות העובדה שכונדרוציטים פעילים מאוד מבחינה מטבולית, הם בדרך כלל אינם מתחלקים אצל מבוגרים. כונדרוציטים קיימים בסביבה נטולת חמצן, וההערכה היא שחילוף החומרים שלהם הוא בעיקר אנאירובי.

כל כונדרוציט נחשב ליחידה מטבולית נפרדת של סחוס, מבודדת מתאים שכנים, אך אחראית על ייצור של אלמנטים של תאי סחוס (ECM) בסביבה הקרובה של התא שנתרם ועל שמירה על הרכבו.

קרום הבסיס של הכונדרוציט מחולק לשלושה חלקים, שלכל אחד מהם מבנה מורפולוגי ייחודי והרכב ביוכימי ספציפי. קרום הבסיס של הכונדרוציט נקרא המטריצה הפרי-תאית, או הלקונרית. הוא מאופיין בתכולה גבוהה של אגרגטים של פרוטאוגליקנים הקשורים לתא על ידי אינטראקציה של חומצה היאלורונית עם קולטנים דמויי CD44, ובהיעדר יחסי של סיבי קולגן מאורגנים. בסמוך ישירות למטריצה הפרי-תאית נמצאת המטריצה הטריטוריאלית, או הקפסולרית, המורכבת מרשת של קולגנים סיביים מצטלבים העוטפת תאים בודדים או (לפעמים) קבוצות של תאים, ויוצרת כונדרון, וכנראה מספקת תמיכה מכנית מיוחדת לתאים. מגע הכונדרוציטים עם המטריצה הקפסולרית מושג באמצעות תהליכים ציטופלזמיים רבים העשירים במיקרופילמנטים, כמו גם באמצעות מולקולות מטריצה ספציפיות כגון אנקורין וקולטנים דמויי CD44. החלק הגדול והמרוחק ביותר של ה-ECM מממברנת הבסיס של הכונדרוציטים הוא המטריצה הבין-טריטוריאלית, המכילה את המספר הגדול ביותר של סיבי קולגן ופרוטאוגליקנים.

חלוקת ה-ECM לתאים מוגדרת בצורה ברורה יותר בסחוס מפרקי בוגר מאשר בסחוס מפרקי לא בשל. הגודל היחסי של כל תא משתנה לא רק בין מפרקים אלא גם בתוך אותו סחוס. כל כונדרוציט מייצר מטריצה המקיפה אותו. על פי מחקרים, כונדרוציטים של רקמת סחוס בוגרת מפעילים בקרה מטבולית פעילה על המטריצות הפרי-תאיות והטריטוריאליות שלהם, והם מפעילים פחות בקרה פעילה על המטריצה הבין-טריטוריאלית, שעשויה להיות "אינרטית" מבחינה מטבולית.

כפי שצוין קודם לכן, סחוס מפרקי מורכב בעיקר מ-ECM נרחב המסונתז ומווסת על ידי כונדרוציטים. מקרומולקולות רקמה וריכוזן משתנים לאורך החיים בהתאם לצרכים תפקודיים משתנים. עם זאת, עדיין לא ברור האם תאים מסנתזים את כל המטריצה בו זמנית או בשלבים מסוימים בהתאם לצרכים פיזיולוגיים. ריכוז המקרומולקולות, האיזון המטבולי ביניהן, הקשרים והאינטראקציות ביניהן קובעים את התכונות הביוכימיות, ולכן, את תפקוד הסחוס המפרקי במפרק יחיד. המרכיב העיקרי של ה-ECM של סחוס מפרקי בוגר הוא מים (65-70% מהמסה הכוללת), הקשורים בו היטב עקב התכונות הפיזיקליות המיוחדות של מקרומולקולות רקמת סחוס שהן חלק מקולגנים, פרוטאוגליקנים וגליקופרוטאינים שאינם קולגן.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

הרכב ביוכימי של סחוס

סיבי קולגן מורכבים ממולקולות של חלבון הסיבים קולגן. אצל יונקים, קולגן מהווה רבע מכלל החלבונים בגוף. קולגן יוצר אלמנטים סיבים (סיבי קולגן) המורכבים מתת-יחידות מבניות הנקראות טרופוקולגן. למולקולת הטרופוקולגן שלוש שרשראות היוצרות סליל משולש. מבנה זה של מולקולת הטרופוקולגן, כמו גם מבנה סיב הקולגן, כאשר מולקולות אלו ממוקמות במקביל בכיוון האורך עם תזוזה קבועה של כ-1/4 מהאורך ומספקות גמישות וחוזק גבוהים לרקמות בהן הן ממוקמות. נכון לעכשיו, ידועים 10 סוגים שונים גנטית של קולגן, הנבדלים במבנה הכימי של שרשראות ה-α ו/או בהרכבן במולקולה. ארבעת הסוגים הראשונים של קולגן שנחקרו בצורה הטובה ביותר מסוגלים ליצור עד 10 איזופורמים מולקולריים.

סיבי קולגן הם חלק מהחלל החוץ-תאי של רוב רקמות החיבור, כולל סחוס. בתוך הרשת התלת-ממדית הבלתי מסיסה של סיבי קולגן מצטלבים, שזורים רכיבים מסיסים יותר כגון פרוטאוגליקנים, גליקופרוטאינים וחלבונים ספציפיים לרקמה; אלה קשורים לעיתים קוולנטית לאלמנטים של קולגן.

מולקולות קולגן המאורגנות לסיבים מהוות כ-50% מהשאריות האורגניות היבשות של הסחוס (10-20% מהסחוס הטבעי). בסחוס בוגר, כ-90% מהקולגנים הם קולגנים מסוג II, הנמצאים רק בחלק מהרקמות (למשל, הגוף הזגוגי, חוט הגב העוברי). קולגן מסוג II שייך למולקולות קולגן מסוג I (יוצרות סיבים). בנוסף אליו, סחוס מפרקי אנושי בוגר מכיל גם קולגנים מסוגים IX, XI, וכמות קטנה של סוג VI. הכמות היחסית של סיבי קולגן מסוג IX בסיבים של קולגן יורדת מ-15% בסחוס עוברי לכ-1% בסחוס בקר בוגר.

מולקולות קולגן מסוג I מורכבות משלוש שרשראות פוליפפטידיות זהות a,(II) המסונתזות ומופשות כפרו-קולגן. לאחר שמולקולות הקולגן המוגמרות משתחררות לחלל החוץ-תאי, הן יוצרות סיבים. בסחוס מפרקי בוגר, קולגן מסוג II יוצר קשתות סיבים שבהן המולקולות "העבות" יותר ממוקמות בשכבות העמוקות של הרקמה, וה"דקות" יותר ממוקמות אופקית בשכבות השטחיות.

אקסון המקודד לפרופפטיד N-טרמינלי עשיר בציסטאין נמצא בגן פרוקולגן מסוג II. אקסון זה מתבטא לא בסחוס בוגר, אלא בשלבים המוקדמים של ההתפתחות (פרה-כונדרוגנזה). בשל נוכחותו של אקסון זה, מולקולת פרוקולגן מסוג II (סוג II A) ארוכה יותר מקולגן מסוג II. סביר להניח שביטוי של סוג זה של פרוקולגן מעכב את הצטברות היסודות ב-ECM של הסחוס המפרקי. ייתכן שהוא ממלא תפקיד מסוים בהתפתחות פתולוגיית סחוס (למשל, תגובה לא מספקת לתיקון, היווצרות אוסטאופיטים וכו').

רשת סיבי הקולגן מסוג II מספקת את תפקיד העמידות בפני מתיחה והיא הכרחית לשמירה על נפח וצורת הרקמה. תפקיד זה משופר על ידי קשרים קוולנטיים וקשרים צולבים בין מולקולות קולגן. ב-ECM, האנזים ליזיל אוקסידאז יוצר אלדהיד מהידרוקסליזין, אשר לאחר מכן מומר לחומצת האמינו הרב-ערכית הידרוקסליזיל-פירידינולין, היוצרת קשרים צולבים בין השרשראות. מצד אחד, ריכוז חומצת אמינו זו עולה עם הגיל, אך בסחוס בוגר הוא נשאר כמעט ללא שינוי. מצד שני, בסחוס מפרקי, נמצאת עלייה בריכוז קשרי הצלב מסוגים שונים הנוצרים ללא השתתפות אנזימים עם הגיל.

כ-10% מכלל הקולגנים ברקמת הסחוס הם מה שנקרא קולגנים מינוריים, אשר קובעים במידה רבה את התפקוד הייחודי של רקמה זו. קולגן מסוג IX שייך למולקולות סליל קצר מסוג III ולקבוצה ייחודית של קולגנים מסוג FACIT (Fibril-Associated Collagen with Interrupted Triple-helices). הוא מורכב משלוש שרשראות שונות גנטית. אחת מהן, שרשרת _a2, עוברת גליקוזילציה בו זמנית עם כונדרויטין סולפט, מה שהופך מולקולה זו לפרוטאוגליקן. קשרי צולבות הידרוקסיפירידין בוגרים ולא בשלים נמצאים בין המקטעים הסליליים של קולגן מסוג IX וקולגן מסוג II. קולגן IX יכול גם לתפקד כ"מחבר" (או גשר) בין-מולקולרי-בין-פיברילי בין סיבי קולגן סמוכים. מולקולות קולגן IX יוצרות קשרי צולבות זו עם זו, מה שמגביר את היציבות המכנית של הרשת התלת-ממדית הפיברילית ומגן עליה מפני השפעות האנזימים. הם גם מספקים עמידות בפני דפורמציה, ומגבילים את הנפיחות של פרוטאוגליקנים הממוקמים בתוך הרשת. בנוסף לשרשרת CS אניונית, מולקולת הקולגן IX מכילה דומיין קטיוני, המעניק מטען גדול לסיבריל ונטייה לתקשר עם מקרומולקולות אחרות במטריצה.

קולגן מסוג XI מהווה רק 2-3% מכלל מסת הקולגן. הוא שייך לקולגנים מסוג I (יוצרי סיבים) ומורכב משלוש שרשראות α שונות. יחד עם קולגן מסוג II ו-IX, קולגן מסוג XI יוצר סיבים הטרוטיפיים של סחוס מפרק. מולקולות של קולגן מסוג XI זוהו בתוך סיבי קולגן מסוג II באמצעות אימונואלקטרומיקרוסקופיה. הן כנראה מארגנות מולקולות קולגן מסוג II, שולטות על הצמיחה הצידית של הסיבים וקובעות את קוטר סיב הקולגן ההטרוטיפי. בנוסף, קולגן XI מעורב ביצירת קשרי צולבות, אך גם בסחוס בוגר, קשרי הצלב נשארים בצורת קטואמינים דו-ערכיים לא בשלים.

כמויות קטנות של קולגן מסוג VI, חבר נוסף במולקולות הסליל הקצר מסוג III, נמצאות בסחוס המפרקי. קולגן מסוג VI יוצר מיקרופיברילים שונים וכנראה מרוכז במטריצה הקפסולרית של הכונדרון.

פרוטאוגליקנים הם חלבונים שאליהם לפחות שרשרת גליקוזאמינוגליקן אחת מחוברת קוולנטית. פרוטאוגליקנים הם בין המקרומולקולות הביולוגיות המורכבות ביותר. פרוטאוגליקנים נמצאים בשפע ביותר ב-ECM של הסחוס. "שזורים" בתוך רשת של סיבי קולגן, פרוטאוגליקנים הידרופיליים ממלאים את תפקידם העיקרי - הם מקנים לסחוס את היכולת להתעוות באופן הפיך. ההנחה היא שפרוטאוגליקנים מבצעים גם מספר פונקציות נוספות, שמהותן אינה ברורה לחלוטין.

אגרקן הוא הפרוטאוגליקן העיקרי בסחוס המפרקי, המהווה כ-90% מכלל מסת הפרוטאוגליקן ברקמה. חלבון הליבה שלו, בגודל 230 kD, עובר גליקוזילציה על ידי מספר שרשראות גליקוזאמינוגליקן הקשורות קוולנטית ואוליגוסכרידים N-טרמינליים ו-C-טרמינליים.

שרשראות הגליקוזאמינוגליקן של הסחוס המפרקי, המהוות כ-90% מסך המסה של המקרומולקולות, הן קרטן סולפט (רצף של הדו-סוכר הסולפטי N-אצטיל גלוקוזאמינו לקטוז עם אתרים גופרתיים מרובים ושאריות חד-סוכר אחרות כמו חומצה סיאלית) וכונדרואיטין סולפט (רצף של הדו-סוכר N-אצטיל גלקטוזאמין חומצה גלוקורונית עם אסטר סולפט המחובר לכל אטום פחמן רביעי או שישי של N-אצטיל גלקטוזאמין).

חלבון הליבה של aggrecan מכיל שלושה דומיינים כדוריים (G1, G2, G3) ושני דומיינים בין-כדוריים (E1 ו-E2). האזור ה-N-טרמינלי מכיל את הדומיינים G1 ו-G2 המופרדים על ידי מקטע E1, שאורכו 21 ננומטר. דומיין C3, הממוקם באזור ה-C-טרמינלי, מופרד מ-G2 _{על ידי} מקטע E2 ארוך יותר (כ-260 ננומטר), הנושא יותר מ-100 שרשראות של כונדרויטין סולפטים, כ-15-25 שרשראות של קרטין סולפטים, ואוליגוסכרידים הקשורים ל-O. אוליגוסכרידים הקשורים ל-N נמצאים בעיקר בתוך דומייני G1 ו-C2 ובמקטע E1, כמו גם ליד _אזור G3. גליקוזאמינוגליקנים מקובצים לשני אזורים: הארוך ביותר (האזור העשיר בכונדרויטין סולפט) מכיל שרשראות כונדרויטין סולפט וכ-50% שרשראות קרטן סולפט. האזור העשיר בקרטן סולפט ממוקם על _מקטע E2 ליד תחום G1 וקודם לאזור העשיר בכונדרויטין סולפט. מולקולות אגרקן מכילות גם אסטרים של פוספט, הממוקמים בעיקר על שאריות קסילוז המחברות את שרשראות הכונדרויטין סולפט לחלבון הליבה; הם נמצאים גם על שאריות סרין של חלבון הליבה.

הקטע C-טרמינלי של _תחום C3 הוא הומולוגי מאוד ללקטין, מה שמאפשר למולקולות פרוטאוגליקן להתקבע ב-ECM על ידי קשירה למבנים פחמימתיים מסוימים.

מחקרים אחרונים זיהו אקסון המקודד לתת-דומיין דמוי EGF בתוך G3 _. באמצעות נוגדנים פוליקלונליים אנטי-EGF, האפיטופ דמוי EGF אותר בתוך פפטיד בגודל 68 kD באגרקן בסחוס מפרקי אנושי. עם זאת, תפקידו טרם הובהר. תת-דומיין זה נמצא גם במולקולות הידבקות השולטות בנדידת לימפוציטים. רק כשליש ממולקולות האגרקן שבודדו מסחוס מפרקי אנושי בוגר מכילות _דומיין C3 שלם; זה כנראה משום שניתן להפחית את גודלן של מולקולות אגרקן באופן אנזימטי ב-ECM. גורלם ותפקידם של השברים המנותקים אינם ידועים.

_{המקטע התפקודי העיקרי של מולקולת האגרקן הוא מקטע} E2 הנושא גליקוזאמינוגליקן. האזור, העשיר בקרטן סולפטים, מכיל את חומצות האמינו פרולין, סרין ותראונין. רוב שיירי הסרין והתראונין עוברים O-גליקוזילציה עם שיירי N-אצטילגלקטוזאמין; הם מתחילים את הסינתזה של אוליגוסכרידים מסוימים המשולבים בשרשראות הקרטן סולפט, ובכך מאריכים אותן. שאר מקטע E2 _מכיל יותר מ-100 רצפי סרין-גליצין שבהם סרין נקשר לשיירי קסילוסיל בתחילת שרשראות הכונדרויטין סולפט. בדרך כלל, גם כונדרויטין-6-סולפט וגם כונדרויטין-4-סולפט קיימים בו זמנית באותה מולקולת פרוטאוגליקן, כאשר היחס ביניהם משתנה בהתאם למיקום רקמת הסחוס ולגיל האדם.

מבנה מולקולות האגרקן במטריצת הסחוס המפרקי האנושי עובר מספר שינויים במהלך ההתבגרות וההזדקנות. שינויים הקשורים להזדקנות כוללים ירידה בגודל ההידרודינמי עקב שינוי באורך הממוצע של שרשראות כונדרויטין סולפט, ועלייה במספר ובאורך של שרשראות קרטן סולפט. מספר שינויים במולקולת האגרקן נגרמים גם מפעולתם של אנזימים פרוטאוליטיים (למשל, אגרקנאז וסטרומלזין) על חלבון הליבה. התוצאה היא ירידה הדרגתית באורך הממוצע של חלבון הליבה של מולקולת האגרקן.

מולקולות אגרקן מסונתזות על ידי כונדרוציטים ומופרשים לתוך ה-ECM, שם הן יוצרות אגרגטים המיוצבים על ידי מולקולות חלבון מקשר. אגרגציה זו כוללת אינטראקציות לא קוולנטיות ושיתופיות ספציפיות ביותר בין גדיל חומצה גלוקורונית לכמעט 200 מולקולות אגרקן וחלבון מקשר. חומצה גלוקורונית היא גליקוזאמינוגליקן לינארי חוץ-תאי, לא גופרתי, בעל משקל מולקולרי גבוה, המורכב ממולקולות מרובות של N-אצטילגלוקוזאמין וחומצה גלוקורונית המקושרות ברצף. הלולאות המזווגות של תחום G1 של אגרקן מקיימות אינטראקציה הפיכה עם חמישה דו-סוכרים של חומצה היאלורונית הממוקמים ברצף. חלבון המקשר, המכיל לולאות מזווגות דומות (הומולוגיות מאוד), מקיים אינטראקציה עם תחום C1 ומולקולת חומצה היאלורונית ומייצב את מבנה האגרגט. קומפלקס חלבון הקושר של תחום C1 - חומצה היאלורונית - יוצר אינטראקציה יציבה ביותר המגנה על תחום G1 והחלבון הקושר מפני פעולת אנזימים פרוטאוליטיים. זוהו שתי מולקולות של חלבון הקושר עם משקל מולקולרי של 40-50 kDa; הם נבדלים זה מזה במידת הגליקוזילציה. רק מולקולה אחת של חלבון הקושר נמצאת באתר הקשר חומצה היאלורונית-אגרקן. המולקולה השלישית, הקטנה יותר, של חלבון הקושר נוצרת ממולקולות גדולות יותר על ידי ביקוע פרוטאוליטי.

כ-200 מולקולות אגרקן יכולות להיקשר למולקולה אחת של חומצה היאלורונית וליצור אגרגט באורך 8 מיקרון. במטריצה הקשורה לתאים, המורכבת מתאים פרי-תאיים וטריטוריאליים, האגרגטים שומרים על הקשר שלהם עם התאים על ידי קשירה (באמצעות חוט חומצה היאלורונית) לקולטנים דמויי CD44 על קרום התא.

היווצרות אגרגטים בסחוס היא תהליך מורכב. מולקולות אגרקן שזה עתה מסונתזות אינן מפגינות באופן מיידי את היכולת להיקשר לחומצה היאלורונית. זה עשוי לשמש כמנגנון בקרה המאפשר למולקולות שזה עתה מסונתזות להגיע לאזור הבין-טריטוריאלי של המטריצה לפני שהן מקובעות ליצירת אגרגטים גדולים. מספר מולקולות האגרקן שזה עתה מסונתזות וחלבוני הקישור המסוגלים ליצור אגרגטים על ידי אינטראקציה עם חומצה היאלורונית פוחת משמעותית עם הגיל. בנוסף, גודל האגרגטים המבודדים מסחוס מפרקי אנושי פוחת משמעותית עם הגיל. זה נובע בין היתר מירידה באורך הממוצע של מולקולות חומצה היאלורונית ומולקולות אגרקן.

שני סוגי אגרגטים נמצאו בסחוס המפרקי. הגודל הממוצע של הסוג הראשון של אגרגטים הוא 60 S, בעוד שהסוג השני (המפרשים במהירות "סופר-אגרגטים") הוא 120 S. האחרון מאופיין בשפע של מולקולות של חלבון הקושר. נוכחותם של סופר-אגרגטים אלה עשויה למלא תפקיד מרכזי בתפקוד הרקמה; במהלך שיקום רקמות לאחר קיבוע גפיים, ריכוזים גבוהים יותר שלהם נמצאים בשכבות האמצעיות של הסחוס המפרקי, בעוד שבמפרק שנפגע מאוסטאוארתריטיס, גודלם מצטמצם משמעותית בשלבים המוקדמים של המחלה.

בנוסף לאגרקן, סחוס מפרקי מכיל מספר פרוטאוגליקנים קטנים יותר. לביגליקן ולדקורין, מולקולות הנושאות דרמטן סולפטים, יש משקלים מולקולריים של כ-100 ו-70 kDa, בהתאמה; מסת חלבון הליבה שלהם היא כ-30 kDa.

בסחוס המפרקי האנושי, מולקולת הביגליקן מכילה שתי שרשראות של דרמטן סולפט, בעוד שהדקורין הנפוץ יותר מכיל רק אחת. מולקולות אלו מהוות רק חלק קטן מהפרוטאוגליקנים בסחוס המפרקי, אם כי הם עשויים להיות רבים כמו פרוטאוגליקנים גדולים ומצטברים. פרוטאוגליקנים קטנים מקיימים אינטראקציה עם מקרומולקולות אחרות ב-ECM, כולל סיבי קולגן, פיברונקטין, גורמי גדילה וכו'. הדקורין ממוקם בעיקר על פני השטח של סיבי קולגן ומעכב פיברילוגנזה של קולגן. חלבון הליבה נצמד היטב לתחום הקישור לתאים של פיברונקטין, ובכך מונע ככל הנראה מהאחרון להיקשר לקולטנים על פני התא (אינטגרינים). מכיוון שגם הדקורין וגם הביגליקן נקשרים לפיברונקטין ומעכבים הידבקות ונדידה של תאים, כמו גם היווצרות פקקים, הם מסוגלים לעכב תהליכי תיקון רקמות.

פיברומודולין של סחוס מפרק הוא פרוטאוגליקן בעל משקל מולקולרי של 50-65 kD הקשור לסיבי קולגן. חלבון הליבה שלו, הומולוגי לחלבוני הליבה של דקורין וביגליקן, מכיל מספר רב של שיירי טירוזין סולפט. צורה גליקוזילציה זו של פיברומודולין (שנקראה בעבר חלבון המטריצה 59 kD) עשויה להשתתף בוויסות היווצרות ותחזוקת מבנה סיבי הקולגן. פיברומודולין ודקורין ממוקמים על פני סיבי הקולגן. לכן, כפי שצוין קודם לכן, עלייה בקוטר הפיבריל צריכה להיות קודמת להסרה סלקטיבית של פרוטאוגליקנים אלה (כמו גם מולקולות קולגן מסוג IX).

סחוס מפרקי מכיל מספר חלבונים ב-ECM שאינם פרוטאוגליקנים וגם לא קולגנים. הם מקיימים אינטראקציה עם מקרומולקולות אחרות ויוצרים רשת הכוללת את רוב מולקולות ה-ECM.

אנקורין, חלבון בגודל 34 kD, ממוקם על פני השטח של כונדרוציטים ובקרום התא, ומתווך אינטראקציות בין התא למטריצה. בשל הזיקה הגבוהה שלו לקולגן מסוג II, הוא יכול לפעול כמכנו-קולטן, ומשדר אות על שינוי בלחץ על הפיבריל לכונדרוציט.

פיברונקטין הוא מרכיב ברוב רקמות הסחוס והוא שונה במקצת מפיברונקטין בפלזמה. פיברונקטין נחשב כמקדם אינטגרציה של המטריצה על ידי אינטראקציה עם קרומי התא ורכיבי המטריצה אחרים, כגון קולגן מסוג II ותרומבוספונדין. לשברי פיברונקטין יש השפעה שלילית על חילוף החומרים של כונדרוציטים: הם מעכבים סינתזת אגרקן ומגרים תהליכים קטבוליים. ריכוזים גבוהים של שברי פיברונקטין נמצאו בנוזל המפרקים של חולים עם דלקת מפרקים ניוונית, כך שהם עשויים להשתתף בפתוגנזה של המחלה בשלבים מאוחרים. שברים של מולקולות מטריקס אחרות הנקשרות לקולטני כונדרוציטים עשויים להיות בעלי השפעות דומות.

חלבון המטריצה האוליגומרי של הסחוס (OMPC), חבר במשפחת העל של תרומבוספונדינים, הוא פנטמר בעל חמש תת-יחידות זהות בעלות משקל מולקולרי של כ-83 kDa. הם נמצאים בכמויות גדולות בסחוס המפרקי, במיוחד בשכבת התאים המתרבים ברקמה הגדלה. לכן, ייתכן ש-OMPC מעורב בוויסות צמיחת התאים. הם נמצאים בריכוזים נמוכים בהרבה ב-ECM של סחוס מפרקי בוגר. חלבוני המטריצה כוללים גם:

• חלבון מטריצה בסיסי (36 kDa), בעל זיקה גבוהה לכונדרוציטים, עשוי לתווך אינטראקציות בין תאים ב-ECM, כגון במהלך שיפוץ רקמות;
• GP-39 (39 kDa) מתבטא בשכבה השטחית של הסחוס המפרקי ובממברנה הסינוביאלית (תפקידיו אינם ידועים);
• חלבון בגודל 21 kD מסונתז על ידי כונדרוציטים היפרטרופיים, מקיים אינטראקציה עם קולגן מסוג X, ויכול לתפקד באזור "הקו הגלי".

בנוסף, ניכר כי כונדרוציטים מבטאים צורות לא גליקוזילציה של פרוטאוגליקנים קטנים ולא מצטברים בשלבים מסוימים של התפתחות הסחוס ובתנאים פתולוגיים, אך תפקידם הספציפי נחקר כעת.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

תכונות פונקציונליות של סחוס מפרקי

מולקולות אגרקן מספקות לסחוס המפרקי את היכולת לעבור דפורמציה הפיכה. הן מפגינות אינטראקציות ספציפיות בתוך החלל החוץ-תאי וללא ספק ממלאות תפקיד חשוב בארגון, מבנה ותפקוד של ה-ECM. ברקמת סחוס, מולקולות אגרקן מגיעות לריכוז של 100 מ"ג/מ"ל. בסחוס, מולקולות אגרקן דחוסות ל-20% מהנפח שהן תופסות בתמיסה. רשת תלת-ממדית הנוצרת על ידי סיבי קולגן מעניקה לרקמה את צורתה האופיינית ומונעת עלייה בנפח הפרוטאוגליקנים. בתוך רשת הקולגן, פרוטאוגליקנים קיבועים נושאים מטען חשמלי שלילי גדול (הם מכילים מספר רב של קבוצות אניוניות), המאפשר להם לתקשר עם קבוצות קטיוניות ניידות של הנוזל הבין-תאי. באינטראקציה עם מים, פרוטאוגליקנים מספקים את מה שנקרא לחץ נפיחות, אשר מתוקנן על ידי רשת הקולגן.

נוכחות מים ב-ECM חשובה מאוד. מים קובעים את נפח הרקמה; קשורים לפרוטאוגליקנים, הם מספקים עמידות לדחיסה. בנוסף, מים מספקים הובלת מולקולות ודיפוזיה ב-ECM. הצפיפות הגבוהה של מטען שלילי על פרוטאוגליקנים גדולים המקובעים ברקמה יוצרת את "אפקט הנפח המודר". גודל הנקבוביות של התמיסה התוך-ריכוזית של פרוטאוגליקנים הוא כה קטן עד שהדיפוזיה של חלבונים כדוריים גדולים לתוך הרקמה מוגבלת בחדות. ה-ECM דוחה חלבונים קטנים בעלי מטען שלילי (למשל, יוני כלוריד) וחלבונים גדולים (כגון אלבומין ואימונוגלובולינים). גודל התאים בתוך הרשת הצפופה של סיבי קולגן ופרוטאוגליקנים דומה רק לגודלן של כמה מולקולות אנאורגניות (למשל, נתרן ואשלגן, אך לא סידן).

ב-ECM, קיימים מעט מים בסיבורי הקולגן. החלל החוץ-פיברילי קובע את התכונות הפיזיקוכימיות והביו-מכניות של הסחוס. תכולת המים בחלל התוך-פיברילי תלויה בריכוז הפרוטאוגליקנים בחלל החוץ-פיברילי ועולה עם ירידה בריכוז האחרון.

המטען השלילי הקבוע על פרוטאוגליקנים קובע את ההרכב היוני של התווך החוץ-תאי, המכיל קטיונים חופשיים בריכוז גבוה ואניונים חופשיים בריכוז נמוך. ככל שריכוז מולקולות האגרקן עולה מהאזור השטחי לאזור העמוק של הסחוס, הסביבה היונית של הרקמה משתנה. ריכוז היונים האי-אורגניים ב-ECM יוצר לחץ אוסמוטי גבוה.

תכונות החומר של הסחוס תלויות באינטראקציה בין סיבי קולגן, פרוטאוגליקנים והפאזה הנוזלית של הרקמה. שינויים מבניים והרכביים הקשורים לפער בין תהליכי הסינתזה והקטבוליזם, פירוק מקרומולקולות וטראומה פיזית משפיעים באופן משמעותי על תכונות החומר של הסחוס ומשנים את תפקודו. מכיוון שריכוז, פיזור וארגון מקרומולקולרי של קולגנים ופרוטאוגליקנים משתנים בהתאם לעומק אזור הסחוס, התכונות הביומכניות של כל אזור משתנות. לדוגמה, לאזור השטחי עם ריכוז גבוה של קולגן, סיבי קולגן הממוקמים באופן משיקי וריכוז נמוך יחסית של פרוטאוגליקנים יש את התכונות הבולטות ביותר להתנגד למתיחה, תוך פיזור העומס באופן אחיד על פני כל פני השטח של הרקמה. באזורי המעבר והעמוקים, הריכוז הגבוה של פרוטאוגליקנים מקנה לרקמה את התכונה של עמידה בעומס דחיסה. ברמת "הקו הגלי", תכונות החומר של הסחוס משתנות בחדות מהאזור הגמיש והלא מסויד לסחוס המינרלי הנוקשה יותר. באזור "הקו הגלי", חוזק הרקמה מסופק על ידי רשת הקולגן. חלקי הסחוס שמתחת אינם נחצים על ידי סיבי קולגן; באזור הצומת האוסטאוכונדרלית, חוזק הרקמה מסופק על ידי קווי המתאר המיוחדים של הגבול בין אזורי הסחוס הלא מסוידים והמסוידים בצורת גידולים לא סדירות דמויות אצבעות, אשר "סוגרים" את שתי השכבות ומונעים את היפרדותן. סחוס מסויד פחות צפוף מעצם התת-סחוסית, ולכן הוא מתפקד כשכבת ביניים המרככת את עומס הדחיסה על הסחוס ומעבירה אותו לעצם התת-סחוסית.

במהלך העומס מתרחשת התפלגות מורכבת של שלושה כוחות - מתיחה, גזירה ודחיסה. המטריצה המפרקית מעוותת עקב גירוש מים (כמו גם תוצרי חילוף חומרים של תאים) מאזור העומס, ריכוז היונים בנוזל הבין-תאי עולה. תנועת המים תלויה ישירות במשך ובעוצמת העומס המופעל ומתעכבת על ידי המטען השלילי של פרוטאוגליקנים. במהלך עיוות הרקמה, הפרוטאוגליקנים נלחצים חזק יותר זה לזה, ובכך מגדילים ביעילות את צפיפות המטען השלילי, והכוחות הבין-מולקולריים הדוחים את המטען השלילי בתורם מגבירים את עמידות הרקמה לעיוות נוסף. בסופו של דבר, העיוות מגיע לשיווי משקל שבו כוחות העומס החיצוניים מאוזנים על ידי כוחות התנגדות פנימיים - לחץ נפיחות (אינטראקציה של פרוטאוגליקנים עם יונים) ומאמץ מכני (אינטראקציה של פרוטאוגליקנים וקולגנים). כאשר העומס מוסר, רקמת הסחוס מקבלת את צורתה המקורית על ידי ספיגת מים יחד עם חומרים מזינים. הצורה הראשונית (לפני טעינה) של הרקמה מושגת כאשר לחץ הנפיחות של הפרוטאוגליקנים מאוזן על ידי עמידות רשת הקולגן להתפשטותם.

התכונות הביומכניות של הסחוס המפרקי מבוססות על השלמות המבנית של הרקמה - הרכב קולגן-פרוטאוגליקן כפאזה מוצקה ומים ויונים מומסים כפאזה נוזלית. ללא עומס, הלחץ ההידרוסטטי של הסחוס המפרקי הוא כ-1-2 אטמוספרות. לחץ הידרוסטטי זה יכול לעלות in vivo ל-100-200 אטמוספרות למילישנייה בעמידה ול-40-50 אטמוספרות במהלך הליכה. מחקרים in vitro הראו שלחץ הידרוסטטי של 50-150 אטמוספרות (פיזיולוגי) מוביל לעלייה מתונה באנבוליזם הסחוס בפרק זמן קצר, ויותר משעתיים מוביל לאובדן נוזל סחוס, אך אינו גורם לשינויים אחרים. השאלה באיזו מהירות כונדרוציטים מגיבים in vivo לסוג זה של עומס נותרה בלתי פתורה.

הירידה הנגרמת בהידרציה עם העלייה שלאחר מכן בריכוז הפרוטאוגליקן מובילה למשיכה של יונים טעונים חיוביים כגון H ⁺ ו-Na ⁺. זה מוביל לשינוי בהרכב היוני הכולל וב-pH של ה-ECM והכונדרוציטים. פעילות גופנית ארוכת טווח גורמת לירידה ב-pH, ובמקביל, לירידה בסינתזת פרוטאוגליקן על ידי כונדרוציטים. ייתכן שהשפעת הסביבה היונית החוץ-תאית על תהליכים סינתטיים קשורה בחלקה גם להשפעתה על הרכב ה-ECM. מולקולות אגרקן שזה עתה מסונתזות מבשילות לצורות מצטברות מאוחר יותר בסביבה חומצית חלשה מאשר בתנאים רגילים. סביר להניח שירידה ב-pH סביב כונדרוציטים (למשל, במהלך פעילות גופנית) מאפשרת ליותר מולקולות אגרקן שזה עתה מסונתזות להגיע למטריצה הבין-טריטוריאלית.

כאשר העומס מוסר, מים חוזרים מחלל הסינוביאלי ונושאים חומרים מזינים לתאים. בסחוס שנפגע מאוסטאוארתריטיס, ריכוז הפרוטאוגליקנים מצטמצם, לכן, במהלך העומס, מים נעים לא רק אנכית לתוך חלל הסינוביאלי, אלא גם לכיוונים אחרים, ובכך מפחיתים את תזונת הכונדרוציטים.

קיבוע או עומס קל גורמים לירידה ניכרת בסינתזת הסחוס ובתכולת הפרוטאוגליקן, בעוד שעומס דינמי מוגבר גורם לעלייה מתונה בסינתזת ותכולת הפרוטאוגליקן. פעילות גופנית מאומצת (20 ק"מ ליום במשך 15 שבועות) בכלבים גרמה לשינויים בתכולת הפרוטאוגליקן, במיוחד ירידה חדה בריכוזם באזור השטחי. התרחשה ריכוך סחוס הפיך מסוים ושיפוץ עצם תת-סחוסית. עם זאת, עומס סטטי חמור גרם לנזק לסחוס ולניוון שלאחר מכן. בנוסף, אובדן של אגרקן ב-ECM יוזם את השינויים החריגים האופייניים לאוסטאוארתריטיס. אובדן של אגרקן גורם למשיכת מים ולנפיחות של כמות קטנה של פרוטאוגליקן שנותרה. פירוק זה של אגרקן תורם לירידה בצפיפות המטען הקבוע המקומית ובסופו של דבר מוביל לשינוי באוסמולריות.