אנמיה חרמשית: גורמים, תסמינים, אבחון, טיפול

אנמיה חרמשית (המוגלובינופתיה) היא אנמיה המוליטית כרונית המופיעה בעיקר אצל שחורים באמריקה ואפריקה, הנגרמת מתורשה הומוזיגוטית של HbS. תאי דם אדומים בצורת חרמש חוסמים נימים, וגורמים לאיסכמיה של איברים. מעת לעת מתפתחים משברים, מלווים בכאב. סיבוכים זיהומיים, אפלזיה של מח עצם, סיבוכים ריאתיים (תסמונת נשימה חריפה) יכולים להיות מאופיינים בהתפתחות חריפה ובתוצאה קטלנית. אנמיה המוליטית נורמוציטית היא האופיינית ביותר. האבחון דורש אלקטרופורזה של המוגלובין והדגמת צורת החרמש של תאי דם אדומים בטיפת דם לא צבועה. טיפול במשבר מורכב ממתן משככי כאבים וטיפול תומך. לעיתים נדרש טיפול בעירויי דם. חיסון נגד זיהומים חיידקיים, מתן אנטיביוטיקה פרופילקטי וטיפול אינטנסיבי בסיבוכים זיהומיים מאריכים את הישרדותם של החולים. הידרוקסיאוריאה מפחיתה את שכיחות המשברים.

אצל הומוזיגוטים (כ-0.3% מהאנשים מהגזע הכושי), המחלה מתרחשת בצורה של אנמיה המוליטית חמורה; בצורה ההטרוזיגוטית (8 עד 13% מהאנשים מהגזע הכושי), אנמיה אינה מתבטאת.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

פתוגנזה

בהמוגלובין S, חומצה גלוטמית במיקום ה-6 של שרשרת בטא מוחלפת בוואלין. המסיסות של המוגלובין S חסר חמצון נמוכה משמעותית מזו של המוגלובין A חסר חמצון, מה שמוביל להיווצרות ג'ל חצי מוצק ועיוות בצורת מגל של אריתרוציטים בתנאים של pO2 נמוך _. אריתרוציטים מעוותים ולא אלסטיים נצמדים לאנדותל כלי הדם וסותמים עורקים קטנים ונימים, מה שמוביל לאיסכמיה. צברים ורידיים של אריתרוציטים נוטים לפתח פקקת. מכיוון שלאריתרוציטים בצורת מגל יש שבריריות מוגברת, טראומה מכנית לכלי הדם מובילה להמוליזה. היפרפלזיה מפצה כרונית של מח העצם גורמת לעיוות עצם.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

תסמינים אנמיה חרמשית

החמרות חריפות (משברים) מתרחשות מעת לעת, לעתים קרובות ללא סיבה נראית לעין. במקרים מסוימים, טמפרטורת גוף גבוהה, זיהום ויראלי, טראומה מקומית תורמים להחמרת המחלה. הסוג הנפוץ ביותר של החמרה של המחלה הוא משבר כאב הנגרם על ידי איסכמיה ואוטם של העצמות, אך הוא יכול להתרחש גם בטחול, בריאות ובכליות. משבר אפלסטי מתרחש במקרים של אריתרופואזה איטית של מח העצם במהלך זיהום חריף (במיוחד ויראלי), כאשר עלולה להתרחש אריתרובלסטופניה חריפה.

רוב התסמינים מופיעים אצל הומוזיגוטים ונובעים מאנמיה וחסימת כלי דם, מה שמוביל לאיסכמיה של רקמות ואוטם. אנמיה היא בדרך כלל חמורה אך משתנה מאוד בין חולים. צהבת קלה וחיוורון אופייניים.

חולים עשויים להיות בעלי התפתחות לקויה ולעתים קרובות בעלי גוף קצר יחסית עם גפיים ארוכות וגולגולת "בצורת מגדל". הפטוספלנומגליה אופיינית אצל ילדים, אך בגלל אוטמים תכופים ושינויים פיברוטיים לאחר מכן (אוטוספלנדוקטומיה), הטחול אצל מבוגרים בדרך כלל קטן מאוד. קרדיומגליה ואוושות פליטה סיסטוליות שכיחות, כמו גם כיס מרה וכיבים כרוניים ברגליים.

משברי כאב גורמים לכאב חמור בעצמות הצינוריות (למשל, עצם השוקה), בזרועות, בכפות הידיים, בכפות הרגליים (תסמונת כף יד-רגל) ובמפרקים. בדרך כלל מתרחשים דימום שריר הלב ונמק של ראש הירך. כאבי בטן עזים עלולים להתפתח עם או בלי בחילות, ואם הם נגרמים על ידי תאי חרמש, הם בדרך כלל מלווים בכאבי גב או מפרקים. אצל ילדים, אנמיה עלולה להחמיר כתוצאה מהרס חריף של תאי חרמש בטחול.

תסמונת "בית החזה" חריפה הנגרמת מחסימה מיקרו-וסקולרית היא סיבת המוות העיקרית ומופיעה ב-10% מהחולים. התסמונת מופיעה בכל גיל, אך אופיינית בעיקר לילדים. היא מאופיינת בחום פתאומי, כאבים בחזה והופעת חדירת ריאות. חדירת ריאות מופיעה באונות התחתונות, בשליש מהמקרים משני הצדדים, ויכולה להיות מלווית בתפיכה פלאורלית. לאחר מכן, עלולות להתפתח דלקת ריאות חיידקית והיפוקסמיה המתפתחת במהירות. אירועים חוזרים ונשנים גורמים להתפתחות יתר לחץ דם ריאתי כרוני.

פריאפיזם הוא סיבוך חמור שיכול לגרום לבעיות זיקפה ושכיח יותר בקרב גברים צעירים. הוא יכול להוביל לשבץ איסכמי ולנזק לכלי הדם של מערכת העצבים המרכזית.

בצורה ההטרוזיגוטית (HbAS), המוליזה, משברי כאב או סיבוכים טרומבוטיים אינם מתפתחים, למעט מצבים אפשריים של היפוקסיה (לדוגמה, בעת טיפוס על הרים). רבדומיוליזה ומוות פתאומי עלולים להתפתח בתקופות של מאמץ פיזי אינטנסיבי. פגיעה ביכולת ריכוז שתן (היפוסטנוריה) היא סיבוך אופייני. המטוריה חד-צדדית (ממקור לא ידוע ובדרך כלל מהכליה השמאלית) עשויה להופיע במחצית מהחולים. נמק פפילרי של הכליות מאובחן לעיתים, אך הוא אופייני יותר להומוזיגוטים.

סיבוכים ותוצאות

סיבוכים מאוחרים כוללים עיכובים בגדילה והתפתחות. קיימת גם רגישות מוגברת לזיהומים, במיוחד זיהומים פנאומוקוקליים וסלמונלה (כולל סלמונלה אוסטאומיאליטיס). זיהומים אלה שכיחים במיוחד בילדות המוקדמת ויכולים להיות קטלניים. סיבוכים נוספים כוללים נמק אווסקולרי של ראש הירך, תפקוד לקוי של ריכוז כלייתי, אי ספיקת כליות ופיברוזיס ריאתי.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

אבחון אנמיה חרמשית

חולים עם היסטוריה משפחתית אך ללא עדות למחלה נבדקים באמצעות בדיקת צינור מהירה, התלויה במסיסות השונה של HbS.

חולים עם תסמינים או סימנים של המחלה או סיבוכיה (למשל, עיכוב בגדילה, כאבי עצמות חריפים בלתי מוסברים, נמק אספטי של ראש הירך) ואנשים שחורים עם אנמיה נורמוציטית (במיוחד אם קיימת המוליזה) זקוקים לבדיקות מעבדה לאנמיה המוליטית, אלקטרופורזה של המוגלובין ובדיקת תאי דם אדומים לאיתור חרמשי. ספירת תאי הדם האדומים היא בדרך כלל כ-2-3 מיליון/μl עם ירידה פרופורציונלית בהמוגלובין, בדרך כלל מתגלים נורמוציטים (בעוד שמיקרוציטים מצביעים על נוכחות של אלפא-תלסמיה). תאי דם אדומים בעלי גרעין מתגלים לעיתים קרובות בדם, רטיקולוציטוזה > 10%. ספירת תאי הדם הלבנים גבוהה, לעתים קרובות עם תזוזה שמאלה במהלך משבר או זיהום חיידקי. ספירת טסיות הדם בדרך כלל גבוהה. גם בילירובין בסרום גבוה לעתים קרובות מהנורמה (למשל, 34-68 מיקרומול/l), והשתן מכיל אורובילינוגן. מריחות מוכתמות יבשות עשויות להכיל רק מספר קטן של תאי דם אדומים חרמשיים (בצורת סהר עם קצוות מוארכים או מחודדים). הקריטריון הפתוגומוני לכל ה-S-המוגלובינופתיות הוא יצירת מגל בטיפת דם לא צבועה, המוגנת מפני ייבוש או מטופלת עם ריאגנט משמר (למשל, נתרן מטאביסולפיט). היווצרות מגל עשויה להיגרם גם מירידה במתח חמצן _. תנאים כאלה מבטיחים שטיפת הדם תהיה אטומה מתחת לזכוכית כיסוי עם ג'ל שמן.

בדיקת מח עצם, כאשר יש צורך באבחנה מבדלת עם אנמיות אחרות, מדגימה היפרפלזיה עם דומיננטיות של נורמובלסטים במצבי משבר או זיהום חמור; ניתן לקבוע אפלזיה. רמת שקיעת הדם (ESR), כאשר מודדים אותה כדי לשלול מחלות אחרות (לדוגמה, דלקת מפרקים שגרונית אצל ילדים הגורמת לכאבים בידיים וברגליים), נמוכה. ממצא אגבי בצילום רנטגן של העצם עשוי להיות גילוי של חללים דיפלופיים מורחבים בעצמות הגולגולת בעלי מבנה "קרן שמש". בעצמות צינוריות, לעיתים קרובות מתגלים דילול קורטיקלי, צפיפות לא אחידה ותצורות עצם חדשות בתוך תעלת המדולריה.

הצורה ההומוזיגוטית מובחנת מהמוגלובינופתיות חרמשיות אחרות על ידי זיהוי של HbS בלבד עם כמויות משתנות של HbF באלקטרופורזה. הצורה ההטרוזיגוטית נקבעת על ידי זיהוי של יותר HbA מאשר HbS באלקטרופורזה. יש להבדיל HbS מהמוגלובינים אחרים בעלי דפוס אלקטרופורזה דומה על ידי זיהוי מורפולוגיה פתוגנומונית של כדוריות הדם האדומות. האבחון חשוב למחקרים גנטיים עתידיים. ניתן לשפר משמעותית את רגישות האבחון הטרום לידתי באמצעות טכנולוגיית PCR.

בחולים עם מחלת סיקל סלרי במהלך החמרה עם כאב, חום וסימני זיהום, יש לשקול משבר אפלסטי, ולבצע ספירת המוגלובין ורטיקולוציטים. בחולים עם כאבים בחזה וקשיי נשימה, יש לשקול תסמונת בית חזה חריפה ותסחיף ריאתי; יש לבצע צילום חזה וחמצון עורקי. היפוקסמיה או חדירות בצילום חזה מצביעים על תסמונת "בית חזה" חריפה או דלקת ריאות. היפוקסמיה ללא חדירות ריאתיות צריכה לעודד שיקול של תסחיף ריאתי. בחולים עם חום, זיהום או תסמונת בית חזה חריפה, יש לבצע תרביות ובדיקות אבחון מתאימות אחרות. יש לשקול המטוריה לא מוסברת, גם בחולים שאינם חשודים במחלת סיקל סלרי, עבור מחלת סיקל סלרי.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

יַחַס אנמיה חרמשית

אין תרופות יעילות לטיפול באנמיה חרמשית, וגם כריתת טחול אינה יעילה. טיפול סימפטומטי משמש בסיבוכים. במהלך משברים, נקבעים משככי כאבים, אולי אופיואידים. מורפין תוך ורידי רציף הוא שיטה יעילה ובטוחה; יחד עם זאת, יש להימנע ממפרידין. למרות שהתייבשות תורמת להתפתחות המחלה ויכולה לגרום למשבר, גם יעילות ההיפרהידרציה אינה ברורה. עם זאת, שמירה על נפח תוך-וסקולרי תקין היא עמוד התווך של הטיפול. במהלך משברים, כאב וחום יכולים להימשך עד 5 ימים.

אינדיקציות לאשפוז הן חשד לזיהום חמור (כולל סיסטמי), משבר אפלסטי, תסמונת "בית חזה" חריפה, כאב מתמשך או צורך בעירויי דם. חולים עם חשד לזיהום חיידקי חמור או תסמונת "בית חזה" חריפה זקוקים למתן מיידי של אנטיביוטיקה רחבת טווח.

באנמיה חרמשית, טיפול בעירויי דם מומלץ, אך ברוב המקרים יעילותו נמוכה. עם זאת, טיפול ארוך טווח בעירויי דם משמש למניעת פקקת מוחית חוזרת, במיוחד אצל ילדים מתחת לגיל 18. עירויי דם מומלץ גם כאשר רמת ההמוגלובין נמוכה מ-50 גרם/ליטר. אינדיקציות מיוחדות כוללות את הצורך לשקם את נפח הדם (למשל, קיבוע חריף של הטחול), משברים אפלסטיים, תסמונת לב-ריאה (למשל, אי ספיקת תפוקת לב, היפוקסיה עם PO2 _< 65 מ"מ כספית), לפני ניתוח, פריאפיזם, מצבים מסכני חיים שניתן לשפר על ידי הגברת חמצון הרקמות (למשל, אלח דם, זיהומים חמורים, תסמונת חריפה של בית החזה, שבץ מוחי, איסכמיה חריפה של איברים). טיפול בעירויי דם אינו יעיל במשברי כאב לא מסובכים, אך הוא יכול להפסיק את המחזור אם תחילתו של משבר כאב קרובה. עירויי דם עשויים להיות מומלצים במהלך ההריון.

עירויי חילוף חלקיים עדיפים בדרך כלל על פני עירויים קונבנציונליים כאשר נדרשים עירויים מרובים לטווח ארוך. עירויי חילוף חלקיים ממזערים הצטברות ברזל או עלייה בצמיגות הדם. הם מבוצעים במבוגרים באופן הבא: פילינג של 500 מ"ל באמצעות פלבוטומיה, הזרקת 300 מ"ל של תמיסת מלח רגילה, קילוף של 500 מ"ל נוספים באמצעות פלבוטומיה, ולאחר מכן הזרקת 4 עד 5 יחידות של תאי דם אדומים דחוסים. יש לשמור על רמת ההמטוקריט נמוכה מ-46% ורמת HbS נמוכה מ-60%.

טיפול ארוך טווח דורש חיסון נגד זיהומים פנאומוקוקליים, שפעת המופילוס ומנינגוקוקליים, אבחון מוקדם וטיפול בזיהומים חיידקיים חמורים, ואנטיביוטיקה פרופילקטית, כולל טיפול מונע ארוך טווח עם פניצילין דרך הפה מגיל 4 חודשים עד 6 שנים, מה שמפחית את התמותה, במיוחד בילדות.

חומצה פולית במינון 1 מ"ג/יום ניתנת לעיתים קרובות דרך הפה. הידרוקסיאוריאה מגבירה את רמות ההמוגלובין בעובר ובכך מפחיתה את תופעות הלוואי החרמשיות, מפחיתה את שכיחות משברי הכאב (ב-50%), ומפחיתה את שכיחות תסמונת "בית החזה" החריפה ואת הצורך בעירויי דם. מינון ההידרוקסיאוריאה משתנה ומותאם להעלאת רמות HbF. הידרוקסיאוריאה עשויה להיות יעילה יותר בשילוב עם אריתרופויאטין (למשל, 40,000-60,000 יחידות בשבוע).

השתלת תאי גזע יכולה לרפא מספר קטן של חולים, אך שיעור התמותה של שיטת טיפול זו הוא 5-10%, ולכן שיטה זו לא מצאה יישום נרחב. לריפוי גנטי עשויים להיות סיכויים טובים.

תַחֲזִית

תוחלת החיים הממוצעת של חולים הומוזיגוטים עולה באופן עקבי על 50 שנים. הסיבות הנפוצות ביותר למוות הן תסמונת "בית החזה" חריפה, זיהומים בין-זורמיים, תסחיף ריאתי, אוטם של איברים חיוניים ואי ספיקת כליות.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]