נפרובלסטומה

נפרובלסטומה היא גידול ממאיר עוברי מולד של הכליה.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

שכיחות הנפרובלסטומה גבוהה יחסית בהשוואה לגידולים מוצקים ממאירים אחרים של הילדות - 7-8 מקרים לכל מיליון ילדים מתחת לגיל 14 בשנה. הסיכון לפתח נפרובלסטומה הוא 1 ל-8,000-10,000 ילדים. הגידול מתגלה בעיקר בגילאי 1-6 שנים. חולים מעל גיל 6 מהווים כ-15%.

ב-5-10% מהמקרים מאובחנות נפרובלסטומות דו-צדדיות. הנזק לכליה השנייה אינו תוצאה של גרורות, אלא ביטוי של גידול ראשוני מרובה. נפרובלסטומות דו-צדדיות מתבטאות מוקדם יותר מאשר חד-צדדיות: גיל האבחון הממוצע הוא 15 חודשים ו-3 שנים, בהתאמה.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

גורם ל נפרובלסטומות

נפרובלסטומה מתרחשת במהלך התפתחות העובר כתוצאה מהפרעות ביצירתה והתמיינותה של רקמת הכליה. עד שליש מהחולים עם נפרובלסטומה סובלים גם ממומים התפתחותיים הקשורים להפרעות אחרות בהתפתחות העובר, ונפרובלסטומה יכולה להיות מרכיב בכמה תסמונות תורשתיות. הופעת נפרובלסטומה ומומים התפתחותיים קשורה לפעולתו של גורם אחד במהלך התפתחות העובר, אליו רקמות העובר מגיבות בהפרעות שונות.

נפרובלסטומה ותסמונות תורשתיות

מומים מולדים נרשמים ב-12-15% ממקרי נפרובלסטומה. האנומליות הנפוצות ביותר הן אנירידיה, המיהיפרטרופיה, תסמונת בקוויט-וידמן, מומים במערכת גניטורינארית (תסמונת WAGR, תסמונת דניס-דרש), מומים במערכת השרירים והשלד, המרטומות (המנגיומות, שברים מרובים, "כתמי קפה" על העור) ועוד.

אנירידיה מולדת נרשמת ב-1 מתוך 70 חולים עם נפרובלסטומה. במקביל, שליש מהילדים עם אנירידיה ספונטנית מפתחים לאחר מכן נפרובלסטומה. בנפרובלסטומה ניתן גם לזהות קטרקט, גלאוקומה מולדת, מיקרוצפליה, עיכוב בהתפתחות פסיכומוטורית, דיסמורפיזם קרניופאציאלי, אנומליות של האופרות, פיגור בגדילה, קריפטורכידיזם, היפוספדיה וכליה מסוג פרסה. אנומליות כרומוזומליות במקרים כאלה מתבטאות במחיקה בזרוע הקצרה של כרומוזום 11 (Pr13) - הגן WT-1.

המיהיפרטרופיה מולדת קשורה לרוב לנפרובלסטומה, אך יכולה להיות קשורה גם לגידולים בקליפת המוח של יותרת הכליה, גידולים בכבד, המרטומות, נוירופיברומטוזיס ותסמונת ראסל סילבר (גמד).

תסמונת בקוויט-וידמן מאופיינת בוויסרומגליה היפרפלסטית עוברית של הכליות, קליפת האדרנל, הלבלב, הגונדות והכבד, מקרוגלוסיה, מומים בדופן הבטן הקדמית (אומפלוצלה, בקע טבורי, דיאסטזיס רקטי), המיהיפרטרופיה, מיקרוצפליה, עיכוב בהתפתחות פסיכומוטורית, היפוגליקמיה , גיגנטיזם סומטי לאחר לידה, מומים באופריזמה. תסמונת זו משולבת לא רק עם נפרובלסטומה, אלא גם עם גידולים עובריים אחרים: נוירובלסטומה, רבדומיוסרקומה, הפטובלסטומה, טרטובלסטומה. ב-20% מהאנשים עם תסמונת בקוויט-וידמן, מתפתחת נפרובלסטומה דו-צדדית עם גדילת גידול סינכרונית או מטאכרונית. מוקד הגן האחראי לתסמונת בקוויט-וידמן ממוקם בכרומוזום 11p5 (גן WT-2).

ילדים בעלי נטייה לנפרובלסטומה (אנירידיה מולדת, המיהיפרטרופיה מולדת, תסמונת בקטו-וידטןנן) צריכים לעבור בדיקת אולטרסאונד כל 3 חודשים עד להגיעם לגיל 6.

אנומליות התפתחותיות של מערכת גניטורינארית (כליית פרסה, דיספלזיה כלייתית, היפוספדיאס, קריפטורכידיזם, כפילות של מערכת איסוף הכליות, מחלת כליות ציסטית) קשורות גם למוטציה בכרומוזום 11 ויכולות להיות משולבות עם נפרובלסטומה.

תסמונת WAGR (נפרובלסומה, אנירידיה, מומים גניטורינריים, פיגור פסיכומוטורי) קשורה למחיקה של כרומוזום 11p13 (גן WT-1). הייחודיות של תסמונת WAGR היא התפתחות של אי ספיקת כליות.

תסמונת דניס-דרש (נפרובלסומה, גלומרולופתיה, מומים גניטורינריים) קשורה גם למוטציה נקודתית בלוקוס 11p13 (גן WT-1).

פגמים התפתחותיים של מערכת השרירים והשלד (כף רגל קלובה, פריקה מולדת של מפרק הירך, פתולוגיה מולדת של הצלעות וכו') מתגלים ב-3% מהחולים עם נפרובלסטומה.

תסמונות פרלמן, סוטוס, סטימפסון-גולבי-בהמל - מה שנקרא תסמונות של גדילה מוגזמת, מתבטאות בהתפתחות טרום לידתית ואחרי לידה מואצת בצורת מקרוגלוסיה, נפרומגליה ומקרוזומיה. בתסמונות אלו, יכולות להתפתח גם נפרובלסטומה וגם נפרובלסטומטוזיס - המשך התפתחות רקמת כליה עוברית (בלסטמה), שלעתים קרובות בעלת אופי דו-צדדי. שכיחות הנפרובלסטומה גבוהה פי 20-30 בערך משכיחות הנפרובלסטומה. נפרובלסטומטוזיס עלולה להתפתח לנפרובלסטומה, ולכן יש צורך בבדיקת אולטרסאונד דינמית.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

תסמינים נפרובלסטומות

נפרובלסטומה יכולה להיות סמויה במשך זמן רב. לא מתגלות חריגות התפתחותיות אצל הילד במשך חודשים או שנים - במהלך תקופה זו, הגידול גדל לאט. לאחר מכן קצב התקדמות הגידול עולה - מרגע זה מתחילה הצמיחה המהירה של נפרובלסטומה. במקרה זה, התסמין המוביל הוא נוכחות של תצורה מוחשית בחלל הבטן.

ככלל, רווחתו הסובייקטיבית של הילד נותרת משביעת רצון. מכיוון שנפרובלסטומה אינה גורמת אי נוחות עד שהיא מגיעה לגודל מסוים, הילד עלול לא לשים לב לגידול או להסתיר אותו מההורים. בדרך כלל, ההורים עצמם, ככלל, בעת רחצה והחלפת בגדים, מגלים אסימטריה בבטן וגידול מוחשי אצל הילד. עם זאת, אפילו גידול גדול, כל עוד אינו גורם לאסימטריה והגדלת הבטן, עלול להישאר בלתי מורגש.

שיכרון חמור נצפית בדרך כלל רק במקרים מתקדמים. לא יותר מ-25% מהחולים חווים תסמינים כגון מקרוהמטוריה הנגרמת על ידי קרע תת-קפסולרי של נפרובלסטומה ויתר לחץ דם עורקי הקשור להיפררנינמיה.

נפרובלסטומה מאופיינת במטאסטות המטוגניות ולימפוגניות. מטאסטות לימפוגניות הן מוקדמות. בלוטות הלימפה בהילוס הכלייתי, בלוטות הפרה-אאורטליות ובלוטות הלימפה של הילוס הכבד מושפעות. עם נפרובלסטומה, ניתן למצוא פקקת גידול בווריד הנבוב התחתון.

טפסים

מבנה היסטולוגי וסיווג היסטולוגי

נפרובלסטומה מקורה בבלסטמה מטאנפרינית פרימיטיבית ומאופיינת בהטרוגניות היסטולוגית. כ-80% מכלל מקרי הנפרובלסטומה הם מה שנקרא גרסה קלאסית או תלת-פאזית של הגידול, המורכבת משלושה סוגי תאים: אפיתל, בלסטמלי וסטרומלי. ישנם גם סוגים אפיתליאליים בעיקר, בלסטמליים בעיקר וסטרומליים בעיקר של גידול זה, כאשר תכולת אחד המרכיבים היא לפחות 65%. חלק מהגידולים יכולים להיות דו-פאזיים ואפילו חד-פאזיים.

דירוג היסטולוגי לפי Smldr/Harms מאפשר זיהוי של שלוש דרגות של ממאירות של גידולי כליה בילדים, הקשורות לפרוגנוזה של המחלה (טבלה 66-1).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

שלב קליני

נכון לעכשיו, קבוצות SIOP (אירופה) ו-NWTS (צפון אמריקה) משתמשות במערכת דירוג יחידה עבור נפרובלסטומה.

• שלב א' - הגידול ממוקם בתוך הכליה, הסרה מלאה אפשרית.
• שלב II - הגידול מתפשט מעבר לכליה, הסרה מלאה אפשרית;
  • נביטה של קפסולת הכליה עם התפשטות לרקמה הפרירנרלית ו/או הילום הכליה:
  • נזק לבלוטות הלימפה האזוריות (שלב IIN+);
  • נגעים בכלי הדם החוץ-כלייתיים;
  • נגע בשופכן.
• שלב III - הגידול מתפשט מעבר לכליה, ייתכן שלא שלם
  • הֲסָרָה:
  • במקרה של ביופסיה חתכית או שאיבה;
  • קרע לפני או במהלך הניתוח;
  • גרורות בצפק:
  • נזק לבלוטות הלימפה התוך-בטניות, למעט אזוריות (שלב III N+):
  • התפשטות גידולים לחלל הבטן;
  • הסרה לא רדיקלית.
• שלב IV - נוכחות גרורות מרוחקות.
• שלב V - נפרובלסטומה דו-צדדית.

[ 21 ]

אבחון נפרובלסטומות

יש לבצע בזהירות מישוש של הבטן במקרה של תצורה דמוית גידול, שכן טראומה מוגזמת עלולה לגרום לקרע של הפסאודוקפסולה הגידולית עם התפתחות דימום תוך בטני וזריעת תאי גידול של חלל הבטן. מאותה סיבה, ילד עם נפרובלסטומה צריך לעקוב אחר משטר הגנה (מנוחה, מניעת נפילות וחבורות).

המסכה הנפוצה ביותר של נפרובלסטומה היא רככת. תסמינים נפוצים של רככת ונפרובלסטומה הם הגדלה בטנית והתרחבות של פתח בית החזה התחתון. תסמינים של הרעלת גידול (חיוורון, מצב רוח רע, תיאבון ירוד, ירידה במשקל) יכולים גם הם להיחשב בטעות כסימנים של רככת.

כמו בכל גידול ממאיר אחר, אבחון נפרובלסטומה מבוסס על מסקנות מורפולוגיות. עם זאת, ביחס לנפרובלסטומה, מותר חריג לכלל של ביצוע ביופסיה לפני תחילת טיפול כימותרפי והקרנות. במהלך הביופסיה, שלמות הפסאודו-קפסולה נפגעת, ופסולת הגידול הכלואה בפסאודו-קפסולה, בעלת אופי רך, מתפזרת ברחבי חלל הבטן, מה שמגביר את שכיחות הגידול, משנה את השלב הקליני של המחלה (עובר אוטומטית לשלב III) ומחמיר את הפרוגנוזה של המחלה. לכן, בחולים מתחת לגיל 16, אבחנת נפרובלסטומה נקבעת במהלך בדיקה שמרנית, למעט שאיבה וביופסיה חתכית. זה מתאפשר על ידי נוכחות סימני אבחון ברורים של נפרובלסטומה, מה שמפחית את טעויות האבחון למינימום זניח.

במקביל, פרוטוקולי NWTS האמריקאים מציעים הסרה ראשונית של הכליה עם הגידול או הביופסיה שלה, גם אם כריתת הגידול מוטלת בספק. בהתאם לאסטרטגיית NWTS, גישה זו מאפשרת להימנע מטעות של אבחון שמרני ולבצע סקירה יסודית של איברי הבטן, תוך הוצאה או גילוי של בלוטות לימפה שנפגעו מגרורות וגידול בכליה הנגדית (על פי NWTS, ב-30% מהמקרים של נפרובלסטומה דו-צדדית, לא ניתן לראות את הגידול בכליה השנייה בשיטות אבחון שמרניות).

אבחון מוקד הגידול הראשוני מבוסס על חיפוש אחר סימנים אופייניים לנפרובלסטומה ושלילת מחלות אחרות. מגוון האבחנות המבדלות כולל מומים בכליות, הידרונפרוזיס, גידולים נוירוגניים וגידולים אחרים של החלל הרטרופריטונאלי, גידולי כבד.

מחקרים מעבדתיים ואינסטרומנטליים

אולטרסאונד של חלל הבטן. אולטרסאונד מגלה תצורה הטרוגנית המגיעה מהכליה, הקשורה קשר הדוק לשרידי הכליה ההרוסה. ניתן לראות פקקת גידול בווריד הנבוב התחתון. בגידולים שמקורם באיברים אחרים, הכליה תזוז ותעוות. בהידרונפרוזיס, אולטרסאונד מגלה התרחבות של מערכת האיסוף הכלייתית ודילול הפרנכימה שלה.

אורוגרפיה של מערכת ההפרשה מגלה בתמונת הסקר צל של גידול המזיז את לולאות המעי. תמונות עוקבות מגלות כליה "שקטה" או דפורמציה, תזוזה של אגן הכליה ומערכת הגביעים ופינוי מושהה של חומר הניגוד. במקרה של גידול שמקורו אינו בכליה, אורוגרפיה של מערכת ההפרשה מגלה כליה "שקטה".

הם אינם מזוהים, העיכוב של חומר הניגוד אינו אופייני, אך הערבוב של אגן הכליה והשופכן אופייני. בהידרונפרוזיס, אגן הכליה ומערכת השופכן מורחבים והגבעולים מעוותים בצורה דמוית מטבע, לעתים קרובות בשילוב עם ריפלוקס מגה-אורטר ורפלוקס שלפוחית השופכן.

טומוגרפיה ממוחשבת או דימות תהודה מגנטית חושפת את נוכחותו של גידול שמקורו בכליה ומספקת מידע נוסף על התפשטות הגידול והקשר שלו לאיברים הסובבים.

אנגיוגרפיה מבוצעת כאשר יש ספקות לגבי האבחנה. אנגיוגרפיות חושפות רשת פתולוגית של כלי דם, מזהות את מקור אספקת הדם - עורק הכליה (עם סוג אספקת הדם העיקרי).

אנגיוגרפית ובעזרת אנגיוסקנית דופלקס צבעונית, ניתן לראות פקקת גידול בווריד הנבוב התחתון.

בדיקה רדיואיזוטופית של הכליות - רנוסצינטיגרפיה - מאפשרת להעריך הן את תפקודן הכללי של הכליות והן את תפקודי כל אחת מהן בנפרד.

חשיבות מיוחדת היא האבחנה המבדלת בין נפרובלסטומה לנוירובלסטומה, שכן התמונה הקלינית והאבחונית של גידולים אלה יכולה להיות דומה מאוד במקרים מסוימים. לכן, בכל החולים, במהלך האבחון הראשוני, נבדקת מיאלוגרפיה כדי לשלול גרורות של נוירובלסטומה למח העצם, ונבדקת גם הפרשת קטכולאמינים בשתן.

אבחון גרורות אפשריות כולל צילום רנטגן של החזה (במידת הצורך - טומוגרפיה ממוחשבת (CT)), אולטרסאונד של חלל הבטן והחלל הרטרופריטונליים משמש גם להערכת גרורות אפשריות בבלוטות הלימפה האזוריות, בכבד, באיברים ורקמות אחרים, וכן לאבחון תפליט בחלל הבטן.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

מחקרים חובה ומחקרים נוספים בחולים עם חשד לנפרובלסטומה

מחקר חובה

• ביקורת פיסקלית מלאה עם הערכת מצב מקומית
• בדיקת דם קלינית
• ניתוח שתן קליני
• בדיקת דם ביוכימית (אלקטרוליטים, חלבון כללי, בדיקות תפקודי כבד, קריאטינין, אוריאה, לקטט דהידרוגנאז, פוספט אלקליין, מטבוליזם זרחן-סידן)
• UEI של איברי הבטן והחלל הרטרוצפקיאלי
• CT (MRI) של איברי הבטן והחלל הרטרופריטונליים עם חומר ניגוד תוך ורידי
• צילום רנטגן של איברי החזה בחמש השלכות (ישרות, שתיים לרוחב, שתיים אלכסוניות)
• ניקור מח עצם משתי נקודות
• בדיקת קטכולאמינים בשתן, א.ק.ג.
• אקוCG

בדיקות אבחון נוספות

• אם יש חשד לגרורות לריאות וצניחת הגידול דרך הסרעפת - CT של איברי בית החזה
• במקרה של חשד לגרורות למוח, וכן במקרה של סרקומה של תאים צלולים וגידול רבדואידי של הכליה - EchoEG ו-CT של המוח
• סריקת ורידים דו-צדדית צבעונית באולטרסאונד של חלל הבטן והחלל הרטרופריטונליים
• אנגיוגרפיה
• במקרה של קושי באבחנה מבדלת עם גידולים נוירוגניים - סינטיגרפיה של MIBG.
• במקרה של סרקומה של תאים צלולים של הכליה - סקינגיוגרפיה שלדית

[ 25 ], [ 26 ]

יַחַס נפרובלסטומות

נפרובלסטומה הייתה הגידול הממאיר המוצק הראשון בילדים, שטיפולו באונקולוגיה ילדים הניב תוצאות מעודדות. כיום, נעשה שימוש בטיפול מורכב בנפרובלסטומה. תוכנית הטיפול כוללת כימותרפיה, ניתוח רדיקלי בהיקף של כריתת כליה של הגידול וטיפול בקרינה.

הגידול מוסר באמצעות גישת לפרוטומיה של קו האמצע. בחירה בכל גישה אחרת היא טעות גסה, שכן רק לפרוטומיה של קו האמצע מספקת הזדמנויות מספיקות לניתוח ניתוחי של חלל הבטן, כריתת כליית הגידול והסרת בלוטות לימפה שנפגעו מגרורות. במקרה של גידול גדול שגדל לאיברים סמוכים (סרעפת, כבד), יש צורך בניתוח תורקופרניקולהפרוטומיה. הגידול מוסר כמקשה אחת. יש להקדיש תשומת לב מיוחדת למניעת קרע בגידול תוך ניתוחי ולקשירת כלי הדם הכלייתיים בזמן. יש לבצע קשירה (תפירה) וחיתוך של השופכן לאחר גיוסו, ככל האפשר, לדיסטלי. יש צורך לבצע ניתוח ניתוחי של הכליה הנגדית על מנת לשלול את הנגע הגידולי שלה. אם ישנם סימנים של בלוטות לימפה מוגדלות בחלל הרטרופריטונל, הפרהאורטלי, המסנטריק, בפורטה הפטיס, בלוטות הכסל, יש לבצע ביופסיה.

גישות מודרניות לטיפול תכנוני בנפרובלסטומה באירופה ובצפון אמריקה דומות מבחינת כריתת כליות הגידול וכימותרפיה אדג'ובנטית והקרנות. ההבדלים ביניהן טמונים ביישום כימותרפיה טרום ניתוחית (נאואדג'ובנטית) (השילוב הבסיסי של תרופות ציטוסטטיות הוא שילוב של וינקריסטין ודקטינומיצין. כימותרפיה טרום ניתוחית מבוצעת בחולים מעל גיל 6 חודשים).

בארצות הברית ובקנדה, הטיפול בנפרובלסטומה מתחיל באופן מסורתי בניתוח, ללא כימותרפיה לפני הניתוח. היוצאים מן הכלל הם גידולים שאינם ניתנים לכריתה וטרומבי גידולי בווריד הנבוב התחתון. במקרים אלה, מבוצעת ביופסיה טרנסקוטנית באמצעות חתך או שאיבה.

טיפול בנפרובלסטומה בשלב V

באופן מסורתי, במקרה של נפרובלסטומה דו-צדדית, האינדיקציה לניתוח נחשבת לאפשרות כריתה של הכליה הפחות מושפעת. הטיפול הכירורגי מתבצע בשני שלבים. בתחילה, כריתה מתבצעת בתוך הרקמות הבריאות של הכליה הפחות מושפעת עם הגידול, ולאחר מספר שבועות, הכליה השנייה, המושפעת ביותר, מוסרת. תנאי הכרחי לביצוע השלב השני של הטיפול הכירורגי הוא אישור תפקודים מספקים של הכליה הפחות מושפעת לאחר הכריתה.

טיפול בנפרובלסטומה עם גרורות מרוחקות

לרוב, גרורות מתגלות בריאות. אם הן ניתנות לכריתה, לאחר טיפול כימותרפי בהקרנות, מבוצעת ניתוח חזה או חזה עם הסרת גרורות ריאתיות. במקרה זה, במקרה של סימנים רדיולוגיים ו-CT של נסיגה מלאה של גרורות ריאתיות, מבוצע ניתוח עם ביופסיה ריאתית במקומות חשודים.

תַחֲזִית

הפרוגנוזה לנפרובלסטומה תלויה בגרסה ההיסטולוגית (ישנן צורות מורפולוגיות חיוביות ושליליות), גיל (ככל שהילד צעיר יותר, כך הפרוגנוזה טובה יותר) ובשלב המחלה. עם וריאנטים היסטולוגיים חיוביים, עד 95% מהחולים שורדים בשלב I, עד 90% בשלב II, עד 60% בשלב III ועד 20% בשלב IV. הפרוגנוזה עבור וריאנטים היסטולוגיים שליליים גרועה משמעותית. הפרוגנוזה בשלב V תלויה באפשרות כריתה של אחת הכליות הפגועות.

[ 27 ]