תסמונת המיאסטנית של למברט-איטון: גורמים, תסמינים, אבחון, טיפול

תסמונת המיאסטניה למברט-איטון מאופיינת בחולשת שרירים ועייפות במאמץ, הבולטות ביותר בגפיים התחתונות הפרוקסימליות ובגו, ולעיתים מלוות במיאלגיה. מעורבות של הגפיים העליונות ושרירים חיצוניים בתסמונת המיאסטניה למברט-איטון שכיחה פחות מאשר במיאסטניה גרביס.

חולים עם תסמונת מיאסטנית למברט-איטון עשויים לחוות קושי מיוחד לקום מישיבה או שכיבה. עם זאת, מתח שרירים מקסימלי קצר ורצוני משפר באופן זמני את תפקוד השרירים. למרות שחולשה חמורה של שרירי הנשימה היא נדירה בתסמונת מיאסטנית למברט-איטון, זיהוי סיבוך זה, שהוא לעיתים הביטוי העיקרי של התסמונת, יכול להציל חיים. רוב החולים עם תסמונת מיאסטנית למברט-איטון מפתחים תפקוד לקוי אוטונומי, המתבטא בירידה בהפרשת רוק, הזעה, אובדן תגובות לאור האישונים, לחץ דם אורתוסטטי ואין-אונות. רוב החולים חווים רפלקסים עמוקים מוחלשים או היעדרם של רפלקסים, אך הם עשויים לחזור לשגרה לזמן קצר לאחר מתח שרירים מקסימלי קצר, כאשר הגיד שלו נפגע בעת גרימת הרפלקס.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

מה גורם לתסמונת המיאסטנית של למברט-איטון?

תסמונת המיאסטנית למברט-איטון מופיעה בתדירות גבוהה יותר אצל גברים מאשר אצל נשים. בכשני שלישים מהחולים, במיוחד אצל גברים מעל גיל 40, תסמונת המיאסטנית למברט-איטון מופיעה על רקע גידול ממאיר. כ-80% מהם נמצאו כסובלים מסרטן ריאות מסוג תאים קטנים, שביטוייו עשויים להיות ברורים בזמן אבחון תסמונת המיאסטנית למברט-איטון, אך לעיתים הופכים בולטים רק לאחר מספר שנים. בתדירות נמוכה יותר, תסמונת המיאסטנית למברט-איטון מופיעה ללא קשר לגידולים ממאירים.

פתוגנזה של תסמונת המיאסטנית של למברט-איטון

נתונים ניסויים מצביעים על כך שהפרעה בתמסורת העצבים-שרירית וחולשת השרירים בתסמונת המיאסטנית למברט-איטון קשורים לירידה בשחרור אצטילכולין מקצות הסיבים המוטוריים. ההנחה היא שהתהליך הפתולוגי מופעל על ידי מנגנונים אוטואימוניים, בעיקר נוגדנים כנגד תעלות סידן תלויות פוטנציאל או חלבונים קשורים אשר משנים את המורפולוגיה של הממברנה, את מספר תעלות הסידן או את זרם הסידן דרך תעלות אלה.

תפקידם של מנגנוני חיסון בפתוגנזה של תסמונת המיאסטניה למברט-איטון הוצע בתחילה על ידי תצפיות קליניות. הדבר צוין על ידי השילוב התכוף של תסמונת המיאסטניה למברט-איטון עם מחלות אוטואימוניות (בחולים ללא גידולים ממאירים) או החשיבות של מנגנוני חיסון בפתוגנזה של תסמונות פארא-נאופלסטיות (בחולים עם גידולים ממאירים). העדות הישירה הראשונה לחשיבותם של מנגנוני חיסון הושגה על ידי העברה פסיבית של הגירעון הפיזיולוגי האופייני לתסמונת המיאסטניה למברט-איטון באמצעות IgG. לאחר הזרקת IgG מחולה עם תסמונת המיאסטניה למברט-איטון לעכברים, נצפתה ירידה בשחרור אצטילכולין מקצות עצבים, בדומה למה שהתגלה במחקר של ביופסיה של שריר בין-צלעי בחולים עם תסמונת המיאסטניה למברט-איטון. ההשפעה הפתופיזיולוגית של העברה פסיבית נצפתה גם כאשר שחרור אצטילכולין הושרה על ידי גירוי חשמלי ודה-פולריזציה המושרה על ידי אשלגן. מכיוון שלא נצפו שינויים פוסט-סינפטיים, ההשפעה יוחסה להפרעה בתפקוד הטרמינלים המוטוריים הפרה-סינפטיים.

לאחר העברה פסיבית של LEMS עם IgG, שינויים בריכוז הסידן החוץ-תאי יכולים להגביר את שחרור האצטילכולין מסופי סיבי העצב לרמות נורמליות. ממצא זה מצביע על כך ש-IgG מפריע לזרימת הסידן דרך תעלות סידן ספציפיות המופעלות על ידי מתח בקרום הפרה-סינפטי. מאחר שתעלות אלו הן חלק מחלקיקי האזור הפעיל, אין זה מפתיע שמיקרוסקופ אלקטרונים באמצעות שבר-הקפאה מגלה שינויים במורפולוגיה של חלקיקי האזור הפעיל במסופי סיבי עצב מחולי LEMS ומעכברים שהועברו באופן פסיבי עם IgG. ממצא זה עשוי לספק ראיות לכך שתעלות סידן המופעלות על ידי מתח הן מטרה להתקפה חיסונית ב-LEMS. מחקרים נוספים אישרו כי IgG של LEMS מוריד את מספר חלקיקי האזור הפעיל על ידי אפנון אנטיגן. IgG ספציפי לתסמונת המיאסטנית למברט-איטון עשוי גם הוא להפריע לשחרור מתווך סימפתטי או פאראסימפתטי על ידי השפעה על תפקודם של תת-סוג אחד או יותר של תעלות סידן המופעלות על ידי מתח.

במבחנה, נוגדנים ספציפיים לתסמונת המיאסטנית למברט-איטון פוגעים בתפקוד תעלות הסידן בתאי סרטן ריאות של תאים קטנים, מה שמאשר קשר בין נוכחות נוגדנים לתעלות סידן לבין תסמונת המיאסטנית למברט-איטון הנגרמת מסרטן ריאות של תאים קטנים. תעלות הסידן התלויות במתח המשפיעות על שחרור אצטילכולין על ידי טרמינלים פרה-סינפטיים ביונקים הן בעיקר מסוג P ו-Q. לכן, למרות שנוגדני IgG של תסמונת המיאסטנית למברט-איטון מסוגלים להגיב עם סוגים שונים של תעלות סידן בתאי סרטן ריאות של תאים קטנים, הפגיעה בשחרור הסידן על ידי טרמינלים מוטוריים פרה-סינפטיים בתסמונת המיאסטנית למברט-איטון מוסברת ככל הנראה על ידי האינטראקציה שלהן עם תעלות מסוג P.

באמצעות שיטת אימונופרסיפיטציה עם תמצית צרבלרית אנושית וליגנד של תעלות מסוג P ו-Q המסומנות באיזוטופ 1125 (אומגה-קונוטוקסין MVIIC), זוהו נוגדנים לתעלות סידן תלויות מתח ב-66 מתוך 72 דגימות סרום שהתקבלו מחולים עם תסמונת מיאסטנית למברט-איטון, בעוד שנוגדנים לתעלות מסוג N זוהו רק ב-24 מתוך 72 מקרים (33%). לפיכך, נוגדנים לתעלות סידן תלויות מתח מסוג P ו-Q מזוהים ברוב המשמעותי של החולים עם תסמונת מיאסטנית למברט-איטון, וככל הנראה מתווכים את ההפרעה בתמסורת העצבים-שרירית. עם זאת, ניתן לפרש את התוצאות המתקבלות על ידי אימונופרסיפיטציה עם תמציות מסומנות באופן שמטרת התגובה האוטואימונית בתסמונת מיאסטנית למברט-איטון היא החלבונים המקושרים קשר הדוק ולא תעלות הסידן עצמן. כדי לדחות הנחה זו, יהיה צורך להדגים את יכולתם של נוגדנים להגיב עם רכיבי חלבון ספציפיים של תעלות סידן, וכך נעשה. נוגדנים לאחד או לשניהם של פפטידים סינתטיים של תת-היחידה אלפא 2 של תעלות סידן מסוג P ו-Q זוהו ב-13 מתוך 30 חולים עם תסמונת מיאסטנית למברט-איטון. במחקר של 30 דגימות סרום, 9 הגיבו עם אפיטופ אחד, 6 עם השני, ו-2 עם שני האפיטופים. לפיכך, מצטברות ראיות לכך שתעלות סידן מסוג P ו-Q תלויות מתח הן המטרה העיקרית של ההתקפה החיסונית. עם זאת, יש צורך במחקרים נוספים כדי לזהות את הנוגדנים והאפיטופים הקשורים לשינויים פתופיזיולוגיים בתסמונת LEMS.

כמו במחלות אוטואימוניות אחרות, נוגדנים בתסמונת המיאסטנית למברט-איטון עשויים להיות מכוונים כנגד מספר חלבונים. לכן, בחולים עם תסמונת המיאסטנית למברט-איטון, זוהו גם נוגדנים לסינפטוטגמין, אשר חיסון איתם יכול לגרום למודל של תסמונת המיאסטנית למברט-איטון בחולדות. נוגדנים לסינפטוטגמין זוהו, עם זאת, רק בחלק קטן מהחולים עם תסמונת המיאסטנית למברט-איטון. יש צורך במחקרים נוספים כדי לקבוע האם נוגדנים לסינפטוטגמין ממלאים תפקיד כלשהו בפתוגנזה של תסמונת המיאסטנית למברט-איטון, לפחות בחלק קטן זה של חולים, או שמא מדובר בביטוי של "חפיפה אנטיגנית" עם ייצור נוגדנים לחלבונים הקשורים קשר הדוק לתעלות סידן תלויות מתח, שאין להן משמעות פתוגנית.

תסמינים של תסמונת המיאסטנית של למברט-איטון

הגרסה האידיופתית של תסמונת המיאסטנית למברט-איטון יכולה להופיע בכל גיל, בתדירות גבוהה יותר אצל נשים, ולהיות משולבת עם מחלות אוטואימוניות אחרות, כולל פתולוגיה של בלוטת התריס, סוכרת נעורים ומיאסטניה. תסמונת המיאסטנית למברט-איטון נבדלת בדרך כלל בקלות ממיאסטניה על ידי פיזור חולשת השרירים. יחד עם זאת, הסימפטומים של תסמונת המיאסטנית למברט-איטון יכולים לחקות פולינוירופתיה מוטורית ואפילו מחלת נוירונים מוטוריים. שיטות מחקר נוספות נחוצות לעיתים קרובות כדי לאשר את האבחנה ולשלול מחלות עצב-שרירים אחרות.

אבחון תסמונת מיאסטנית של למברט-איטון

EMG שימושי במיוחד באבחון תסמונת מיאסטנית למברט-איטון. עלייה לטווח קצר בכוח השרירים לאחר עומס מקסימלי על EMG מקבילה לעלייה בתגובת ה-M במהלך מאמץ רצוני מקסימלי. אמפליטודת תגובת ה-M במהלך גירוי עצבי עם גירוי סופרמקסימלי יחיד מצטמצמת בדרך כלל, דבר המקביל לשחרור מופחת של אצטילכולין, שאינו מספיק כדי לייצר פוטנציאלי פעולה בסינפסות עצב-שריריות רבות. עם זאת, לאחר מתח שרירים רצוני מקסימלי, אמפליטודת תגובת ה-M עולה למשך 10-20 שניות, דבר המשקף עלייה בשחרור אצטילכולין. עם גירוי בתדר העולה על 10 הרץ למשך 5-10 שניות, מתרחשת עלייה זמנית באמפליטודת תגובת ה-M. גירוי בתדר של 2-3 הרץ יכול לגרום לירידה עם ירידה באמפליטודת תגובת ה-M, בעוד שלאחר העומס, מתרחשת התאוששות ועלייה באמפליטודת תגובת ה-M ב-10-300%. EMG במחט רושמת פוטנציאלים קצרי טווח של יחידת מנוע במשרעת נמוכה ופוטנציאלים פוליפזיים מוגברים באופן משתנה. ב-EMG של סיבים בודדים, מרווח הפוטנציאל הממוצע עשוי להיות מוגדל גם בשרירים שלמים קלינית, דבר המשקף פגיעה בהעברה עצבית-שרירית. שינויים ב-EMG לאחר עומס וגירוי מקסימליים מסייעים להבדיל בין תסמונת המיאסטנית למברט-איטון לבין פולינוירופתיה מוטורית, מחלת נוירונים מוטוריים ומיאסטניה.

בדיקת ביופסיה של שריר בתסמונת המיאסטנית למברט-איטון היא בדרך כלל תקינה, אך לעיתים נמצאים שינויים לא ספציפיים כמו ניוון סיבים מסוג 2. למרות שהנתונים הזמינים מצביעים על תפקיד חשוב להפרעות בתמסורת עצבית-שרירית, במיוחד ברמה הפרה-סינפטית, מיקרוסקופ אלקטרונים קונבנציונלי בדרך כלל אינו מגלה שינויים. רק טכניקת מיקרוסקופ אלקטרונים מתקדמת מסוג הקפאה-שבר מגלה שינויים ספציפיים, אך טכניקה זו אינה בשימוש שגרתי במעבדות קליניות.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

טיפול בתסמונת המיאסטנית של למברט-איטון

בתסמונת המיאסטנית למברט-איטון, המופיעה על רקע גידול ממאיר, הטיפול צריך להתמקד בעיקר במאבק בגידול. טיפול מוצלח בגידול יכול להוביל לנסיגה של הסימפטומים ואוטם שריר הלב. בתסמונת המיאסטנית למברט-איטון שאינה קשורה לגידולים ממאירים, הטיפול צריך להתמקד בתהליכים חיסוניים והגברת צריכת הסידן. ניתן להשיג זאת על ידי חסימת שחרור האשלגן מהתא ברמת הטרמינל הפרה-סינפטי. ניתן להשתמש ב-3,4-דיאמינופירידין כדי להשיג אפקט פיזיולוגי זה. תרכובת זו הוכחה כבעלת יכולת להפחית את חומרת הביטויים המוטוריים והווגטטיביים של תסמונת המיאסטנית למברט-איטון. המינון האפקטיבי של 3,4-דיאמינופירידין נע בין 15 ל-45 מ"ג/יום. נטילת התרופה במינון העולה על 60 מ"ג/יום קשורה לסיכון לפתח התקפים אפילפטיים. בנטילת מינונים נמוכים יותר, תופעות לוואי כגון נימול, הפרשת סימפונות מוגברת, שלשולים ודפיקות לב אפשריות. התרופה אינה בשימוש קליני נרחב כיום.

שיפור סימפטומטי בתסמונת המיאסטנית של למברט-איטון ניתן להשיג גם באמצעות גואנידין, אך תרופה זו רעילה מאוד. במקביל, דווח כי שילוב של מינונים נמוכים של גואנידין (מתחת ל-1000 מ"ג/יום) עם פירידוסטיגמין הוא בטוח ויכול לספק השפעה סימפטומטית ארוכת טווח בתסמונת המיאסטנית של למברט-איטון.

בטווח הארוך, הטיפול בתסמונת המיאסטנית למברט-איטון צריך להיות מכוון לביטול הגורם הבסיסי להגבלת כניסת הסידן לתא, כלומר, תהליכים חיסוניים וייצור נוגדנים כנגד תעלות סידן תלויות מתח של טרמינלים פרה-סינפטיים. בתסמונת המיאסטנית למברט-איטון, קורטיקוסטרואידים, פלסמפרזיס ואימונוגלובולין תוך ורידי הוכחו כיעילים. עם זאת, הניסיון עם חומרים אלה מוגבל, ואין נתונים מדעיים רלוונטיים שידריכו בחירה רציונלית של טיפול עבור מטופל נתון. בניסוי מוצלב, אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו, בן 8 שבועות, ב-9 חולים, אימונוגלובולין תוך ורידי (2 גרם/ק"ג למשך יומיים) הביא לשיפור תוך 2-4 שבועות, אך עד סוף 8 שבועות, ההשפעה הטיפולית דעכה בהדרגה. מעניין לציין, כי שיפור לטווח קצר התרחש על רקע ירידה בטיטר הנוגדנים לתעלות סידן. עם זאת, הירידה נצפתה למשך פרק זמן כה קצר, עד כי היא כנראה נבעה מנטרול ישיר או עקיף של נוגדנים לתעלות סידן על ידי אימונוגלובולין, מה שעשוי להיות הגורם לשיפור הקליני. עם זאת, לא ניתן לשלול פעולה מאוחרת של נוגדנים אנטי-אידיוטיפיים או מנגנון אחר. בדיווח אחד, מתן חודשי של אימונוגלובולין תוך ורידי (2 גרם/ק"ג למשך 5 ימים) הביא לשיפור מתמשך בחולה עם תסמונת מיאסטנית למברט-איטון שהתפתחה בהיעדר תהליך אונקולוגי גלוי. כפי שכבר צוין, תופעות הלוואי של אימונוגלובולין תוך ורידי הן יחסית מעטות. השימוש באימונוגלובולין ובפלסמפרזיס מוגבל בעיקר בשל העלות הגבוהה ומשך ההשפעה הקצר יחסית, המחייב הליכים חוזרים באופן קבוע. עם זאת, ייתכן שתוספת של קורטיקוסטרואידים הניתנים דרך הפה לאימונוגלובולין תוך ורידי תגביר את פעולתו ותאפשר שמירה על ההשפעה הקלינית מבלי להזדקק למתן חוזר תכוף.