Myasthenic Lambert-Eaton תסמונת: גורם, סימפטומים, אבחון, טיפול

תסמונת למברט-איטון המיאסטנית מאופיינת בעייפות ובעייפות שרירים במהלך פעילות גופנית, אשר בולטת ביותר בחלק הפרוקסימלי של הגפיים התחתונות ואת תא המטען ולפעמים מלווה myalgias. מעורבותם של הגפיים העליונות והשרירים החיצוניים של העיניים בתסמונת המיאסטנית של למברט-איטון נצפית בתדירות נמוכה יותר מאשר במיאסטניה גרוויס.

חולים עם תסמונת myasthenic למברט-איטון יכול להיות קשה במיוחד לקום ממקום ישיבה או שוכב. עם זאת, לטווח קצר מרבי אפשרי מתח שרירים מרצון באופן זמני משפר את תפקודם. למרות חולשת שרירים חמורה בדרכי נשימה עם תסמונת למברט-איטון myasthenic נדירה, הכרה של סיבוך זה, וזה לפעמים הביטוי העיקרי של התסמונת, יכולה להציל את חייו של החולה. רוב החולים עם תסמונת myasthenic למברט-איטון מפתח תפקוד אוטונומי, אשר מבטא ירידת ריור, מזיע, אובדן התגובה של תלמידים לאור, תת לחץ דם orthostatic, ואת חוסר אונים. רוב המטופלים עם נחלש או נופל ברפלקסים עמוק, אבל הם יכולים לחזור בקצרה לשגרה אחרי מתח שריר מקסימלית קצר, על הגיד נדקר גרימת רפלקס.

[1], [2], [3], [4], [5],

מה גורם לתסמונת למברט-איטון המיאסטנית?

תסמונת Lambert-Eaton Myasthenic מתרחשת לעיתים קרובות אצל גברים מאשר אצל נשים. כשני שלישים מהחולים, במיוחד גברים מעל גיל 40, תסמונת Lambert-Eaton המיאסטנית מתרחשת כנגד ניאופלזמה ממאירה. כ -80% מהם סובלים מסרטן ריאות תאים קטן, שהתגלותיו ניתנות לזיהוי בזמן האבחנה של התסמונת myasthenic של למברט-איטון, אך לעיתים ניתן להבחין רק לאחר מספר שנים. פחות נפוץ, תסמונת Lambert-Eaton המיאסטנית נובעת מהקשר עם גידולים ממאירים.

הפתוגנזה של התסמונת המיאסטנית למברט-איטון

נתונים ניסיוניים מצביעים על כך שההפרה של שידור נוירומוסקולרי וחולשת שרירים בתסמונת myasthenic של Lambert-Eaton קשורה לירידה בשחרור של אצטילכולין מסוף סיבי המנוע. מוצע כי תהליך פתולוגי מופעלת על ידי מנגנוני אוטואימוניות, בעיקר נוגדנים נגד ערוצי סידן פוטנציאליים תלויי או חלבונים הקשורים המשנים את המורפולוגיה של הממברנה, מספר ערוצי סידן, או זרם סידן דרך ערוצים אלה.

ההנחה של תפקיד מנגנוני החיסון בפתוגנזה של תסמונת myasthenic למברט-איטון נעשתה במקור על בסיס תצפיות קליניות. זו קיבלה משנה תוקף תסמונת תכופים שילוב myasthenic למברט-איטון, מחלות אוטואימוניות (בחולים שלא סובלים גידולים ממאירים), או את החשיבות של מנגנוני החיסון בפתוגנזה של תסמונות paraneoplastic (בחולים עם מחלות ממאירות). העדות הישירה הראשונה של החשיבות של מנגנוני חיסון הושגה באמצעות העברה פסיבית של מאפיין חוסר הפיזיולוגי של תסמונת myasthenic למברט-איטון ידי IgG. לאחר הזרקה, עכברי IgG, שהושג מחולה עם תסמונת myasthenic למברט-איטון, חל ירידה של שחרור אצטילכולין מקצות עצבים, דומה כי זוהה על ידי ביופסיות שרירי צלע של חולים עם תסמונת למברט-איטון myasthenic. אפקט pathophysiological העברה פסיבית נצפתה ובמקרה שבו שחרור אצטילכולין הנגרם על ידי גירוי חשמלי שלילת קוטביות מושרת-אשלגן. מאז שינויי postsynaptic זוהו, ההשפעה מיוחסת בשל תפקוד לקוי של סופי מנוע presynaptic.

לאחר תסמונת פסיבית העברת myasthenic למברט-איטון באמצעות שינויים בריכוז הסידן תאיים IgG עשוי להגדיל את שחרורו של אצטילכולין מקצות סיבי המנוע לרמות נורמליות. זה מצביע על כך IgG לשבש את המעבר של סידן דרך פוטנציאליים תלויי סידן ערוצי קרום presynaptic. בגלל הערוצים הללו הם חלק חלקיקי הליבה, אין זה מפתיע כי עבור במיקרוסקופ אלקטרונים עם שינוי זוהה-שבר הקפאת המורפולוגיה של חלקיקי ליבת המסופים של סיבי העצב בחולי myasthenic למברט-איטון תסמונת, וגם עכברים מועברת המחלה באופן פסיבי באמצעות IgG . זה יכול לשמש הוכחה כי ערוצי סידן תלוי המתח הם היעד של ההתקפה החיסונית כאשר תסמונת myasthenic למברט-איטון. מחקרים נוספים אישרו כי IgG ב תסמונת למברט-איטון myasthenic, לצמצם את מספר חלקיקי הליבה ידי אפנון אנטיגני. למברט-איטון תסמונת myasthenic הספציפי IgG יכול גם לשבש שחרור הנוירוטרנסמיטר אוהד או סופים הפאראסימפתטית להפריע לפעילותה של תת אחד או יותר של ערוצי סידן תלוי מתח.

In vitro הראו כי נוגדנים ספציפיים תסמונת myasthenic למברט-איטון לשבש את התפקוד של ערוצי סידן בתאים של סרטן ריאות מסוג תאים קטנים, אשר מאשרת את הקשר בין נוכחות נוגדנים לערוצים סידן תסמונת למברט-איטון myasthenic המושרה NSCLC. ערוצי סידן הפוטנציאל תלוי, המשפיע על שחרורו של יונקים מסופי presynaptic אצטילכולין שייכים בעיקר פ- ו- Q-סוג. לפיכך, למרות IgG ב myasthenic למברט-איטון תסמונת מסוגלת להגיב עם סוגים שונים של ערוצי סידן בתאים של סרטן ריאות מסוג התאים קטן, שחרור סידן לקוי בבית סופי מנוע presynaptic myasthenic תסמונת למברט-איטון, ככל הנראה עקב התגובה שלהם עם סוג p-channel.

באמצעות שיטה immunoprecipitation עם תמצית של P ערוצי ליגנד המוח הקטן האנושי ו- Q-סוג, באיזוטופ שכותרתו 1125 (MVIIC-conotoxin אומגה) ב 66 מתוך 72 דגימות סרום המתקבל חולים עם תסמונת למברט-איטון myasthenic, נוגדנים מזוהים על voltage- , ואילו נוגדנים לערוצים מסוג N התגלו רק ב -24 מתוך 72 מקרים (33%). לפיכך, נוגדני P ערוצי סידן פוטנציאל התלוי ו- Q-הסוג זוהה הרוב הגדול של חולים עם תסמונת למברט-איטון myasthenic, וכנראה לתווך שידור פרה תוקף. עם זאת, התוצאות שהושגו על ידי immunoprecipitation עם תמציות שכותרתו, ויכולות להתפרש כך היעד של תגובות אוטואימוניות בבית חלבוני תסמונת myasthenic למברט-איטון מקושר היטב, ואילו לא כשלעצמם ערוצי סידן. כדי לדחות את ההנחה הזאת, זה היה להדגים את היכולת של הנוגדנים להגיב עם מרכיבי חלבון ספציפיים של ערוצי סידן, וכי נעשה. נוגדנים אחד או פפטידים סינתטיים הן למקטע alpha2 של P ערוצי סידן מסוג Q אותרו 13 של 30 חולים עם תסמונת למברט-איטון myasthenic. במחקר של 30 דגימות בסרום, 9 הגיבו עם epitope אחד, 6 עם אחר, ו 2 עם שני epitopes. לפיכך, עם הצטברות נתונים, ערוצי סידן פוטנציאל התלויים P ו- Q-סוג הם היעד העיקרי של התקפה חיסונית. עם זאת, יש צורך במחקר נוסף כדי לזהות נוגדנים אפיטופים, אשר משויכים שינויים pathophysiological במהלך תסמונת myasthenic למברט-איטון.

כמו במחלות אוטואימוניות אחרות עם נוגדני myasthenic תסמונת למברט-איטון מנותבת נגד מספר חלבונים. לפיכך, בחולים עם תסמונת myasthenic למברט-איטון גם גילו נוגדנים נגד synaptotagmin, אשר יכול לגרום לתסמונת myasthenic מודל חיסון למברט-איטון בחולדות. נוגדנים synaptotagmin מזוהה, אך רק חלק קטן מהחולים עם למברט-איטון תסמונת myasthenic. יש צורך במחקר נוסף כדי לקבוע האם הנוגדנים לשחק synaptotagmin כל תפקיד בפתוגנזה של myasthenic תסמונת למברט-איטון לפחות אחוז קטן זה של חולי או הוא ביטוי של "חפיפה אנטיגני" עם הייצור של נוגדנים לחלבונים שקשורים באופן הדוק סידן המתח תלוי ערוצים שאין להם משמעות פתוגנטית.

הסימפטומים של התסמונת myasthenic למברט-איטון

אפשרות Idiopathic תסמונת myasthenic למברט-איטון יכול להתרחש בכל גיל, היא שכיחה יותר אצל נשים, בשילוב עם מחלות אוטואימוניות אחרות, כולל הפרעות בתפקוד בלוטת התריס, סוכרת נעורים מיאסטניה. תסמונת למברט-איטון המיאסטנית ניתנת להבדיל בקלות בין המיאסטניה על ידי התפלגות חולשת השרירים. יחד עם זאת, הסימפטומים של התסמונת myasthenic של למברט-איטון מסוגלים לדמות פולינופורופתיה מוטורית ואפילו מחלה נוירונים מוטוריים. כדי לאשר את האבחון ולא לכלול מחלות neuromuscular אחרים, שיטות מחקר נוספות נדרשים לעתים קרובות.

אבחון של תסמונת myasthenic למברט-איטון

באבחון של תסמונת myasthenic Lambert-Eaton, EMG הוא שימושי במיוחד. עלייה בטווח הקצר בשרירים לאחר העומס המרבי שלהם עם EMG תואמת לעלייה בתגובת ה- M במאמץ שרירותי מרבי. משרעת של M-תגובה על גירויים עצביים supramaximal יחיד גירוי בדרך כלל מופחת, אשר תואם את שחרור אצטילכולין ירד, מספיק עבור הדור של פוטנציאל פעולה ב סינפסות תוקפת רבות. עם זאת, לאחר המתח שרירים שרירותי מרבי, משרעת התגובה M- מגביר לתקופה של 10-20 שניות, אשר משקף את שחרור מוגבר של אצטילכולין. כאשר מגורה בתדר העולה על 10 הרץ עבור 5-10 s, משרעת התגובה M- באופן זמני עולה. גירוי בתדירות של 2-3 הרץ יכול לגרום לירידה עם ירידה במשרעת התגובה M, ואילו לאחר העומס, ההתאוששות ועלייה משרעת של M- התגובה הם 10-300%. עם EMG מחט, נמוך משרעת נמוכה הפוטנציאלים זמן של יחידות המנוע ואת הפוטנציאל polyphase גדל באופן משתנה. עם EMG של סיבים בודדים, המרווח interpotential הממוצע יכול להיות מוגברת אפילו שרירים שלם קלינית, אשר משקף הפרה של שידור neuromuscular. שינויים ב- EMG לאחר התרגיל המרבי והגירוי מסייעים להבדיל בין תסמונת למברט-איטון המיאיסטית לבין פולינורופתיה מוטורית, מחלת נוירונים מוטורית ומיאסטניה גרוויס.

מחקר של ביופסיה בשריר עם תסמונת Lambert-Eaton המיאסטנית בדרך כלל אינו חושף פתולוגיה, אך לעיתים נצפה שינויים לא ספציפיים, למשל, ניוון של סיבים מטיפוס 2. למרות העובדה כי הנתונים הזמינים מצביעים על התפקיד החשוב של הפרעות שידור neuromuscular, בעיקר ברמה של קצות presynaptic, מיקרוסקופ אלקטרונים קונבנציונאלי בדרך כלל אינו חושף שינויים. רק שיטה מתקדמת של מיקרוסקופ אלקטרונים עם הקפאה וגז מגלה שינויים ספציפיים, אבל שיטה זו היא בדרך כלל לא נעשה שימוש במעבדות קליניות.

[6], [7], [8], [9]

טיפול בתסמונת myasthenic Lambert-Eaton

עם תסמונת Lambert-Eaton המיאסטנית, המתרחשת על רקע של ניאופלסמה ממאירה, הטיפול צריך להיות מכוון בעיקר למאבק הגידול. טיפול מוצלח הגידול יכול להוביל רגרסיה של סימפטומים MCLI. עם תסמונת למברט-איטון המיאסטנית, שאינה קשורה לגידולים ממאירים, הטיפול צריך להיות מופנה לתהליכים החיסונית ולצריכת סידן מוגברת. זו האחרונה יכולה להיות מושגת על ידי חסימת שחרורו של אשלגן מן התא ברמה של הסוף presynaptic. כדי להשיג את זה אפקט פיזיולוגי, 3,4-diaminopyridine ניתן להשתמש. זה הוכיח כי תרכובת זו היא מסוגלת להפחית את חומרת התופעות מוטוריים האוטונומית של התסמונת myasthenic של למברט- Eaton. מינון יעיל של 3,4-diaminopyridine משתנה בין 15 ל 45 מ"ג / יום. נטילת התרופה במינון של מעל 60 mg ליום, קשורה לסכנת התקפים אפילפטיים. כאשר לוקחים מינונים נמוכים יותר, תופעות לוואי כגון paresthesia, הפרשת ברונכי מוגברת, שלשולים, דפיקות אפשריים. נכון לעכשיו, התרופה אינה משמשת בפועל קליני רחב.

שיפור סימפטומטי בתסמונת Lambert-Eaton Myasthenic ניתן להשיג עם guanidine, אבל התרופה הזו היא רעילה מאוד. במקביל דווח כי שילוב של מינונים נמוכים של guanidine (מתחת 1000 מ"ג / יום) עם פירידוסטיגמין בטוח מסוגל להבטיח השפעה סימפטומטית ממושך כאשר תסמונת למברט-איטון myasthenic.

בטיפול הארוך הטווח של תסמונת למברט-איטון myasthenic צריך להיות מכוון לעבר ביטול הסיבה העיקרית בהגבלת כניסת סידן לתוך התא, למשל על התהליכים החיסוניים ואת הייצור של נוגדנים נגד מסופי presynaptic תעלות סידן הפוטנציאל התלוי. בתסמונת myasthenic של Lambert-Eaton, יעילותם של סטרואידים, פלסמפרזה ו / או אימונוגלובולינים הוכחה. עם זאת, הניסיון בשימוש בכלים אלה מוגבל, ולפיכך אין נתונים מדעיים רלוונטיים על בסיסם ניתן יהיה לבחור באופן רציונלי את שיטת הטיפול של המטופל המסוים. בניסוי צולב על אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו, 8 שבועות 9 חולים / אימונוגלובולינים נ (2 g / kg עבור 2 ימים) הנגרמים שיפור לאחר 2-4 שבועות, אך עד סוף 8 שבועות את האפקט הטיפולי מתרוקן בהדרגה. זה מוזר כי שיפור לטווח קצר התרחש על רקע ירידה של titer נוגדנים לערוץ הסידן. עם זאת, ירידה זו נצפתה במשך תקופה כה קצרה של זמן, אשר ככל הנראה נבע ישיר או עקיף נוגדנים אימונוגלובולינים מְנַטרֵל לערוצים סידן - כלומר, הוא עלול לגרום שיפור קליני. עם זאת, אנחנו לא יכולים להוציא את ההשפעה המאוחרת של נוגדנים אנטי אידיוטיים או מנגנונים אחרים. דו"ח אחת אימונוגלובולינים ממשל / v חודשיים (2 g / kg עבור 5 ימים) הביא לשיפור מתמיד של חולה עם תסמונת למברט-איטון myasthenic, שקם בהעדר תהליך הסרטן הגלוי. כאמור, תופעות הלוואי של אימונוגלובולינים IV קטנות יחסית. השימוש ב- immunoglobulin ו- plasmapheresis מוגבל בעיקר על ידי העלות הגבוהה וההשפעה בטווח הקצר יחסית, הדורשת נהלים חוזרים ונשנים. אולי, עם זאת, כי התוספת של קורטיקוסטרואידים I / אימונוגלובולינים אוראלית, גברת עצמת השפעותיו ולאפשר לקיים תועלת קלינית, מבלי להזדקק מחדש ההכנסה התכופה שלו.