מונונוקלאוזיס זיהומית: נוגדנים לנגיף אפשטיין-בר בדם

מונונוקלאוזיס זיהומית היא הפרעה לימפופרוליפרטיבית מערכתית שכיחה הנגרמת לרוב על ידי נגיף אפשטיין-בר. טוקסופלזמה גונדי ווירוסים אחרים (CMV, נגיף הכשל החיסוני האנושי ונגיף הרפס אנושי מסוג 6, המוכר כגורם לגזזת פתאומית) יכולים לגרום למחלות דומות קלינית. אותם גורמים אטיולוגיים עשויים ככל הנראה לגרום להתפתחות תסמונת עייפות כרונית.

נגיף אפשטיין-בר הוא נגיף הרפס בעל טרופיזם ללימפוציטים מסוג B והוא שורד בתאי מארח זמן רב כזיהום סמוי. הוא נפוץ ברחבי העולם. במבנה ובגודל, נגיף אפשטיין-בר אינו ניתן להבחנה מנגיפי הרפס אחרים, אך שונה מהם באופן משמעותי בתכונות אנטיגניות. לנגיף יש אנטיגן ממברני (MA - אנטיגן ממברני), אנטיגן גרעיני (EBNA - אנטיגן גרעיני אפשטיין-בריס) ואנטיגן של קפסיד הנגיף (VCA - אנטיגן קפסיד הנגיף).

הדבקה מתרחשת כאשר הנגיף מועבר דרך הרוק. כאשר נגיף אפשטיין-בר חודר לגוף, הוא מדביק את האפיתל בלוע, וגורם לדלקת וחום - סימנים קליניים אופייניים להופעת מונונוקלאוזיס זיהומית. הנגיף הוא לימפוטרופי לחלוטין, והוא מתחבר לקולטן C3α של קרום תאי לימפוציטים B, וגורם להתרבות של לימפוציטים B פוליקלונליים עם עלייה מקבילה בשקדים, לימפדנופתיה מערכתית וספלנומגליה. לימפוציטים B עוברים טרנספורמציה (רוכשים את היכולת להתחלק ללא סוף), ובהיעדר תגובה חיסונית תאית מספקת, תהליך זה יכול להתפתח לתהליך ממאיר בבירור (לדוגמה, בתסמונת לימפופרוליפרטיבית X-linked). אם גורמי חסינות תאית שולטים על שכפול נגיף אפשטיין-בר בגוף, התסמינים הקליניים של מונונוקלאוזיס זיהומית נעלמים בהדרגה.

כמו נגיפי הרפס אחרים, EBV יכול להימשך כזיהום סמוי (ה-DNA שלו נמצא בגרעין של מספר קטן של לימפוציטים מסוג B). הפעלה מחדש אסימפטומטית מדי פעם של זיהום היא שכיחה, כאשר כ-20% מהמבוגרים הצעירים והבריאים מפרישים EBV ברוק שלהם. אנשים עם חסינות תאית לקויה (למשל, איידס, אטקסיה-טלנגיאקטזיה, מושתלים) עלולים לפתח זיהום תגובתי גלוי עם לויקופלקיה שעירה, דלקת ריאות אינטרסטיציאלית או לימפומה חד שבטית של תאי B. EBV נקשר לאטיולוגיה של קרצינומה של האף והלוע ולימפומה של בורקיט.

אחת הביטויים של מונונוקלאוזיס זיהומית היא הופעת לימפוציטים אטיפיים בדם ההיקפי (עד 10% מכלל הלימפוציטים). לימפוציטים אטיפיים מתגלים בדם מתחילת תקופת הביטויים הקליניים של הזיהום. תכולתם בדם מגיעה לשיא עד סוף השבוע השני או תחילת השבוע השלישי ויכולה להישאר ברמה זו עד 1.5-2 חודשים, היעלמות מוחלטת מתרחשת בדרך כלל עד תחילת החודש הרביעי מתחילת המחלה. נוכחות לימפוציטים אטיפיים היא סימן יחסית לא רגיש לזיהום הנגרם על ידי נגיף אפשטיין-בר, אך יש לה ספציפיות כללית של כ-95%.

התפשטות לימפוציטים פוליקלונליים מסוג B בזיהום הנגרם על ידי נגיף אפשטיין-בר מייצרת מספר רב של נוגדנים עצמיים שונים בגוף החולה, כגון נוגדנים מסוג IgM (אגלוטינין קר), גורם ראומטי, ונוגדנים אנטי-גרעיניים. רוב נוגדני ה-Ig יוצאי הדופן המופיעים במונונוקלאוזיס זיהומית נקראים נוגדנים הטרופיליים מסוג פול-בונל. נוגדנים אלה שייכים לקבוצת IgM, יש להם זיקה לאריתרוציטים של כבשים וסוסים, והם אינם מכוונים לאנטיגנים של נגיף אפשטיין-בר. נוגדנים הטרופיליים הם תוצר אקראי של התפשטות לימפואידים מסוג B (הנגרמת על ידי נגיף אפשטיין-בר), הם מופיעים בשבוע הראשון של מונונוקלאוזיס זיהומית ונעלמים בהדרגה במהלך ההחלמה, בדרך כלל הם אינם מתגלים לאחר 3-6 חודשים.

כאשר השלב החריף הראשוני של הזיהום הופך לטמפרטורת מוחלטת, גנומים של נגיף אפשטיין-בר (אנטיגנים ייחודיים) מופיעים בכמויות גדולות בכל התאים, והאנטיגן הגרעיני משתחרר לסביבה. בתגובה לאנטיגן, מסונתזים נוגדנים ספציפיים - סמנים חשובים לשלב המחלה. זמן קצר לאחר ההדבקה, לימפוציטים מסוג B מזהים אנטיגן מוקדם (EA), חלבון הדרוש לשכפול נגיף אפשטיין-בר (ולא מרכיב ויראלי מבני). נוגדנים מסוג IgM ו-IgG מסונתזים בגוף המטופל לאנטיגן המוקדם. יחד עם הוויריון המלא של נגיף אפשטיין-בר, מופיעים אנטיגנים קפסידיים ויראליים (VCA) ואנטיגן ממברנלי (MA). ככל שתהליך הזיהום שוכך, אחוז קטן של לימפוציטים מסוג B הנגועים בנגיף אפשטיין-בר נמנע מהרס חיסוני ושומר על הגנום הוויראלי בצורה לטנטית. האנטיגן הגרעיני של נגיף אפשטיין-בר (EBNA) אחראי לשכפולו ולהישרדותו.

בדיקות מעבדה יכולות לזהות נוגדנים לאנטיגנים שונים.

מבין השיטות הסרולוגיות לאבחון מונונוקלאוזיס זיהומית, הנפוצה ביותר היא תגובת פול-בונל (אגלוטינציה), שמטרתה לזהות נוגדנים הטרופיליים בסרום. טיטר של נוגדנים הטרופיליים של 1:224 ומעלה בסרום הדם של המטופל מוכר כמשמעותי מבחינה אבחנתית, ומאשר את האבחנה של מונונוקלאוזיס זיהומית. אגלוטינציה הטרופילית חיובית ב-60% מהצעירים לאחר שבועיים וב-90% לאחר 4 שבועות מתחילת הביטויים הקליניים של המחלה. לכן, כדי לאבחן מונונוקלאוזיס זיהומית, יש צורך לערוך מספר מחקרים: בשבוע הראשון של המחלה (התגובה עשויה להיות שלילית) ולאחר 1-2 שבועות (התגובה עשויה להיות חיובית). תכולת הנוגדנים ההטרופיליים יורדת בסוף התקופה החריפה של התהליך הזיהומי, אך ניתן לקבוע את טיטרם תוך 9 חודשים מתחילת הופעת התסמינים הקליניים. תגובת פול-בונל יכולה להפוך מחיובית לשלילית, אפילו על רקע תסמינים המטולוגיים וקליניים שיוריים אצל המטופל. רגישות השיטה במבוגרים היא 98%, ספציפיות - 99%. בילדים עם מונונוקלאוזיס זיהומית מתחת לגיל שנתיים, נוגדנים הטרופילים מזוהים רק ב-30% מהחולים, בגיל 2-4 שנים - ב-75%, מעל גיל 4 שנים - יותר מ-90%. רגישות השיטה בילדים היא פחות מ-70%, ספציפיות - 20%. ירידה ולאחר מכן עלייה חוזרת בטיטר הנוגדנים ההטרופילים יכולה להתרחש בתגובה לזיהום אחר (לרוב עם זיהומים ויראליים של דרכי הנשימה העליונות). תגובת פול-בונל אינה ספציפית לנגיף אפשטיין-בר. טיטר הנוגדנים ההטרופילים אינו מגיב בצורה צולבת ואינו מתואם עם נוגדנים ספציפיים לנגיף אפשטיין-בר, וגם אין מתאם עם חומרת המחלה. הבדיקה חסרת תועלת לאבחון מונונוקלאוזיס זיהומית כרונית (היא חיובית בממוצע רק ב-10% מהחולים).

ניתן למצוא טיטרים של 1:56 ומטה אצל אנשים בריאים ואצל חולים במחלות אחרות (דלקת מפרקים שגרונית, אדמת). תוצאות חיוביות שגויות בבדיקה הן נדירות מאוד.

כיום, שיטת "נקודה אחת" (אגלוטינציה של שקופית) משמשת לקביעת נוגדנים לתאי דם אדומים של כבשים; היא משמשת בתחילה כבדיקת סקר. מבחינת רגישות, היא דומה לתגובת פול-בונל. בדיקות שקופיות יכולות להיות חיוביות כוזבות בכ-2% מהמחקרים (בלוקמיה, לימפומה ממאירה, מלריה, אדמת, דלקת כבד נגיפית, קרצינומה של הלבלב), ותוצאה שלילית כוזבת במבוגרים - ב-5-7% מהמקרים.

יש לציין כי מגוון מערכות הבדיקה האבחנתיות המיוצרות על ידי חברות המבוססות על קביעת טיטרי נוגדנים הוא רחב מאוד, לכן יש להתמקד בטיטר הנוגדנים האבחנתי המצוין בהוראות למערכות הבדיקה.

אם לא מתגלים נוגדנים הטרופיליים והתמונה הקלינית של המחלה מתאימה למונונוקליוזה זיהומית, יש צורך לבדוק את סרום הדם לנוגדנים ספציפיים של מחלקות IgM ו-IgG. כדי לזהות נוגדנים ספציפיים לנגיף אפשטיין-בר, נעשה שימוש בשיטות אימונופלואורסצנציה עקיפה (מאפשרת זיהוי נוגדנים לאנטיגנים EA ו-VCA), אימונופלואורסצנציה אנטי-קומפלמנטית (זיהוי נוגדנים לאנטיגנים EA, VCA ו-EBNA) ו-ELISA.

נוגדנים לרכיב האנטיגן D של EA (אנטי-EA-D) מופיעים גם בתקופה הסמויה של הזיהום הראשוני ונעלמים במהירות עם ההחלמה.

נוגדנים לרכיב האנטיגן R של EA (anti-EA-R) ניתנים לגילוי 3-4 שבועות לאחר הופעת הביטויים הקליניים של המחלה. הם נשארים בסרום הדם כשנה, ולעתים קרובות מתגלים במונונוקלאוזיס זיהומית אטיפית או ממושכת. נוגדנים אלה נמצאים בדרך כלל בלימפומה של בורקיט.

נוגדנים ל-VCA מסוג IgM (אנטי-VCA IgM) מופיעים מוקדם מאוד, בדרך כלל לפני תסמינים קליניים, והם מתגלים בתחילת המחלה ב-100% מהמקרים. רמות גבוהות של נוגדנים מופיעות 1-6 שבועות מתחילת ההדבקה, הן מתחילות לרדת החל מהשבוע השלישי ובדרך כלל נעלמות לאחר 1-6 חודשים. נוגדנים ל-VCA IgM כמעט תמיד נוכחים בסרום במהלך הדבקה פעילה, ולכן שיטת הגילוי שלהם רגישה וספציפית מאוד לאפיזודה חריפה של מונונוקלאוזיס זיהומית.

נוגדנים ל-VCA מסוג IgG (אנטי-VCA IgG) עשויים להופיע מוקדם (בגיל 1-4 שבועות), מספרם מגיע לשיאו בחודש השני של המחלה. בתחילת המחלה, הם מתגלים ב-100% מהמקרים. רק 20% מהחולים מראים עלייה פי 4 בטיטר בעת בדיקת סרום מזווג. הטיטר יורד במהלך ההחלמה, אך ניתן לגילוי במשך מספר שנים לאחר ההדבקה, ולכן הוא חסר תועלת לאבחון מונונוקלאוזיס זיהומית. נוכחות של IgG אנטי-VCA מעידה על המצב לאחר ההדבקה ועל החסינות.

נוגדנים ל-EBNA (אנטי-EBNA) מופיעים אחרונים, נפוצים לעיתים רחוקות בשלב האקוטי של המחלה. תכולתם עולה במהלך תקופת ההחלמה (בתוך 3-12 חודשים), והם יכולים להישאר בדם שנים רבות לאחר המחלה. היעדר נוגדנים ל-EBNA בנוכחות נוגדנים IgM ל-VCA ו-IgM ל-EA מצביע על זיהום נוכחי. גילוי נוגדנים ל-EBNA לאחר תגובה שלילית בעבר מצביע על זיהום קיים. באמצעות שיטת ELISA, ניתן לקבוע בו זמנית את נוכחותם של נוגדנים מסוג IgM ו-IgG ל-EBNA. אם כמות נוגדנים ל-EBNA גדולה מכמות נוגדנים IgG ל-EBNA, יש לדון בזיהום חריף, עם יחס הפוך - זיהום שסבלת בעבר.

נוכחות של אחד או יותר מהסימנים הבאים מצביעה על זיהום ראשוני חריף:

• IgG נגד VCA (מתגלה מוקדם, ומאוחר יותר התכולה יורדת);
• טיטר גבוה (מעל 1:320) או עלייה פי 4 בטיטר IgG נגד VCA במהלך המחלה;
• עלייה חולפת בטיטר אנטי-EA-D (1:10 או יותר);
• IgG אנטי-VCA מוקדם ללא אנטי-EBNA, ומאוחר יותר הופעתו של אנטי-EBNA.

זיהום חריף או ראשוני הנגרם על ידי נגיף אפשטיין-בר אינו נכלל אם טיטרים של IgG אנטי-VCA ואנטי-EBNA בסרום הדם אינם משתנים כאשר נבדקים באופן דינמי (במהלך התקופה החריפה ובמהלך ההחלמה).

נוכחות מתמשכת של אנטיגן מוקדם ו-IgG אנטי-VCA בטיטרים גבוהים מצביעה על שלב כרוני של הזיהום.

גילוי נוגדנים לנגיף אפשטיין-בר משמש לאבחון מונונוקלאוזיס זיהומית וזיהומים כרוניים הנגרמים על ידי נגיף אפשטיין-בר.

נוגדנים לנגיף אפשטיין-בר ניתנים לאיתור במחלות הבאות: מצבי חוסר חיסוני משני, כולל זיהום HIV, קרצינומה של האף והלוע, לימפומה של בורקיט, זיהום CMV, עגבת, מחלת ליים, ברוצלוזיס ועוד.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]