מודלים ניסיוניים של אוסטאוארתריטיס אצל בעלי חיים

K.R.N. פריצקר (1994) הגדיר מודל ניסיוני של כל מחלה בחיות כמו "קבוצה הומוגנית של בעלי חיים בם קיים בירושה, רכש באופן טבעי או תהליך ביולוגי-מושרה בניסוי כפוף מחקר מדעי, כי אחד או כמה פרמטרים דומים למחלה בבני אדם." במודלים של בעלי חי Osteoarthritis שימושיים לחקר האבולוציה של שינויים מבניים ברקמות המפרק לקבוע כיצד גורמי הסיכון השונים שהם יוזמים או לתרום להופעת שינויים אלה, כמו גם להערכת האמצעים הטיפוליים מיושמים. יש לזכור כי אוסטיאוארתריטיס - מחלה לא ברקמה אחת - סחוס, וכל הרקמות למפרק הפגועות, כולל העצם, synovium subchondral, המניסקוס, רצועות, שרירי periarticular ואת קצות עצבים מביאים עומדים מחוץ ובתוך קופסית המפרק. מחקרים מתמשכים של סוכנים תרופתיים במודלים של בעלי החיים להתמקד בעיקר על ההשפעה שלהם על סחוס במפרק. במודל ניסיוני זה לא ניתן להעריך את הסימפטום העיקרי של דלקת מפרקים ניוונית בבני אדם - כאבים במפרקים. במקביל בסימולציה של דלקת מפרקים ניוונית בחיות אינו לוקח בחשבון מספר גורמים חשובים אשר תורמים להתפתחות וההתקדמות של דלקת מפרקים ניוונית (למשל, המיקום האנכי של הגוף, שרירי periarticular חולשה ועוד.).

כמובן, הדגם הברור ביותר של המחלה הוא זה שיש לו את הדמיון הגדול ביותר עם שינויים אוסטיאוארתריטיס האדם. הדגמים המעניינים ביותר של osteoarthrosis בבעלי חיים מוצגים במונחים של מחקרים על האפקטיביות של DMOAD (מחלה שינוי תרופות OA). למרות העובדה כי מספר תרופות בקבוצה זו למנוע או להאט את התקדמות ניוון המושרה או ספונטנית osteoarthritis אצל בעלי חיים, כאשר בוחנים את ההשפעות שלהם בבני אדם, הם הוכיחו כל יעיל.

מודלים של אוסטיאוארתריטיס אצל בעלי חיים

מנגנון דוגמנות	סוג של בעלי חיים	גורם מעורר / סוכן	מקור
אוסטיאוארתריטיס ספונטנית	גינאה חזירים	גיל / עודף משקל	בנדל אמאל, 1989
	עכברים STR / אורט, STR / INS	נטייה גנטית	The Gupta EP et al., 1993 דנהם ג '. Etal., 1989 דנהם ג'. Etal., 1990
	העכבר השחור	נטייה גנטית	., 1989 StabescyR. Et al., 1993 Takahama A. 1990 ואן דר קראן ואח ', 1990
	עכברים	מוטציה קולגן II	גארופלו. Etal., 1991
	עכברים	קולגן IX מוטציה	NakataK. Etal, 1993
	כלבים	דיספלסיה של מפרק הירך	SmaleG. Etal., 1995
	פרימטים	נטייה גנטית	אלכסנדר CJ, 1994 קרלסון CS etal., 1994 ChateauvertJ.M. Etal., 1990
אוסטיאוארתריטיס המושרה כימית	תרנגולות	Iodoacetate ב / s *	Kalbhen DA, 1987
	ארנבות	פאפאין ב / s	MarcelonG. Et al., 1976 CoulaisY. Et al., 1983 Coulaisy. Et al., 1984
	גינאה חזירים	פאפאין ב / s	טנאקה. Etal., 1992
	כלבים	Chymopapain ב / s	Leipold HR etal., 1989
	עכברים	פאפאין ב / s	Van der Kraan PM ואח ', 1989
	עכברים	Collagenase ב / עם	Van der Kraan PM ואח ', 1989
	עכברים	TGF-R w / s	ון דן ברג WB. 1995
	ארנבות	תמיסת NaCl Hypertonic	VasilevV. Etal .. 1992
פיזי (כירורגית) אינדוקציה- roving osteoarthritis	כלבים	הצטלבות של הליגמנט הצלב הקדמי (חד צדדי)	Marshall JL etal., 1971 Brandt KD, 1994
	כלבים	הצטלבות של הליגמנט הצלב הקדמי (דו צדדי)	מרשל ק"ו. Chan, 1996
	ארנבות	צלב ליגמנט הצלב הקדמי	כריסטנסן, 1983 VignonE. Etal., 1991
	כבשים	מיסקסקטומיה	Ghosh P. Etal, 1993
	ארנבות	מיסקסקטומיה	FamA.G. 1995 מוסקוביץ ', ג.ג.ד., 1987
	גינאה חזירים	מיסקסקטומיה	בנדלה, 1987
	גינאה חזירים	מיופטומיה	ArseverC.L, BoleG.G., 1986 LaytonM.W. Etal., 1987 Dedrick DK etal., 1991
	ארנבות	בליטה של הפטלה	OegemaT.RJ, etal., 1993 MazieresB. Etal., 1990
	ארנבות	אימוביליליזציה	Langenskiold A. Et al., 1979 Videman, 1982, 1982
	כלבים	אימוביליליזציה	Howell DS etal., 1992 Ratcliffe A. Et al., 1994 PalmoskiM., Brandt KD, 1981
	כלבים	דנמרק עם צומת הבאים של הרצועה הצלב הקדמי	, 1994

* ב / s - intraarticularly.

מודלים פיסיקליים וכימיים המושרה כימית של osteoarthrosis פופולריים מאוד בזמן הנוכחי, אבל הם משקפים את התהליכים שנצפו בדלקת מפרקים ניוונית משנית בבני אדם מאשר באידופתים. אלטרנטיבה להם הם מודלים של osteoarthritis ספונטנית ב פרימטים דו קוטביים וחיות מרובע.

כמה מחברי הם מאוד סקפטי על דוגמנות osteoarthritis אצל בעלי חיים בכלל. לכן, על פי MEJ Billingham (1998), השימוש במודלים לגילוי של osteoarthritis תרופות שינוי הוא "... הרפתקה יקר".

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

מודלים של אוסטיאוארתריטיס ספונטנית

כמעט כל השורות inbred של עכברים לפתח osteoarthritis של חומרה שונים לוקליזציה. השכיחות הגבוהה ביותר של osteoarthritis ואת הקורס החמור ביותר של המחלה הוא ציין STR / ORT ו STR / INS עכברים. בקרב עכברי STR / ORT, המחלה שכיחה יותר, היא חמורה יותר אצל גברים מאשר אצל נקבות. הנזק העיקרי לסחוס המפרקי מתפתח בחלק המדיאלי של צלחת השוקה. ההנחה היתה כי המראה של שינויים בסחוס של פיקת הברך אחד לפני ערבוב, אולם RG אוונס ואח (1994) וס קולינס ואח (1994) נמצא כי כל העכברים של נזק קו סחוס זו פותחה כדי 11 חודשים, אבל בכלל לא זוהה הפיקה עקירה . אותם חוקרים מצאו כי שינויים הסחוס במפרק בקווים עכברים STR / אורט קדמו לעתים קרובות על ידי מטפלזיה תא הכונדרוציטים-osteoblastic של הגידים והרצועות סביב המפרקים בברך הפגוע, אשר מציין את העדיפות של שינויים אלה בפתוגנזה של דלקת מפרקים ניוונית במודל זה. יתכן כי ההסתיידות העיקרית של רצועות וגידים משתנית לחץ מכאני על המבנים תוך-מפרקית ושינויים נוספים הסחוס במפרק לשקף בניסיון לשמור על העומס הרגיל על המפרק. בניגוד למודלים באמצעות שרקנים קופי, אשר ניוון הסחוס מקדימים שינויים העצם subchondral בעכברים STR / קווי אורט ו STR / INS טרשת subchondral מופיע מאוחר יותר.

היתרון של מודל זה של osteoarthritis הוא בגודל קטן של בעלי החיים, אשר דורש הוצאה מינימלית של סוכן התרופות הבדיקה. עם זאת, הגודל הוא גם חסרון, שכן ניתוח הסחוס ביוכימי, pathohistological קשה בעכברים.

מחקר А.М. Bendele, JE Hulman (1988), A.M. בנדל ועמיתיו (1989), כמו גם SCR Meacock ואח (1990), מוקדש ללימוד ההיסטוריה הטבעית של osteoarthritis הספונטני שרקנים, התעצמו עניין מודל במחלה זו. מאז גיל 13 חודשים, כל חזירים גינאה של קו Dunkin Hurtley יש ניוון של הסחוס המפרקי. שינויים דומים אצל הנקבות מופיעים מעט מאוחר יותר והם בעלי אופי מתון יותר. בגיל שנה, אובדן מוחלט של הסחוס articular הוא ציין את הקונדייל המדיאלי של עצם הירך ואת צלחת של השוקה. העלייה במשקל הגוף של חזירים ימיים Dunkin Hurtley מחמירה את מהלך המחלה, וירידה במשקל הגוף של עד 900 גרם ופחות משפר את מהלך אוסטיאוארתריטיס. בגיל 8 שבועות, השינויים בעצמות תת-המוחיות כבר נצפו במודל זה, כלומר. אלה האחרונים לנזק סחוס. שינויים ברצועות הצליבה של מפרקי הברך יכולים להאיץ את שיפוץ רקמת העצם.

ספונטני osteoarthritis מפתחת ressus ו cynomolgus קופים. יתרון חשוב מאוד של הפרימטים על בעלי חיים אחרים המשמשים ליצירת מודל ניסיוני של אוסטאוארתריטיס הוא ביפ. המחלה מתפתחת אצל אנשים בגיל העמידה / זקנה. הממצאים ההיסטולוגיים המוקדמים הם עיבוי של העצם התת-קרקעית, ולאחר מכן פיצול של הסחוס המפרקי בצלחת המדיאלית של העצם הבוליבית. מאוחר יותר, צלחת לרוחב מעורב בתהליך. ראוי לציין כי התנוונות של סחוס המפרק מתחיל להתפתח רק לאחר עובי של העצם subchondral מגיע 400 מיקרומטר. העלייה בשכיחות ובחומרת אוסטיאוארתריטיס במקוק מתרחשת עם הגיל, אך הפרמטרים הללו אינם מושפעים ממין ומשקל הגוף. עד כה, מודלים של osteoarthritis ב primates לא נעשה שימוש כדי ללמוד את האפקטיביות של DMOADs.

מודלים של אוסטיאוארתריטיס המושרה פיזית (כירורגית)

מודלים של אוסטיאוארתריטיס, המבוססים על התרופפות המושרה בניתוח של מפרקי הברך, שינוי הלחץ המכני עליהם, משמשים לרוב בכלבים ובארנבים. המודל הנפוץ ביותר הוא הצטלבות של רצועה צולבת אצל כלבים. בעת יצירת מודל כירורגית של ארנבים osteoarthritis באמצעות פעולה על ידי לצומת עם כריתה של הרצועות הצולבות ואת רצועה בטחונות המדיאלי או בלי, את meniscectomy חלקי או מלא, המניסקוס דמעה כירורגי. גינאה חזירים לתאר מודלים כירורגיים של osteoarthritis, שנוצרו על ידי חציית הצלב ואת הרצועות בטחונות, meniscectomy חלקית. חלקיקים במניסקטומיה בחזירי ים מובילים להיווצרות אוסטאופיטים למשך שבועיים והתנוונות מופרזת של הסחוס המפרקי למשך 6 שבועות.

עד לאחרונה מודל של דלקת מפרקים ניוונית כלבים המתפתחים לאחר חציית הרצועה הצולבת הקדמית, סקפטי בהעדר התכייבות של סחוס והתקדמות משמעותית של המחלה שנצפתה osteoarthritis בבני אדם. החוקרים מצאו ששינויים ברקמות מפרקי הברך אצל הכלבים היו כמעט דומים לאלה שנרשמו מיד לאחר שנתיים לאחר הניתוח. המחברים טענו כי גורמים מכניים (לדוגמה, סיסטיק של קפסולת המפרק היווצרות osteophytes) לייצב פרועה לאחר ניתוח במפרק הברך ולמנוע התקדמות נוספת של הרס הסחוס במפרק. הוצע גם כי מודל זה ייחשב מודל של נזק סחוס ותיקון, ולא מודל של osteoarthritis. עם זאת, התוצאות של מחקר שנערך על ידי KD ברנדט ואח (1991), אשר כבר הוא למד את הדינמיקה של השינויים ברקמות של הברך, ערער על ידי הצטלבות של רצועה צולבת קדמית, הפריך את ההנחה של החוקרים הקודמים.

S.A. McDevitt ועמיתיו (1973, 1977) נמצא כי בימים הראשונים לאחר חציית הרצועות הצולבות מגביר סינתזה proteoglycan ידי כונדרוציטים של הסחוס במפרק. במהלך 64 שבועות לאחר אינדוקציה של אי יציבות כירורגית של עובי הסחוס במפרק הברך הייתה גבוהה מהרגיל, למרות שינויים ביוכימיים, מטבולית היסטולוגית בו מתאימות לאלה אוסטיאוארתריטיס. עיבוי זה של הסחוס היה קשור לסינתזה מוגברת של proteoglycans ואת הריכוז הגבוה שלהם הסחוס המפרקי. באמצעות הדמיה בתהודה מגנטית (MPT), ME אדמס ו KD ברנדט (1991) הראו כי לאחר חציית היפרטרופיה סחוס הרצועות הצולבות שמרו על 36 חודשים בעתיד יש אובדן הדרגתי של הסחוס, כך שלאחר 45 חודשים הרבה של משטחים במפרק נטול סחוס. בדיקה מורפולוגית של סחוס 54 חודשים לאחר המבצע אישר את התוצאות של MRI. לפיכך, M. אדמס ו- KD ברנדט (1991) הראו שאי-יציבות המושרה כירורגית של מפרקי הברך בכלבים יכולה להיחשב כמודל של OA.

התופעה של תיקון hypertrophic של הסחוס המפרקי מודגם היטב על ידי המודל המתואר לעיל של osteoarthritis בכלבים. עם זאת, ידוע כי תופעה זו טבועה לא רק בה. היפרטרופיה של הסחוס המפרקי, אשר היה reparative בטבע, תוארה לראשונה בחולים עם אוסטיאוארתריטיס EGL Bywaters (1937), ומאוחר יותר LC Johnson. הוא נמצא גם במודלים אחרים של אוסטאוארתריטיס - בארנבים לאחר מניסקופטומי חלקי (Vignon E. Et al., 1983), בקופי רזוס, היפרטרופיה של הסחוס מתפתחת באופן ספונטני.

תיאור תאריך בפתוגנזה מתמקד בעיקר על "האובדן" פרוגרסיבי של הסחוס, אבל במקרים רבים מהחברים להתעלם העיבוי שלה לסינתזה מואצת של proteoglycans, אשר תואמת את השלב ההומיאוסטטית התייצב אוסטיאוארתריטיס. בשלב זה, תיקון סחוס מפצה על אובדן שלה יכול לשמור על המפרק במצב פונקציונלי במשך זמן רב. אבל רקמת מתקנת לעיתים קרובות לא יכול להתמודד עם הלחץ המכני המנדט שלה כפי שהיא עושה הסחוס במפרק בריא, מה שמוביל לחוסר יכולת לשמור הרכב מטריקס הכונדרוציטים נורמלי להקטין את הסינתזה של proteoglycans. השלב הסופי של אוסטאוארתריטיס מתפתח.

המחקר של ארתרופתיה שארקו הוביל להאצת שיטת הסימולציה של דלקת מפרקים ניוונית מושרה בניתוח נוירוגנית. ארתרופתיה שארקו מאופיינת הרס מפרקים חמור, לבטא "עכברים", השתפכות לתוך המפרק, חוסר היציבות ברצועות, היווצרות העצם והסחוס חדשים בתוך המפרק. הרעיון הכללי של בפתוגנזה של ארתרופתיה שארקו (נוירוגנית) מופרע, אותות חישה מן proprioceptors וגפי קולטן אזעקה במערכת העצבים המרכזית (CNS). כדי להאיץ את ההתקדמות של אוסטיאוארתריטיס המושרה על ידי ההצטלבות של הרצועה הצולבת הקדמית בכלבים לפני ניתוח או כריתה לפעול עצב gangliyektomiyu innervating המפרק, אשר מוביל את המראה של ארוזיות סחוס כבר בשבוע הראשון לאחר ניתוח. מעניין לציין, כי diacerein DMOAD החדש התברר כיעיל כאשר נעשה שימוש מתקדם לאט (נוירולוגית השלמה) מודלי osteoarthritis, אך עם אוסטיאוארתריטיס המואץ נוירוגנית התרופה ניסיונית הייתה יעילה.

לסיכום, יש לציין כי לא ניתן להעריך את הזהות לחלוטין של מודל ניסיוני של דלקת מפרקים ניוונית דלקת מפרקים ניוונית בבני אדם, כי האטיולוגיה בפתוגנזה של המנגנונים המדויקים של המחלה עד כה טרם הובהרו. כפי שצוין קודם לכן, המטרה העיקרית של שימוש במודלים ניסיוניים של דלקת מפרקים ניוונית בחיות היא להשתמש בהם כדי להעריך את היעילות של תרופות חדשות, בעיקר של "שינוי המחלה." הסבירות כי תוצאות הטיפול של בעל חיים יעלה בקנה אחד עם התוצאות של שימוש סוכן פרמקולוגי ניסיוני בבני אדם גם לא ניתן לקבוע. NS דוהרטי ואח (1998) התמקד ההבדלים המשמעותיים בין סוגי חיות המשמשות דוגמנות של דלקת מפרקים ניוונית, במונחים של התפתחות שונה של פתולוגיה של נוירוטרנסמיטורים שונים, קולטנים, אנזימים, שמוביל אקסטרפולציה מוטת פעילות טיפולית של תרופות חדשות בשימוש בבעלי חיים לאדם . דוגמה לכך היא היעילות הגבוהה של NSAIDs במידול של דלקת פרקים דלקתית במכרסמים. זה הוביל להערכה מחודשת של האפקטיביות של NSAIDs בבני אדם, אשר פרוסטגלנדינים לא משחקים תפקיד מהותי בפתוגנזה של המחלה, אשר הם משחקים במכרסמים, ואת היעילות קלינית של NSAIDs מוגבלת טיפול בסימפטומים ולא שינוי המחלה.

יחד עם זאת, הערכה נמוכה של סוכנים פרמקולוגיים חדשים במחקר האפקטיביות שלהם במודלים של בעלי חיים יכולה להוביל לאובדן של תרופות טיפוליות יעילות בבני אדם. לדוגמה, מלחי זהב, פניצילאמין, כלורוקין וסולפסאלאזין, אשר יש להם השפעה מובהקת על הטיפול בדלקת מפרקים שגרונית, אינם יעילים כלל אצל בעלי חיים המשמשים להקרנה של תרופות אנטי-תרמוסטיות.

בניגוד לתגובה מדומה חיה של המטופל עם אוסטיאוארתריטיס טיפול אוסטיאוארתריטיס DMOAD תלוי במידה רבה collagenase - אנזים כי הוא האמין להיות מעורב באופן פעיל בפתוגנזה של דלקת מפרקים ניוונית. במכרסמים עם מדומה OA קרוב למצוא מעכבים של collagenase ביניים (מטלו collagenase-1 או מטריקס (MMP) -1), אבל homolog של collagenase-1 האדם במכרסמים לא ניתן למצוא, אולי, זה לא קיים. לפיכך, מעכבים ספציפיים של collagenase-1 האדם לא יציגו יעילות טיפולית במכרסמים עם osteoarthritis ניסיוני. רוב מעכבי MMP יצר עד כה, לא סלקטיבי ולכן לעכב collagenase-3 (MMP-13) מעורב בפתוגנזה של דלקת מפרקים ניוונית ניסיוני במכרסמים. יתר על כן, מחקרים הראו NRA Beeley ואח (1994), JMP Freije ואח (1994), collagenase-3 מתבטא סחוס במפרק אנושי בחולים עם אוסטיאוארתריטיס, ו עשוי לשחק תפקיד בפתוגנזה של המחלה.

ניתן להניח שמגשרים, קולטנים או אנזימים אלה ממלאים תפקיד דומה בפתוגנזה של דלקת מפרקים ניוונית מדומה אצל חיה מסוימת ובבני אדם. דוגמה לכך היא היכולת הכימוטקטית של לוקוטרין B4, שהיא זהה אצל בני אדם, עכברים וארנבות, אולם פעילותם של אנטגוניסטים של חומר פעיל ביולוגי זה בין מינים של בעלי חיים היא 1000 פעמים. כדי למנוע אי דיוקים כאלה בניסויים, יש צורך ליצור שיטות המאפשרים לחקור פרמקודינמיקה in vivo. לדוגמה, ניתן ללמוד את ההשפעה של כל החומרים על פעילות של אנזימים אקסוגניים או מתווכים אנושיים. טכניקה זו יושמה V Ganu ואח (1994) כדי להעריך את הפעילות של מעכבי MMP ידי קביעת היכולת של תרופות כדי לעכב את שחרורו של proteoglycans מן הסחוס במפרק לאחר הזרקה לתוך מפרק ברך ארנב אדם stromelezina.

למרות התוצאות המתקבלות בניסוי osteoarthritis מדומה עשוי להוביל להערכה שגויה של DMOAD פוטנציאל, המודל של osteoarthrosis בבעלי חיים ממלא תפקיד חשוב במחקרים בסיסיים. ההחלטה הסופית על היעילות של סוכני תרופתי בטיפול במחלות אנושיות יכולה להיעשות רק לאחר השלב השלישי של ניסויים קליניים בבני אדם.