^

בריאות

מטבוליזם של תרופות בכבד

, עורך רפואי
סקירה אחרונה: 11.04.2020
Fact-checked
х

כל תוכן iLive נבדק מבחינה רפואית או נבדק למעשה כדי להבטיח דיוק עובדתי רב ככל האפשר.

יש לנו קווים מנחים קפדניים המקור רק קישור לאתרים מדיה מכובד, מוסדות מחקר אקדמי, בכל עת אפשרי, עמיתים מבחינה רפואית מחקרים. שים לב שהמספרים בסוגריים ([1], [2] וכו ') הם קישורים הניתנים ללחיצה למחקרים אלה.

אם אתה סבור שתוכן כלשהו שלנו אינו מדויק, לא עדכני או מפוקפק אחרת, בחר אותו ולחץ על Ctrl + Enter.

שלב 1

המערכת העיקרית כי metabolizes סמים ממוקמת בחלק microrosomal של hepatocytes (ב reticulum endoplasmic חלקה). הוא כולל monooxygenases עם פונקציה מעורבת, ציטוכרום C-reductase ו ציטוכרום P450. Cofactor הוא NADPH מופחת cytosol. התרופות נתונות להידרוקסילציה או לחמצון, מה שמביא להגדלת הקיטוב שלהן. תגובה חלופית של שלב 1 היא המרה של אתנול כדי אצטאלדהיד באמצעות אלכוהול dehydrogenases, אשר מזוהים בעיקר cytosol.

אינדוקציה אנזים שנגרמו ברביטורטים, אלכוהול, חומרי הרדמה, נוגד עוויתות, היפוגליקמיה (Griseofulvin, ריפמפיצין, glutetimid), phenylbutazone ו meprobamate. אינדוקציה של אנזימים עשויה להיות הגורם לעלייה בכבד לאחר תחילת הטיפול התרופתי.

שלב 2

Biotransformation אשר סמים או המטבוליטים שלהם חשופים, מורכב החיבור שלהם עם מולקולות אנדוגניות קטנות. אנזימים המספקים אותו אינם ספציפיים לכבד, אך נמצאים בו בריכוז גבוה.

תחבורה אקטיבית

מערכת זו ממוקמת על עמוד המרה של הפטוציטים. התחבורה מתבצעת עם צריכת האנרגיה תלויה במידת הרוויה עם החומר המועבר.

הפרשות עם מרה או שתן. מוצרים של biotransformation של תרופות יכול להיות מופרש עם bile או שתן; שיטת הבידוד נקבעת על ידי גורמים רבים, שחלקם טרם נחקרו. חומרים קוטביים מאוד, כמו גם מטבוליטים כי הפכו להיות יותר קוטבי לאחר הצמידה, מופרדים עם מרה בצורת ללא שינוי. חומרים עם המסה המולקולרית מעל 200 kDa מופרשים גם עם מרה. ככל שהמשקל המולקולרי של החומר נמוך יותר, כך הוא מופרש יותר בשתן.

trusted-source[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

מערכת של ציטוכרום P450

מערכת ההמופרוטאין P450, הממוקמת ברשת הפטוציטים האנדופלסמית, מספקת מטבוליזם של תרופות; באותו זמן מטבוליטים רעילים נוצרים. לפחות 50 isoenzymes של מערכת P450 זוהו, ואין ספק כי יש אפילו יותר מהם. כל אחד מהאנזימים האלה מקודד על ידי גן נפרד. בבני אדם, המטבוליזם של סמים מסופק על ידי cytochromes השייכים לשלוש משפחות: P450-I, P450-II ו- P450-III. כל מולקולה של ציטוכרום P450 יש אתר ייחודי עבור המצע, מסוגל סמים מחייב (אבל לא כל). כל ציטוכרום מסוגל לעכל כמה תרופות. במקרה זה, ההבדלים הגנטיים בפעילות הקטליטית של האנזים יכולים לגרום להתפתחות של אידיוסינקראסי על התרופה. לדוגמה, ביטוי חריג של P450-I I-D6 isoenzyme מראה החמרה של חילוף החומרים של dbrisoquine (תרופה antarrhythmic). אותה מערכת אנזים היא metabolized על ידי רוב חוסמי ביתא ותרופות אנטי פסיכוטיות. ההפרעה בחילוף החומרים של דבריסוקווין יכולה להיקבע על ידי חשיפת האתרים של גנים מוטנטיים של ציטוכרום P450-II-D6 על ידי תגובת שרשרת פולימראז (PCR). זה מאפשר לנו לקוות שבעתיד יהיה אפשר לחזות תגובות פתולוגיות לסמים.

P450-II-E1 isoenzyme מעורב בהיווצרות של מוצרים electrophilic של מטבוליזם paracetamol.

P450-III-A איזואנזים מעורב במטבוליזם של ציקלוספורין, כמו גם תרופות אחרות, במיוחד של אריתרומיצין, ketoconazole ו סטרואידים. פולימורפיזם של איסואנזים P450-II-C משפיע על חילוף החומרים של mphenitoin, דיאזפם ותרופות רבות אחרות.

trusted-source[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]

אינדוקציה של אנזימים ואינטראקציות בין תרופתיות

עלייה בתוכן האנזימים של מערכת ציטוכרום P450 כתוצאה של אינדוקציה מוביל לעלייה בייצור של מטבוליטים רעילים. התגלה כי בביטוי הכבד המושתל של אנזימים של מערכת P450 ואת אינדוקציה על ידי phenobarbital נשמרים hepatocytes ללא קשר למיקום שלהם acinus או מצב של sinusoids.

כאשר שתי תרופות פעילות מתחרות על אתר מחייב אחד על האנזים, חילוף החומרים של התרופה עם פחות זיקה מאט ומשך הזמן שלה גדל.

אתנול גורם לסינתזה של P450-II-E1 ובכך מגביר את הרעילות של paracetamol. הרעילות של paracetamol גדל גם עם isoniazid, אשר גם גורם סינתזה של P450-II-E1.

Rifampicin ו סטרואידים לגרום P450-III-Cyclosporin מטבולית. זה מסביר את הירידה ברמת cyclosporine בדם כאשר הוא נלקח בשילוב עם תרופות אלו. Cyclosporine, FK506, erythromycin ו- ketoconazole מתחרים על האתר המחייב של האיזואנזים P450-III-A, כך שרמת cyclosporin בדם עולה עם הניהול של תרופות אלו.

Omeprazole מעורר P450-IA. זה isoenzyme משחק תפקיד חשוב biotransformation של procarcinogens, מסרטנים וחומרים מרפא רבים. אולי נטילת Omeprazole מעלה את הסיכון לפתח גידולים.

בעתיד, ניתן יהיה לזהות פרופילים P450 ולזהות אנשים בסיכון גבוה לתגובות שליליות של תרופות. כדי לשנות את פרופיל P450, מעכבים סלקטיביים או inducers ניתן להשתמש.

החיסונית

מטבוליט יכול להיות hapten עבור חלבונים של תאי הכבד ולגרום נזק החיסון שלהם. האנזימים של מערכת P450 יכולים להשתתף בתהליך זה. על הממברנה של hepatocytes יש כמה isoenzymes P450, אינדוקציה של אשר יכול להוביל להיווצרות נוגדנים ספציפיים נזק חיסוני כדי hepatocyte.

ב הפטיטיס הנגרמת על ידי halothane, נוגדנים microsomes חלבון כבד, פגום על ידי התרופה, מזוהים בסרום של חולים.

Idiosyncrasy כדי diuretics וחומצה thienyl מלווה המראה של נוגדנים עצמיים אינטראקציה עם הכבד ואת microsomes כליות (אנטי LKM II). האנטיגן אליו מכוונים נוגדנים אלה שייך למשפחה P450-II-C, שגם היא משתתפת בחילוף החומרים של חומצה תיניאלית.

You are reporting a typo in the following text:
Simply click the "Send typo report" button to complete the report. You can also include a comment.