מטבוליזם של תרופות בכבד

שלב 1

מערכת חילוף החומרים העיקרית של תרופות ממוקמת בחלק המיקרוסומלי של הפטוציטים (ברטיקולום האנדופלזמי החלק). היא כוללת מונואוקסיגנאזות בעלות תפקוד מעורב, ציטוכרום C רדוקטאז וציטוכרום P450. הקו-פקטור הוא NADP מחוזר בציטוזול. תרופות עוברות הידרוקסילציה או חמצון, מה שמגביר את הקיטוב שלהן. תגובה חלופית בשלב 1 היא המרה של אתנול לאצטאלדהיד על ידי דהידרוגנאזות אלכוהול, הנמצאות בעיקר בציטוזול.

אינדוקציה של אנזים נגרמת על ידי ברביטורטים, אלכוהול, חומרי הרדמה, תרופות היפוגליקמיות ונוגדות פרכוסים (גריזאופולבין, ריפמפיצין, גלוטתימיד), פנילבוטזון ומפרובמט. אינדוקציה של אנזים עשויה להיות הגורם להגדלת כבד לאחר תחילת טיפול תרופתי.

שלב 2

ביוטרנספורמציה, שעוברים תרופות או מטבוליטים שלהן, מורכבת מהצמדתן עם מולקולות אנדוגניות קטנות. האנזימים המבטיחים זאת אינם ספציפיים לכבד, אלא נמצאים בו בריכוזים גבוהים.

הובלה אקטיבית

מערכת זו ממוקמת בקוטב המרה של הפטוציטים. ההובלה מתבצעת תוך צריכת אנרגיה ותלויה במידת הרוויה בחומר המועבר.

הפרשה עם מרה או שתן. תוצרי הביו-טרנספורמציה של תרופות יכולים להיות מופרשים עם מרה או שתן; שיטת ההפרשה נקבעת על ידי גורמים רבים, שחלקם טרם נחקרו. חומרים קוטביים מאוד, כמו גם מטבוליטים שהפכו קוטביים יותר לאחר צימוד, מופרשים ללא שינוי עם מרה. חומרים בעלי משקל מולקולרי של מעל 200 kDa מופרשים גם הם עם מרה. ככל שמשקל המולקולרי של החומר נמוך יותר, כך יותר ממנו מופרש עם שתן.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

מערכת ציטוכרום P450

מערכת ההמופרוטאין P450, הממוקמת ברשתית האנדופלסמית של הפטוציטים, מפרקת תרופות ומייצרת מטבוליטים רעילים. זוהו לפחות 50 איזואנזימים של מערכת P450, וישנם ללא ספק נוספים. כל אחד מהאנזימים הללו מקודד על ידי גן נפרד. בבני אדם, מטבוליזם התרופות מסופק על ידי ציטוכרומים השייכים לשלוש משפחות: P450-I, P450-II ו-P450-III. לכל מולקולת ציטוכרום P450 יש אתר סובסטרט ייחודי שיכול להיקשר לתרופות (אך לא לכולן). כל ציטוכרום מסוגל לפרק מספר תרופות. הבדלים גנטיים בפעילות הקטליטית של האנזים עלולים לגרום להתפתחות של אידיוסינקרטיה לתרופה. לדוגמה, עם ביטוי חריג של האיזואנזים P450-I I-D6, נצפית הידרדרות במטבוליזם של דבריסוסוקין (תרופה אנטי-אריתמית). אותה מערכת אנזימים מפרקת את רוב חוסמי הבטא והנוירופלטיקה. ניתן לזהות מטבוליזם לקוי של דבריסוסוקין על ידי גילוי אזורים של גנים מוטנטיים של ציטוכרום P450-II-D6 באמצעות תגובת שרשרת פולימראז (PCR), מה שמעלה תקוות שבעתיד ניתן יהיה לחזות תגובות פתולוגיות לתרופות.

האיזואנזים P450-II-E1 מעורב ביצירת תוצרים אלקטרופיליים של מטבוליזם של פרצטמול.

האיזואנזים P450-III-A מעורב במטבוליזם של ציקלוספורין, כמו גם תרופות אחרות, במיוחד אריתרומיצין, סטרואידים וקטוקונזול. פולימורפיזם של האיזואנזים P450-II-C משפיע על המטבוליזם של מפניטואין, דיאזפאם ותרופות רבות אחרות.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

אינדוקציה של אנזימים ואינטראקציות בין תרופות

עלייה בתכולת אנזימי ציטוכרום P450 כתוצאה מהאינדוקציה מובילה לעלייה בייצור מטבוליטים רעילים. נמצא כי בכבד המושתל, ביטוי אנזימי P450 והאינדוקציה שלו על ידי פנוברביטל נשמרים בהפטוציטים ללא קשר למיקומם באצינוס או למצב הסינוסואידים.

כאשר שתי תרופות פעילות מתחרות על אותו אתר קישור באנזים, חילוף החומרים של התרופה בעלת הזיקה הנמוכה יותר מואט ומשך הפעולה שלה מתארך.

אתנול משרה את הסינתזה של P450-II-E1 ובכך מגביר את הרעילות של פרצטמול. רעילות הפרצטמול עולה גם עם טיפול באיזוניאזיד, אשר גם הוא משרה את הסינתזה של P450-II-E1.

ריפמפיצין וסטרואידים משדרים את תהליך P450-III-A, אשר מפרק ציקלוספורין. זה מסביר את הירידה ברמת הציקלוספורין בדם כאשר נלקח בשילוב עם תרופות אלו. ציקלוספורין, FK506, אריתרומיצין וקטוקונזול מתחרים על אתר הקישור של האיזואנזים P450-III-A, ולכן כאשר תרופות אלו ניתנות, רמת הציקלוספורין בדם עולה.

אומפרזול משרה את תהליך P450-IA. איזואנזים זה ממלא תפקיד חשוב בביוטרנספורמציה של חומרים מסרטנים, חומרים מסרטנים ותרופות רבות. ייתכן שנטילת אומפרזול מגבירה את הסיכון לפתח גידולים.

בעתיד, ניתן יהיה לקבוע פרופילים של P450 ולזהות אנשים הנמצאים בסיכון גבוה לתגובות שליליות של התרופה. ניתן להשתמש במעכבים או מעוררים סלקטיביים כדי לשנות את פרופיל P450.

הפטוטוקסיות חיסונית

המטבוליט עשוי להיות הפטן לחלבוני תאי כבד ולגרום להם נזק חיסוני. אנזימים של מערכת P450 עשויים להשתתף בתהליך זה. ישנם מספר איזואנזימים של P450 על קרום הפטוציטים, אשר אינדוקציה שלהם עשויה להוביל להיווצרות נוגדנים ספציפיים ולנזק חיסוני להפטוציטים.

בדלקת כבד הנגרמת על ידי הלותאן, מתגלים בסרום של חולים נוגדנים לחלבונים מיקרוזומליים בכבד שניזוקו על ידי תרופה זו.

ייחודיות לתרופות משתנות ולחומצה תיאנילית מלווה בהופעת נוגדנים עצמיים אשר מקיימים אינטראקציה עם מיקרוזומים בכבד ובכליות (אנטי-LKM II). האנטיגן שאליו מכוונים נוגדנים אלה שייך למשפחת P450-II-C, המעורבת גם במטבוליזם של חומצה תיאנילית.