מחסור בגלוקוז-6-פוספט דהידרוגנאז: גורמים, תסמינים, אבחון, טיפול

האנזימופתיה הנפוצה ביותר היא חסר בגלוקוז-6-פוספט דהידרוגנאז, המצוי בכ-300 מיליון איש; במקום השני נמצא חסר בפירובט קינאז, המצוי בכמה אלפי חולים באוכלוסייה; סוגים אחרים של פגמים אנזימטיים בתאי דם אדומים הם נדירים.

שְׁכִיחוּת

מחסור בגלוקוז-6-פוספט דהידרוגנאז מפוזר באופן לא אחיד בין אוכלוסיות של מדינות שונות: הוא נמצא לרוב אצל תושבי מדינות אירופה הממוקמות לחוף הים התיכון (איטליה, יוון), יהודים ספרדים, כמו גם באפריקה ובאמריקה הלטינית. מחסור בגלוקוז-6-פוספט דהידרוגנאז מתועד באופן נרחב באזורים לשעבר של מלריה במרכז אסיה ובקווקז, במיוחד באזרבייג'ן. ידוע שחולים במלריה טרופית הסובלים מחסר בגלוקוז-6-פוספט דהידרוגנאז מתו בתדירות נמוכה יותר, מכיוון שאדומות דם עם מחסור באנזים הכילו פחות פלסמודיה מלרית מאשר אדומות דם רגילות. בקרב האוכלוסייה הרוסית, מחסור בפעילות גלוקוז-6-פוספט דהידרוגנאז מתרחש בכ-2% מהאנשים.

למרות שחסר באנזים זה נפוץ ברחבי העולם, חומרת החסר משתנה בין קבוצות אתניות. זוהו הווריאנטים הבאים של חסר אנזים בתאי דם אדומים: A ⁺, A", B ⁺, B" ווריאנט קנטון.

• גלוקוז-6-פוספט דהידרוגנאז וריאנט B ⁺ הוא תקין (100% פעילות G6PD), הנפוץ ביותר בקרב אירופאים.
• וריאנט של גלוקוז-6-פוספט דהידרוגנאז B" - ים תיכוני; פעילות תאי הדם האדומים המכילים אנזים זה נמוכה ביותר, לעתים קרובות פחות מ-1% מהנורמה.
• גלוקוז-6-פוספט דהידרוגנאז וריאנט A ⁺ - פעילות האנזים באריתרוציטים כמעט תקינה (90% מהפעילות של וריאנט B ⁺ )
• גרסת DA של גלוקוז-6-פוספט דהידרוגנאז היא אפריקאית, פעילות האנזים באריתרוציטים היא 10-15% מהנורמה.
• וריאנט קנטון של גלוקוז-6-פוספט דהידרוגנאז - בתושבי דרום מזרח אסיה; פעילות האנזים באדומים ציטים מופחתת משמעותית.

מעניין לציין כי האנזים "הפתולוגי" של וריאנט A" קרוב מאוד לווריאנטים הרגילים של גלוקוז-6-פוספט דהידרוגנאז B ⁺ ו-A ⁺ בניידות אלקטרופורטית ובכמה תכונות קינטיות. ההבדלים ביניהם טמונים ביציבות. התברר כי באדמתיות צעירות, פעילות האנזים של וריאנט A כמעט ואינה שונה מזו של וריאנט B. עם זאת, באדמתיות בוגרות, התמונה משתנה באופן דרמטי. זאת בשל העובדה שזמן מחצית החיים של האנזים של וריאנט A באדמתיות קצר פי 5 (13 ימים) מזה של האנזימים של וריאנט B (62 ימים). כלומר, פעילות לא מספקת של גלוקוז-6-פוספט דהידרוגנאז של וריאנט A" היא תוצאה של דנטורציה מהירה משמעותית מהרגיל של האנזים באדמתיות.

שכיחותם של סוגים שונים של חסר בגלוקוז-6-פוספט דהידרוגנאז משתנה במדינות שונות. לכן, שכיחות האנשים ש"מגיבים" באמצעות המוליזה לפעולת גורמים מעוררים משתנה בין 0% ל-15%, ובאזורים מסוימים מגיעה ל-30 %.

חוסר בגלוקוז-6-פוספט דהידרוגנאז עובר בתורשה רצסיבית וקשור לכרומוזום X. נשים יכולות להיות הומוזיגוטיות (ללא פעילות אנזים בתאי דם אדומים) או הטרוזיגוטיות (50% פעילות אנזים). אצל גברים, פעילות האנזים בדרך כלל נמוכה מ-10/0, מה שגורם לביטויים קליניים בולטים של המחלה.

פתוגנזה של גלוקוז-6-פוספט דהידרוגנאז

גלוקוז-6-פוספט דהידרוגנאז הוא האנזים הראשון בתהליך הגליקוליזה של פוספט פנטוז. תפקידו העיקרי הוא הפחתת NADP ל-NADPH, שהוא הכרחי להמרת גלוטתיון מחומצן (GSSG) לצורתו המצומצמת. גלוטתיון מופחת (GSH) נדרש כדי לקשור מיני חמצן ריאקטיביים (מי חמצן). גליקוליזה של פוספט פנטוז מספקת לתא אנרגיה.

חוסר פעילות אנזים מפחית את עתודות האנרגיה של התא ומוביל להתפתחות המוליזה, שחומרתה תלויה בכמות ובוריאנט של גלוקוז-6-פוספט דהידרוגנאז. בהתאם לחומרת החסר, נבדלות 3 סוגים של וריאנטים של G-6-PD. חוסר בגלוקוז-6-פוספט דהידרוגנאז קשור לכרומוזום X ועובר בתורשה רצסיבית. חולים גברים הם תמיד המיזיגוטים, חולות נשים הן הומוזיגוטיות.

התפקיד החשוב ביותר של מחזור הפנטוז הוא להבטיח היווצרות מספקת של ניקוטינאמיד אדנין דינוקלאוטיד פוספט (NADP) מופחת כדי להמיר את הצורה המחומצתת של גלוטמין לצורה מופחתת. תהליך זה נחוץ לנטרול פיזיולוגי של תרכובות מחמצנות כמו מי חמצן המצטברות בתאי הדם האדומים. כאשר רמת הגלוטתיון המופחת או פעילות גלוקוז-6-פוספט דהידרוגנאז, הנחוצה לשמירתו בצורה מופחתת, יורדת, מתרחשת דנטורציה חמצונית של המוגלובין וחלבוני ממברנה תחת השפעת מי חמצן. המוגלובין מפוגל ומשוקע נמצא בתאי הדם האדומים בצורת תכלילים - גופי היינץ-ארליך. האדום הציטרי עם התכלילים מוסר במהירות מהדם במחזור הדם, או על ידי המוליזה תוך-וסקולרית, או שגופי היינץ עם חלק מהממברנה וההמוגלובין עוברים פגוציטים על ידי תאי המערכת הרטיקולואנדותלית והאדום הציטרי מקבל מראה "נשוך" (דגמאציט).

תסמינים של גלוקוז-6-פוספט דהידרוגנאז

ניתן לאתר את המחלה אצל ילד בכל גיל. זוהו חמש צורות קליניות של ביטוי של מחסור בגלוקוז-6-פוספט דהידרוגנאז באדומים.

1. מחלה המוליטית של היילוד שאינה קשורה לקונפליקט סרולוגי (אי-התאמה קבוצתית או Rh).

קשור לגלוקוז-6-פוספט דהידרוגנאז B (ים תיכוני) וגרסאות קנטון.

לרוב מופיעה אצל יילודים של איטלקים, יוונים, יהודים, סינים, טג'יקים ואוזבקים. גורמים אפשריים להתפתחות המחלה הם צריכת ויטמין K על ידי האם והילד; שימוש בחומרי חיטוי או צבעים בעת טיפול בפצע הטבור; שימוש בחיתולים שטופלו בכדורי נפטלין.

בילודים עם חסר בגלוקוז-6-פוספט דהידרוגנאז, נצפית היפרבילירובינמיה עם מאפיינים של אנמיה המוליטית בתאי הדם האדומים, אך בדרך כלל נעדרות עדויות לקונפליקט סרולוגי בין האם לילד. חומרת ההיפרבילירובינמיה עשויה להשתנות, ואנצפלופתיה של בילירובין עלולה להתפתח.

2. אנמיה המוליטית כרונית לא ספרוציטית

הוא נמצא בעיקר בקרב תושבי צפון אירופה.

נצפה בילדים גדולים יותר ובמבוגרים עם PI; נצפית המוליזה מוגברת תחת השפעת זיהומים ביניים ולאחר נטילת תרופות. מבחינה קלינית, נצפים חיוורון מתון מתמיד של העור, צרבת קלה וספלנומגליה קלה.

3. המוליזה תוך-וסקולרית חריפה.

מתרחש אצל ילדים בריאים לכאורה לאחר נטילת תרופות, בתדירות נמוכה יותר בקשר לחיסון, זיהום ויראלי, חמצת סוכרתית.

נכון לעכשיו, זוהו 59 תרופות המוליטיות פוטנציאליות לחסר בגלוקוז-6-פוספט דהידרוגנאז. קבוצת התרופות שבהכרח גורמות להמוליזה כוללת: תרופות נגד מלריה, סולפונמידים, ניטרופורנים.

המוליזה תוך-וסקולרית חריפה מתפתחת בדרך כלל 48-96 שעות לאחר שהמטופל נטל תרופה בעלת תכונות חמצון.

תרופות הגורמות להמוליזה אצל אנשים עם חוסר בפעילות גלוקוז-6-פוספט דהידרוגנאז באריות דם

תרופות הגורמות להמוליזה משמעותית קלינית	תרופות שבמקרים מסוימים בעלות השפעה המוליטית, אך אינן גורמות להמוליזה משמעותית קלינית בתנאים "רגילים" (למשל, בהיעדר זיהום)
משככי כאבים ומורידי חום
אצטניליד	פנאצטין, חומצה אצטילסליצילית (מינונים גבוהים), אנטיפירין, אמינופירין, חומצה פארא-אמינוסליצילית
תרופות נגד מלריה
פנטקווין, פמקווין, פרימאקווין, קינוציד	כינאקרין (אטברין), כינין, כלורוקין (דלגיל), פירימתמין (דראפרים), פלסמקווין
תרופות סולפנילאמיד
סולפנילאמיד, סולפפירידין, סולפצטמיד, סלאזו-סולפאפירידין, סולפמתוקסיפירידזין (סולפאפירידזין), סולפציל נתרן, סולפמתוקסאזול (בקטרים)	סולפדיאזין (סולפאזין), סולפתיאזול, סולפאמרזין, סולפזוקסאזול
ניטרופורנים
Furacillin, furazolidon, furadonin, furagin, furazolin, nitrofurantoin
סולפונים
דיאמינודיפנילסולפון, תיאזולפון (פרומיזול)	סולפוקסון
אַנְטִיבִּיוֹטִיקָה
	לבומיצטין (כלורמפניקול), מלח נתרן נובוביוצין, אמפוטריצין B
תרופות נגד שחפת
	נתרן פארא-אמונוסליצילאט (PAS נתרן), חומצה איזוניקוטינית הידראזיד, נגזרותיו ואנלוגים שלו (איזוניאזיד, רימיפון, פטיבאזיד, טובאזיד)
תרופות אחרות
נפתולים (נפתלין), פנילהידרזין, טולואידין כחול, טריניטרוטולואן, ניאוסלווארסן, חומצה נלידוקסית (נביגרמון)	חומצה אסקורבית, מתילן כחול, דימרקפרול, ויטמין K, קולכיצין, ניטריטים
מוצרים מבוססי צמחים
	פול רחב (Vicia fava), ורבנה היברידית, אפונה, שרך זכר, אוכמניות, אוכמניות

חומרת ההמוליזה משתנה בהתאם למידת חוסר האנזים ולמינון התרופה הנלקחת.

מבחינה קלינית, במהלך משבר המוליטי חריף, מצבו הכללי של הילד חמור, נצפים כאבי ראש עזים וחום חום. העור והלובן חיוורים ואיקטריים. הכבד לרוב מוגדל וכואב; הטחול אינו מוגדל. נצפות הקאות חוזרות ונשנות עם מרה וצואה בצבע עז. סימפטום אופייני להמוליזה תוך-וסקולרית חריפה הוא הופעת שתן בצבע בירה שחורה או תמיסה חזקה של אשלגן פרמנגנט. עם המוליזה אינטנסיבית מאוד, עלולות להתפתח אי ספיקת כליות חריפה ותסמונת DIC, אשר עלולות להוביל למוות. לאחר הפסקת התרופות הגורמות למשבר, המוליזה נפסקת בהדרגה.

4. פאביזם.

קשור לאכילת פול (Vicia fava) או שאיפת אבקה של קטניות מסוימות. פאביזם עשוי להופיע במגע ראשון עם השעועית או להופיע אצל אנשים שאכלו בעבר שעועית זו אך לא הראו תסמינים של המחלה. בנים הם השולטים בקרב החולים. פאביזם משפיע לרוב על ילדים בגילאי שנה עד חמש שנים; אצל ילדים צעירים התהליך חמור במיוחד. הישנות המחלה אפשרית בכל גיל. מרווח הזמן בין אכילת פול להתפתחות משבר המוליטי נע בין מספר שעות למספר ימים. התפתחות המשבר עשויה להיות מוקדמת על ידי תסמינים מקדימים: חולשה, צמרמורות, כאב ראש, נמנום, כאבים בגב התחתון, בבטן, בחילות, הקאות. משבר המוליטי חריף מאופיין בחיוורון, צהבת, המוגלובינוריה, הנמשכות עד מספר ימים.

5. צורה אסימפטומטית.

נתוני מעבדה

בהמוגרמה של חולים עם מחסור בגלוקוז-6-פוספט דהידרוגנאז, מתגלה אנמיה היפר-רגנרטיבית נורמוכרומית בדרגות חומרה משתנות. רטקולוציטוזה יכולה להיות משמעותית, ובמקרים מסוימים מגיעה ל-600-800%, מופיעים נורמוציטים. נצפים אניסופויקילוציטוזיס, ניקוב בזופיל של אריתרוציטים, פוליכרומזיה, ולפעמים ניתן לראות שברי אריתרוציטים (סכיסטוציטים). ממש בתחילת המשבר ההמוליטי, כמו גם בתקופת פיצוי המוליזה לאחר צביעה מיוחדת של משטח הדם, ניתן למצוא גופי היינץ-ארליך באדירוציטים. במהלך המשבר, בנוסף, נצפית לויקוציטוזה עם תזוזה בנוסחת הלויקוציטים שמאלה.

מבחינה ביוכימית, נצפית עלייה בריכוז הבילירובין עקב בילירובין עקיף, עלייה חדה ברמת ההמוגלובין החופשי בפלזמה והיפוהפטוגלובינמיה.

בניקוב מח העצם מתגלה היפרפלזיה חדה של נבט האריתרואיד, מספר תאי האריתרואיד יכול להגיע ל-50-75% מכלל המיאלוקריוציטים, ונמצאים סימנים של אריתרופגוציטוזיס.

כדי לאמת את המחסור בגלוקוז-6-פוספט דהידרוגנאז בכדוריות הדם האדומות, נעשה שימוש בשיטות לקביעה ישירה של פעילות האנזים בכדוריות הדם האדומות. המחקר מתבצע במהלך תקופת פיצוי המוליזה.

כדי לאשר את האופי התורשתי של המחלה, יש לקבוע גם את פעילות גלוקוז-6-פוספט דהידרוגנאז אצל קרובי משפחתו של המטופל.

אבחנה מבדלת

זה מתבצע עם דלקת כבד נגיפית, ליקויים אנזימים אחרים ואנמיה המוליטית אוטואימונית.

טיפול בגלוקוז-6-פוספט דהידרוגנאז

יש צורך להימנע מצריכת תרופות המעוררות המוליזה. מומלץ ליטול חומצה פולית.

כאשר ריכוז ההמוגלובין יורד מתחת ל-60 גרם/ליטר, מתבצע טיפול חלופי במסת תאי דם אדומים (דרישות האיכות וחישוב נפח מסת תאי הדם האדומים מוצגים להלן).

כריתת טחול משמשת רק בפיתוח היפרספלניזם משני, מכיוון שהניתוח אינו מוביל להפסקת המוליזה.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]