מחלות מיטוכונדריה עקב פגמים בזרחון חמצוני

מחלות מיטוכונדריה הנגרמות מפגמים במעבר אלקטרונים ובזרחון חמצוני

שכיחות האוכלוסייה של קבוצת מחלות זו היא 1:10,000 לידות חי, ומחלות הנגרמות מפגם ב-DNA המיטוכונדריאלי הן כ-1:8000.

גורמים. מחלות מיטוכונדריה הנגרמות מפגמים במעבר אלקטרונים ובזרחון חמצוני מאופיינות בהטרוגניות גנטית, הנובעת מהדואליות של בקרה גנטית (DNA גרעיני ומיטוכונדריאלי) של תהליכי מעבר אלקטרונים. הרוב המכריע של המצבים הנגרמים על ידי מוטציות גרעיניות בשושלת עוברים בתורשה באופן אוטוזומלי רצסיבי, למעט טריכופולידיסטרופיה של מנקס.

מחלות הנגרמות על ידי מוטציות בדנ"א המיטוכונדריאלי עוברות בתורשה דרך הקו האימהי (ירושה ציטופלזמית). מחיקותיה, ככלל, נמצאות באופן ספורדי בשושלת היוחסין. הפרעות באינטראקציה בין-גנומית - מוטציות מיטוכונדריאלי מרובות המקודדות על ידי גרעין ודלדול (ירידה במספר עותקי ה-DNA) - יכולות להיות בעלות סוג אוטוזומלי דומיננטי או אוטוזומלי של העברה תורשתית.

בפתוגנזה של קבוצת מחלות זו, התפקיד העיקרי שייך למחסור גנטי במתחמי אנזימים של שרשרת הנשימה, זרחון חמצוני, כמו גם פגם בחלבונים מיטוכונדריאליים מבניים והפרעות בהובלה טרנסממברנלית של חלבונים ספציפיים. כתוצאה מכך, תפקוד מערכת הנשימה הרקמתית כולה מופרע, תהליכי חמצון-חיזור בתאים סובלים, ותוצרים חסרי חמצון מצטברים במיטוכונדריה ובציטופלזמה, ומתפתחת חמצת לקטית.

תסמינים. מאפיין אופייני למחלות הקשורות לפגם בשרשרת הנשימה ובזרחון חמצוני הוא מהלךן המתקדם וטווח גילאים רחב של ביטוי תסמינים קליניים - מתקופת היילוד ועד לבגרות. בתקופת היילוד או בשלושת החודשים הראשונים לחיים, מתפתחות חמצת לקטית מולדת, תסמונת פירסון, מיופתיה אינפנטילית קטלנית ושפירה, טריכופולידיסטרופיה של מנקס, בשנות החיים 1-2 שנים - מחלת ליי ומחלת אלפרס. לאחר גיל 3 שנים ואילך - תסמונת קירנס-סייר, MELAS, MERRF, נוירופתיה אופטית של לבר, אופתלמופלגיה חיצונית מתקדמת, מיופתיה מיטוכונדריאלית, אנצפלופתיה מיונורו-גסטרואינטסטינלית ועוד.

התסמינים הבאים עולים בשלב מתקדם של המחלה: תסמונת נשימתית ונוירודיסטרס, עיכוב בהתפתחות פסיכומוטורית, התקפים, אטקסיה, אופתלמופלגיה, ירידה בסבילות לפעילות גופנית, תסמונת מיופתית. בנוסף, לעיתים קרובות מתווספים סימנים של נזק לאיברים ומערכות אחרים: מחלות לב וכלי דם (קרדיומיופתיה, פגיעה בהולכת הלב), מחלות אנדוקריניות (סוכרת ותסמונת תפלה, תפקוד לקוי של בלוטת התריס, היפופאראתירואידיזם), איברי ראייה ושמיעה (ניוון עצבי הראייה, דלקת רטיניטיס פיגמנטית, קטרקט, אובדן שמיעה), כליות (הפרעות צינוריות), כבד (הגדלה). לחולים יש לעיתים קרובות פגיעה בהתפתחות הפיזית והמינית.

בדיקות מעבדה מגלות סימנים האופייניים למחלות מיטוכונדריאליות - חמצת מטבולית, עלייה ברמות חומצה לקטית ופירובית בדם, קטומיה, שלעתים קרובות מתגלה רק לאחר העמסת פחמימות, ירידה ברמות הקרניטין הכולל, הפרשה מוגברת של חומצות אורגניות בשתן (חומצות לקטית, דיקרבוקסילית, 3-מתילגלוטקוני, חומצות טריקרבוקסיליות של מעגל קרבס וכו'). לעיתים נצפית עלייה בתכולת האמוניה בדם והיפוגליקמיה. בלויקוציטים או פיברובלסטים נקבעת ירידה בפעילות קומפלקסים אנזימים של שרשרת הנשימה.

בביופסיות של רקמת שריר, מיקרוסקופיית אור מגלה את תופעת ה-RRF האופיינית וסימנים היסטוכימיים של אי ספיקה מיטוכונדריאלית (פעילות מופחתת של אנזימי שרשרת הנשימה). מיקרוסקופיית אלקטרונים מגלה לעיתים קרובות מיטוכונדריה לא תקינה ושינויים במספרן.

הקריטריון המוחלט לנזק ב-mtDNA הוא גילוי מוטציות ב-DNA המיטוכונדריאלי (מוטציות נקודתיות, מחיקות בודדות ומרובות, כפילויות וכו'), אותן ניתן לגלות באמצעות שיטות ניתוח גנטי מולקולרי מודרניות בביופסיות של רקמת שריר. עם זאת, היעדר מוטציה מיטוכונדריאלית אינו שולל לחלוטין את האבחנה של מחלת מיטוכונדריאלית, שכן הדבר עשוי לנבוע מנוכחות מוטציות נדירות בחולים, נזק פסיפס לתאים ולרקמות, ואפשרות לנזק ל-DNA הגרעיני.

אבחון דיפרנציאלי מתבצע במחלות עצב-שריר, מיאסטניה, מחלות של חמצון β לקוי של חומצות שומן, חומציות אורגניות, קרדיומיופתיה, סוכרת, טרשת נפוצה, השלכות של נזק פרינטלי למערכת העצבים וכו'.

טיפול בילדים הסובלים ממחלות מיטוכונדריאליות הנגרמות מפגמים במעבר אלקטרונים ובזרחון חמצוני צריך להיות רב-מרכיבי עם מרשם תזונה נאותה ותרופות שונות. לשימוש משולב בתרופות המשפיעות באופן שונה על שלבים שונים של חילוף חומרים אנרגטי יש השפעה חיובית בהשוואה למונותרפיה עם תרופות אינדיבידואליות.

הייחודיות של טיפול דיאטתי היא הפחתת תכולת הפחמימות בתזונה ל-10 גרם/ק"ג, מכיוון שצריכה גבוהה של פחמימות קלות לעיכול עם תפקוד לקוי של שרשרת הנשימה מעמיקה את הפגם הקיים בחילוף החומרים האנרגטי התאי.

כדי לתקן את תהליכי הפגיעה במעבר האלקטרונים, נקבעים קואנזים Q-10 (90-200 מ"ג/יום למשך 6 חודשים לפחות), חומצה סוקסינית (5 מ"ג/ק"ג ליום, בקורסים לסירוגין של 3-4 ימים ומשך כולל של 3 חודשים) וציטוכרום C (4 מ"ל תוך שרירי או תוך ורידי מדי יום, 3-4 קורסים של 10 זריקות בשנה).

מתקני הובלת אלקטרונים משולבים עם טיפול קו-פקטורי המשפר את התגובות האנזימטיות של חילוף החומרים האנרגטי בתאים (ניקוטינאמיד 60-100 מ"ג/יום, ויטמינים B1, _B2, _B6 10-20 מ"ג/יום, ביוטין 1-5 מ"ג/יום), חומצה תיאוקטית 50-100 מ"ג/יום, תכשירי לבוקרניטין 25-30 מ"ג/ק"ג/יום). כדי להילחם בחמצת, משתמשים בדימפוספון (30 מ"ג/ק"ג או 1 מ"ל של תמיסה 15% לכל 5 ק"ג משקל גוף 3 פעמים ביום למשך חודש). נרשמים נוגדי חמצון: ויטמין E (100-200 מ"ג/יום), חומצה אסקורבית (500 מ"ג/יום).

לפיכך, עד כה נצבר ניסיון רב בחקר הפתולוגיה המיטוכונדריאלית ושיטות לתיקון תפקודים מיטוכונדריאליים שזוהו, נוצר כיוון חדש - רפואה מיטוכונדריאלית, והמידע המוצג בסעיף זה משקף רק חלק קטן מהידע בתחום הרחב של הפתולוגיה האנושית. נותרו שאלות רבות ללא מענה המסבכות את פיתוחן של שיטות יעילות לאבחון וטיפול במחלות אלו, דבר שחשוב במיוחד לפרקטיקה הפדיאטרית.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]