מחלות מיטוכונדריה עקב חמצון לקוי של חומצות שומן בטא

המחקר של מחלות מיטוכונדריאליות הנגרמות עקב חמצון בטא לקוי של חומצות שומן בעלות אורכי שרשרת פחמן שונים החל בשנת 1976, כאשר מדענים תיארו לראשונה חולים עם מחסור באציל-CoA דהידרוגנאז של חומצות שומן בינוניות וחומצה גלוטרית מסוג II. נכון לעכשיו, קבוצת מחלות זו כוללת לפחות 12 צורות נוזולוגיות עצמאיות, שמקורן קשור להפרעות גנטיות של הובלה טרנסממברנלית של חומצות שומן (מחסור סיסטמי בקרניטין, מחסור בקרניטין פלמיטוילטרנספראזות I ו-II, אצילקרניטין-קרניטין טרנסלוקאז) וחמצון בטא מיטוכונדריאלי שלאחר מכן (מחסור באציל-CoA ו-3-הידרוקסי-אציל-CoA דהידרוגנאזות של חומצות שומן בעלות אורכי שרשרת פחמן שונים, חומצה גלוטרית מסוג II). שכיחות מחסור באציל-CoA דהידרוגנאז חומצות שומן בינוניות היא 1:8900 יילודים; שכיחותן של צורות אחרות של הפתולוגיה טרם נקבעה.

נתונים גנטיים ופתוגנזה. למחלות יש סוג תורשה אוטוזומלי רצסיבי.

הפתוגנזה של מחלות מטבוליזם של חומצות שומן קשורה לדלדול מאגרי פחמימות תחת לחץ מטבולי (מחלות זיהומיות במקביל, עומס יתר פיזי או רגשי, רעב, ניתוח). במצב כזה, ליפידים הופכים למקור הכרחי למילוי צרכי האנרגיה של הגוף. תהליכי הובלה פגומים וחמצון בטא של חומצות שומן מופעלים. עקב גיוס אומגה חמצון, חומצות דיקרבוקסיליות, נגזרותיהן הרעילות וצמדים של קרניטין מצטברים בנוזלים ביולוגיים - כתוצאה מכך, מתפתח מחסור משני בקרניטין.

תסמינים. הביטויים הקליניים של כל מחלות מטבוליזם חומצות שומן דומים מאוד. המחלות מאופיינות בדרך כלל במהלך דמוי התקף. ישנן צורות חמורות (מוקדמות, כלליות) וקלות (מאוחרות, שריריות), הנבדלות בדרגות שונות של חוסר אנזים או לוקליזציה רקמתית.

הצורה החמורה מתבטאת בילדות המוקדמת, כולל בתקופת היילוד. התסמינים העיקריים הם הקאות, התקפים טוני-קלוניים כלליים או עוויתות תינוקות, עייפות מתקדמת, נמנום, היפוטוניה כללית של שרירים, פגיעה בתודעה עד תרדמת, תפקוד לקוי של הלב (הפרעת קצב או קרדיומיופתיה), הגדלת כבד (תסמונת ריי). המחלה מלווה בתמותה (עד 20%) ובסיכון למוות פתאומי של תינוקות.

הצורה הקלה מופיעה בדרך כלל לראשונה בגיל בית ספר ובמתבגרים. מתפתחים כאבי שרירים, חולשה, עייפות, מגושמות מוטורית ושתן כהה (מיוגלובינוריה).

סימנים קליניים אופייניים נוספים לחסר ב-3-הידרוקסיאציל-CoA דהידרוגנאז של חומצות שומן בעלות שרשרת פחמן ארוכה הם נוירופתיה פריפרית ורטיניטיס פיגמנטוזה. אצל נשים הרות שילדיהן צפויים לסבול מפגם אנזים זה, מהלך ההריון לעיתים קרובות מסובך - מתפתחת הסתננות שומנית לכבד, טרומבוציטופניה ופעילות טרנסאמינאז מוגברת.

ממצאי מעבדה. אנומליות ביוכימיות כוללות: היפוגליקמיה היפוקטוטית, חמצת מטבולית, עלייה ברמות חומצת חלב ואמוניה בדם, עלייה בפעילות טרנסאמינאז וקריאטין פוספוקינאז, רמות נמוכות של קרניטין כולל עם עלייה ברמות של צורותיו האסטריות. שתן בדרך כלל מראה הפרשה גבוהה של חומצות דיקרבוקסיל עם אורך שרשרת פחמן מתאים, נגזרותיהן ההידרוקסיליות ואציל-קרניטין.

יש לבצע אבחון דיפרנציאלי עם אנצפלומיופתיה מיטוכונדריאלית, חמצת אורגנית, קרדיומיופתיה ממקורות אחרים, סוגים שונים של אפילפסיה והקאות אצטונמיות.

טיפול. השיטה העיקרית לטיפול במחלות של הובלה וחמצון חומצות שומן היא דיאטה. היא מבוססת על שני עקרונות: ביטול צום (קיצור המרווחים בין הארוחות) והעשרת התזונה בפחמימות תוך הגבלה חדה של צריכת שומנים. בנוסף, לטיפול בצורות פתולוגיות הקשורות לפגם בהובלה או חמצון של חומצות שומן בעלות שרשרת פחמן ארוכה, מומלץ להשתמש בתערובות מיוחדות של טריגליצרידים בעלי שרשרת בינונית (התווית במקרה של פגם בדהידרוגנאזות acyl-CoA של חומצות שומן בעלות שרשרת פחמן בינונית וקצרה).

לתיקון תרופות, משתמשים בלבוקרניטין (50-100 מ"ג/ק"ג משקל גוף ליום בהתאם לגיל וחומרת מצבו של המטופל), גליצין (100-300 מ"ג/יום) וריבופלבין (20 עד 100 מ"ג/יום). במהלך משבר מטבולי, מצוין מתן תוך ורידי של תמיסת גלוקוז 10% בקצב של 7-10 מ"ג/ק"ג לדקה, תוך ניטור רמתה בדם. מתן גלוקוז לא רק משלים את חוסר הרקמות, אלא גם מדכא ליפוליזה ומפחית את ייצורן של נגזרות רעילות של חומצות שומן.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]