מחלת מעי דלקתית אצל מבוגרים

מחלות מעי דלקתיות, כולל מחלת קרוהן וקוליטיס כיבית, הן מחלות התקפיות עם תקופות של הפוגה ומאופיינות בדלקת כרונית של חלקים שונים של מערכת העיכול, מה שמוביל לשלשולים וכאבי בטן.

דלקת היא תוצאה של תגובה חיסונית בתיווך תאים ברירית מערכת העיכול. האטיולוגיה המדויקת אינה ידועה; מספר מחקרים מצביעים על כך שפלורת מעיים תקינה מפעילה תגובה חיסונית בחולים עם נטייה גנטית רב-גורמית (ייתכן פגיעה במחסום האפיתל ובהגנה החיסונית הרירית). לא זוהו גורמים סביבתיים, תזונתיים או זיהומיים ספציפיים. התגובה החיסונית כרוכה בשחרור של מתווכים דלקתיים, כולל ציטוקינים, אינטרלוקינים וגורם נמק הגידול (TNF).

למרות שהתסמינים של מחלת קרוהן וקוליטיס כיבית דומים, ניתן להבדיל ביניהם ברוב המקרים. כ-10% ממקרי הקוליטיס נחשבים ללא ספציפיים. המונח "קוליטיס" מתייחס רק למחלות דלקתיות של המעי הגס (למשל, קוליטיס כיבית, גרנולומטוטית, איסכמית, קרינה, זיהומית). המונח "קוליטיס ספסטית (רירית)" משמש לעיתים בצורה שגויה, מכיוון שהוא לא מתייחס למחלת מעי דלקתית אלא למחלת מעי תפקודית.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

אפידמיולוגיה של מחלות מעי דלקתיות

מחלת מעי דלקתית משפיעה על אנשים בכל הגילאים, אך בדרך כלל מתבטאת לפני גיל 30, עם שיא שכיחות בין 14 ל-24 שנים. קוליטיס כיבית עשויה להיות בעלת שיא שכיחות שני אך קטן יותר בין 50 ל-70 שנים; עם זאת, שיא שכיחות מאוחר יותר זה עשוי לכלול כמה מקרים של קוליטיס איסכמית.

מחלת מעי דלקתית במבוגרים שכיחה ביותר בקרב אנשים ממוצא צפון אירופאי ואנגלו-סקסי, ושכיחות גבוהה פי כמה בקרב יהודים. שכיחות מחלת מעי דלקתית נמוכה יותר במרכז ובדרום אירופה, ונמוכה יותר בדרום אמריקה, אסיה ואפריקה. עם זאת, השכיחות גבוהה יותר בקרב שחורים והיספנים החיים בצפון אמריקה. שני המינים מושפעים במידה שווה. בקרב קרובי משפחה מדור ראשון של חולים במחלת מעי דלקתית, הסיכון לפתח את המחלה עולה פי 4 עד 20; הסיכון המוחלט לפתח את המחלה עשוי להיות גדול מ-7%. היסטוריה משפחתית גבוהה בהרבה במחלת קרוהן מאשר בקוליטיס כיבית.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

מה גורם למחלות מעי דלקתיות אצל מבוגרים?

זוהתה מוטציה גנטית ספציפית הקובעת סיכון גבוה לפתח מחלת קרוהן (אך לא קוליטיס כיבית).

עישון עשוי לתרום להתפתחות או להחמרה של מחלת קרוהן, אך הוא מפחית את הסיכון לקוליטיס כיבית. תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) עלולות להחמיר מחלת מעי דלקתית.

תסמינים של מחלת מעי דלקתית

מחלת קרוהן וקוליטיס כיבית משפיעות על איברים אחרים מלבד המעי. רוב הביטויים החוץ-מעיים שכיחים יותר ב-UC ובקוליטיס קרוהן מאשר במחלת קרוהן, כאשר התסמינים מוגבלים למעי הדק. תסמינים חוץ-מעיים של מחלת מעי דלקתית מתחלקים לשלוש קטגוריות:

1. הפרעות שבדרך כלל מופיעות במקביל (כלומר, עלייה וירידה) להתלקחויות של מחלת מעי דלקתית. הן כוללות דלקת פרקים היקפית, אפיסקלריטיס, אפטהוס סטומטיטיס, אריתמה נודוסום ופיודרמה גנגרנוסום. דלקת הפרקים היא בדרך כלל נודדת, חולפת ומערבת מפרקים גדולים. אחת או יותר מהפרעות אלו מתפתחות ביותר משליש מהחולים המאושפזים עם מחלת מעי דלקתית.
2. הפרעות שהן כנראה משניות למחלת מעי דלקתית אך מתרחשות באופן עצמאי להתלקחויות של מחלת מעי דלקתית. הן כוללות דלקת ספונדיליטיס מקשחת, דלקת סקרואילי, דלקת ענביה ודלקת כולנגיטיס טרשתית ראשונית. דלקת ספונדיליטיס מקשחת שכיחה יותר בחולים עם מחלת מעי דלקתית ואנטיגן HLA-B27. לרוב החולים עם מחלת עמוד השדרה או מחלת סקרואיליאק סובלים מתופעות של דלקת ענביה ולהיפך. דלקת כולנגיטיס טרשתית ראשונית היא גורם סיכון לסרטן דרכי המרה, אשר עשוי להופיע אפילו 20 שנה לאחר ניתוח כריתת המעי הגס. מחלת כבד (למשל, כבד שומני, דלקת כבד אוטואימונית, דלקת פריכולנגיטיס, שחמת) מתרחשת ב-3% עד 5% מהחולים, אם כי חריגות קלות בבדיקות תפקודי כבד שכיחות יותר. חלק מהפרעות אלו (למשל, דלקת כולנגיטיס טרשתית ראשונית) עשויות להקדים מחלת מעי דלקתית, ואם מאובחנות, יש להעריך אותן לאפשרות של התקדמות מחלת מעי דלקתית.
3. הפרעות הנובעות משינויים הרסניים במעי. הן מתפתחות בעיקר במחלת קרוהן קשה של המעי הדק. ספיגה לקויה עלולה לנבוע מכריתה נרחבת של המעי הדק ולגרום למחסור בוויטמין B12 _{ובמינרלים}, מה שמוביל לאנמיה, היפוקלצמיה, היפומגנזמיה, הפרעות בקרישת דם, דה-מינרליזציה של העצם, ובילדים, עיכובים בגדילה והתפתחות. הפרעות נוספות כוללות אבנים בכליות עקב ספיגה מוגזמת של אוקסלטים, הידרוורטר והידרונפרוזיס עקב דחיסה של השופכן, מחלת מעי דלקתית, כיס מרה עקב ספיגה חוזרת לקויה של מלחי מרה במעי הדק, ועמילואידוזיס עקב תהליך מוגלתי-דלקתי ארוך טווח.

שלוש הקבוצות עלולות לפתח מחלה תרומבואמבולית כתוצאה מגורמים שונים.

טיפול במחלות מעי דלקתיות

מספר סוגי תרופות יעילים בטיפול במחלות מעי דלקתיות. פרטים על בחירתן ושימושן נדונים עבור כל מצב.

חומצה 5-אמינוסליצילית

(5-ASA, מזאלאמין). 5-ASA חוסם את ייצור הפרוסטגלנדינים והלויקוטריאנים ויש לו השפעות מועילות נוספות על מפל הדלקתי. מכיוון ש-5-ASA פעיל רק באופן התוך-לומינלי ונספג במהירות במעי הדק הפרוקסימלי, יש לקחת זאת בחשבון בעת יצירת תנאים לספיגה מאוחרת כאשר הוא מתן דרך הפה. סולפסלאזין, התרופה המקורית בקטגוריה זו, מעכבת את ספיגת הקומפלקס של 5-ASA עם קבוצת הסולפה של סולפאפירידין. הקומפלקס מתפרק על ידי פלורה חיידקית באילאום הסופי ובמעי הגס, ומשחרר 5-ASA. קבוצת הסולפה, לעומת זאת, גורמת לתופעות לוואי רבות (למשל, בחילות, בעיות עיכול, כאב ראש), פוגעת בספיגת חומצה פולית, ולעיתים גורמת לתגובות לוואי קשות (למשל, אנמיה המוליטית ואגרנולוציטוזיס, ולעתים רחוקות, דלקת כבד או דלקת ריאות).

ירידה הפיכה בספירת הזרע ובתנועתיות מתרחשת אצל 80% מהגברים. כאשר משתמשים בסולפסלאזין, יש ליטול אותו עם אוכל, בתחילה במינון נמוך (למשל, 0.5 גרם דרך הפה פעמיים ביום) ולהעלות אותו בהדרגה במשך מספר ימים ל-1-2 גרם 2-3 פעמים ביום. בנוסף, על המטופלים ליטול 1 מ"ג חומצה פולית דרך הפה מדי יום ולבצע ספירת דם מלאה ובדיקות תפקודי כבד כל 6-12 חודשים.

תכשירים חדשים יותר המשלבים 5-ASA עם טרנספורטרים אחרים יעילים גם הם אך בעלי פחות תופעות לוואי. אולסלאזין (דימר 5-ASA) ובלסלאזין (5-ASA מצומד לרכיב לא פעיל) מתפרקים על ידי אזורדוקטאז חיידקי (כמו גם סולפסלזין). תכשירים אלה מופעלים בעיקר במעי הגס ופחות יעילים בנגעים במעי הדק הפרוקסימלי. מינון האולסלאזין הוא 500-1500 מ"ג פעמיים ביום ובלסלאזין 2.25 גרם שלוש פעמים ביום. אולסלאזין לעיתים גורם לשלשולים, במיוחד אצל חולים עם פנקוליטיס. בעיה זו ממוזערת על ידי העלאה הדרגתית של המינון ונטילת התכשיר עם אוכל.

פורמולציות אחרות של 5-ASA מכילות ציפויים לעיכוב שחרור התרופה. אסאקול (מינון רגיל 800-1200 מ"ג 3 פעמים ביום) הוא 5-ASA מצופה בפולימר אקרילי שמסיסותו ברמת החומציות (pH) מעכבת את שחרור התרופה לאילאום הדיסטלי ולמעי הגס. פנטזה (1 גרם 4 פעמים ביום) הוא 5-ASA עטוף במיקרוגרנולות אתילצלולוז, ורק 35% מהתרופה משתחררת במעי הדק. דלקת כליות אינטרסטיציאלית חריפה משנית עקב מזאלאמין היא נדירה; רצוי לנטר תקופתי את תפקוד הכליות, מכיוון שרוב המקרים הפיכים אם מזוהים סיבוכים מוקדם.

במקרה של דלקת פרוקטיטיס ונגעים במחצית השמאלית של המעי הגס, ניתן להשתמש ב-5-ASA בצורת נרות (500 מ"ג 2-3 פעמים ביום) או בצורת חוקנים (4 גרם לפני השינה או 2 פעמים ביום). שימוש רקטלי בתרופה יעיל במהלך החריף של המחלה ובשימוש ארוך טווח ועשוי להיות מומלץ בשילוב עם מתן פומי של 5-ASA.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

גלוקוקורטיקואידים

גלוקוקורטיקואידים מסומנים במקרים חריפים של רוב צורות מחלת המעי הדלקתית אם תכשירים של 5-ASA אינם מספיקים, אך הם אינם מיועדים לטיפול תחזוקתי. במקרים חמורים, משתמשים בהידרוקורטיזון תוך ורידי במינון 300 מ"ג/יום או מתילפרדניזולון 60-80 מ"ג/יום באופן רציף בטפטוף או במנות מחולקות; במקרים בינוניים, ניתן להשתמש בפרדניזולון דרך הפה או בפרדניזולון 40-60 מ"ג פעם ביום. הטיפול במחלות מעי דלקתיות נמשך עד להיעלמות התסמינים (בדרך כלל 7-28 ימים) והמינון מופחת בהדרגה מ-5 ל-10 מ"ג שבועי ל-20 מ"ג פעם ביום, ולאחר מכן ירידה מ-2.5 ל-5 מ"ג שבועי עם מתן טיפול תחזוקתי עם 5-ASA או אימונומודולטורים. תופעות לוואי של טיפול קצר טווח בגלוקוקורטיקואידים במינונים גבוהים כוללות היפרגליקמיה, יתר לחץ דם, נדודי שינה, פעילות מוגברת ואפיזודות חריפות של הפרעות פסיכוטיות.

ניתן להשתמש בחוקני הידרוקורטיזון או בהשקיות לטיפול בדלקת פרוקטיטיס ובנגעים באגף השמאלי של המעי הגס; 100 מ"ג מהתכשיר ב-60 מ"ל של תמיסה איזוטונית ניתנים כחוקן 1-2 פעמים ביום. יש לשמור את התכשיר במעי זמן רב ככל האפשר; הזרקות לפני השינה, כאשר המטופל שוכב על צד שמאל כאשר הירכיים משוכות כלפי מעלה לבטן, מאריכות את זמן החזקת התמיסה ומגדילות את אזור הפעולה. אם הטיפול יעיל, יש להאריך את הטיפול היומי למשך כ-2-4 שבועות, ולאחר מכן כל יומיים למשך 1-2 שבועות, ולאחר מכן הפסקה הדרגתית למשך יותר מ-1-2 שבועות.

בודסוניד הוא גלוקוקורטיקואיד בעל מטבוליזם כבדי גבוה (>90%) במהלך המחזור הראשון; לכן, למתן דרך הפה עשויות להיות השפעות משמעותיות על מחלות במערכת העיכול אך דיכוי מינימלי של בלוטת יותרת הכליה. לבודסוניד דרך הפה יש פחות תופעות לוואי מפרדניזון, אך הוא אינו יעיל באותה מידה והוא משמש בדרך כלל במקרים פחות חמורים. המינון שלו הוא 9 מ"ג פעם ביום. הוא זמין גם מחוץ לארצות הברית כחוקן. כמו גלוקוקורטיקואידים אחרים, בודסוניד אינו מומלץ לשימוש ארוך טווח.

תרופות אימונומודולטוריות

אזתיופרין והמטבוליט שלו 6-מרקפטופורין מעכבים את תפקוד תאי ה-T. הם יעילים בטווח הארוך ויכולים להפחית את הצורך בגלוקוקורטיקואידים ולשמור על רמיסיה במשך שנים רבות. טיפול בתרופות אלו למשך 1-3 חודשים הוא לעיתים קרובות הכרחי כדי להשיג אפקט קליני, ולכן לא ניתן להפסיק גלוקוקורטיקואידים למשך חודשיים לפחות. המינון הרגיל של אזתיופרין הוא 2.5-3.0 מ"ג/ק"ג דרך הפה פעם ביום ו-6-מרקפטופורין 1.5-2.5 מ"ג/ק"ג דרך הפה פעם ביום, אך המינון האישי עשוי להשתנות בהתאם לחילוף החומרים. יש לעקוב באופן קבוע אחר עדויות לדיכוי מח עצם על ידי ספירת תאי דם לבנים (כל שבועיים בחודש הראשון, ולאחר מכן כל 1-2 חודשים). דלקת לבלב או חום גבוה מופיעים בכ-3-5% מהחולים; כל אחד מהם מהווה התווית נגד מוחלטת לשימוש חוזר. רעילות בכבד מתפתחת בתדירות נמוכה יותר וניתן לנטר אותה על ידי בדיקות דם ביוכימיות כל 6-12 חודשים.

בחלק מהחולים שאינם מגיבים לגלוקוקורטיקואידים, ניתן לתת בהצלחה מתוטרקסט 15-25 מ"ג דרך הפה, תוך שרירית או תת עורית, אפילו בחולים שלא הגיבו לאזתיופרין או 6-מרקפטופורין. בחילות, הקאות ושינויים אסימפטומטיים בבדיקות תפקודי כבד שכיחים. חומצה פולית 1 מ"ג דרך הפה פעם ביום עשויה להפחית חלק מתופעות הלוואי. צריכת אלכוהול, השמנת יתר וסוכרת הם גורמי סיכון לרעילות כבדית. חולים עם גורמי סיכון אלה צריכים לעבור ביופסיה של הכבד לאחר המנה המלאה של 1.5 גרם.

ציקלוספורין, החוסם את פעילות הלימפוציטים, עשוי להיות יעיל בחולים עם קוליטיס כיבית חמורה שאינה עמידה לטיפול בגלוקוקורטיקואידים ודורשת כריתת מעי גס. השימוש בו מומלץ בהחלט בחולים עם מחלת קרוהן ופיסטולות או פיודרמה עקשניות.

מינון התחלתי הוא 4 מ"ג/ק"ג דרך הווריד פעם ביום; אם התרופה יעילה, המטופלים עוברים ל-6-8 מ"ג/ק"ג דרך הפה פעם ביום ולאחר מכן עוברים במהירות לאזתיופרין או 6-מרקפטופורין. תופעות לוואי רבות (למשל, רעילות כלייתית, התקפים, זיהומים אופורטוניסטיים) מתוויות נגד שימוש ארוך טווח (מעל 6 חודשים). באופן כללי, לא מוצע למטופלים ציקלוספורין אלא אם כן יש סיבה להימנע מטיפול בטוח יותר מאשר כריתת המעי הגס. בעת השימוש בתרופה, יש לשמור על רמות הדם בין 200-400 ננוגרם/מ"ל ויש לשקול אותה כטיפול מונע נגד פנאומוציסטיס jiroveci (לשעבר P. carinii). טקרולימוס, תרופה מדכאת חיסון המשמשת בהשתלות, יעילה כמו ציקלוספורין.

תרופות אנטי-ציטוקינים

אינפליקסימאב, CDP571, CDP870 ואדלימומאב הם נוגדנים אנטי-TNF. נטליזומאב הוא נוגדן נוגד מולקולות הידבקות של לויקוציטים. חומרים אלה עשויים להיות יעילים במחלת קרוהן, אך יעילותם ב-UC אינה ידועה.

אינפליקסימאב ניתן כעירוי תוך ורידי נפרד במינון של 5 מ"ג/ק"ג במשך שעתיים. חלק מהרופאים מתחילים טיפול במקביל עם 6-מרקפטופורין, תוך שימוש באינפליקסימאב כתרופת תחזוקה עד שהתרופה הראשונית משיגה יעילות שיא. ניתן להתחיל הפחתה הדרגתית של מינון הגלוקוקורטיקואידים לאחר שבועיים. במידת הצורך, ניתן לחזור על הטיפול באינפליקסימאב כל 8 שבועות. תופעות לוואי כוללות תגובות רגישות יתר מאוחרות, כאבי ראש ובחילות. מספר חולים מתו מאלח דם לאחר שימוש באינפליקסימאב, ולכן זיהום חיידקי כללי הוא התווית נגד לתרופה. בנוסף, דווח על הפעלה מחדש של שחפת בשימוש בתרופה זו; לכן, יש לבצע בדיקת עור טוברקולין עם PPD וצילום חזה לפני תחילת התרופה.

תלידומיד מפחית את ייצור ה-aTNF והאינטרלוקין 12 ומדכא במידה מסוימת אנגיוגנזה. התרופה עשויה להיות יעילה במחלת קרוהן, אך טרטוגניות ותופעות לוואי אחרות (למשל, פריחה, יתר לחץ דם, נוירוטוקסיות) מגבילות את השימוש בה למחקרים. יעילותם של נוגדנים אנטי-ציטוקינים אחרים, נוגדנים אנטי-אינטגרין וגורמי גדילה נחקרת כעת.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

אנטיביוטיקה ופרוביוטיקה

אנטיביוטיקה יעילה במחלת קרוהן, אך השימוש בה מוגבל בקוליטיס כיבית. מטרונידאזול 500-750 מ"ג דרך הפה 3 פעמים ביום למשך 4-8 שבועות מקל על המחלה בדרגה בינונית ויעיל למדי בהתפתחות פיסטולות. עם זאת, תופעות לוואי (במיוחד נוירוטוקסיות) עלולות למנוע מהלך טיפול מלא. ציפרופלוקסצין 500-750 מ"ג דרך הפה 2 פעמים ביום נראה פחות רעיל. חלק מהמומחים ממליצים על שימוש משולב של מטרונידאזול וציפרופלוקסצין.

מיקרואורגניזמים שונים שאינם פתוגניים (למשל, אשריכיה קולי קומנסלי, מיני לקטובצילוס, סכארומיצס) משמשים מדי יום כפרוביוטיקה ועשויים להיות יעילים במניעת תסמונת פואצ'יטיס, אך יש להגדיר בבירור את תפקידיהם האחרים בטיפול.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ]

טיפול חלופי

רוב המטופלים ובני משפחותיהם מודאגים מהתזונה ומהשפעת הלחץ. למרות שישנם דיווחים בודדים על תועלת קלינית מדיאטות מסוימות, כולל אחת עם הגבלת פחמימות חמורה, מחקרים מבוקרים לא הראו יעילות כלשהי. הימנעות מעומס יתר של לחץ עשויה להיות יעילה.