חוסר חיסוני משתנה נפוץ: תסמינים, אבחון, טיפול

חוסר חיסוני משתנה נפוץ (CVID) היא קבוצה הטרוגנית של מחלות המאופיינות בפגם בסינתזת נוגדנים. שכיחות ה-CVID נעה בין 1:25,000 ל-1:200,000, עם יחס מין שווה.

פתוגנזה של חוסר חיסוני משתנה נפוץ

הפגם המולקולרי של רוב החולים אינו ידוע, וקבוצה זו כנראה משלבת מספר ישויות. רוב מקרי ה-CVID הם ספורדיים, אך נצפו וריאנטים משפחתיים, כמו גם מקרים של חסר חיסוני משתנה משותף וחסר סלקטיבי ב-IgA באותה משפחה, דבר המצביע על כך ששתי מחלות אלו עשויות להיות וריאנטים אלליים של מוטציה גנטית אחת.

ניסיונות רבים למצוא את הבסיס הגנטי לכשל חיסוני משתנה משותף הובילו לזיהוי הפגם הראשון בקבוצה זו, מוטציה בגן המולקולה הקוסטימולטורית המושרת (ICOS) הממוקם על הזרוע הארוכה של כרומוזום 2. ICOS מתבטא על ידי לימפוציטים מסוג T מופעלים, והאינטראקציה שלו עם הליגנד שלו על לימפוציטים מסוג B הכרחית להתמיינות מאוחרת של תאי B וליצירת תאי זיכרון מסוג B. עד כה תוארו תשעה חולים עם מוטציה זו.

לאחרונה, מוטציה בגן TNFRSF13B המקודד ל-TRANSMEMBRANE ACTIVATOR AND MODULATOR OF CIDEN (TACI) נמצאה ב-17 חולים עם CVID (מתוך 181 שנבדקו). TACI מתבטא על ידי לימפוציטים מסוג B וחשוב לאינטראקציה שלהם עם מקרופאגים ותאים דנדריטים.

כיום, חוסר חיסוני משתנה נפוץ מסווג על ידי מומחי ארגון הבריאות העולמי כקבוצה של ליקויים חיסוניים עם הפרעה דומיננטית בייצור נוגדנים, אולם נחשפו נתונים רבים המצביעים על נזק ללימפוציטים מסוג T. לפיכך, הירידה בייצור אימונוגלובולינים קשורה ככל הנראה להפרעה בוויסות הסינתזה של תאי T, כלומר, CVID הוא במידה רבה חוסר חיסוני משולב,

שינויים במעבדה

ככלל, בכשל חיסוני משתנה נפוץ, ריכוזי שלוש קבוצות עיקריות של אימונוגלובולינים מופחתים; ניתן להפחית רק שניים, למשל, IgA ו-IgG או אפילו IgG אחד. לכל החולים יש הפרעה של היווצרות נוגדנים ספציפיים,

מספר תאי הלימפוציטים מסוג B אצל רוב החולים אינו משתנה, אך לעיתים קרובות יש להם פנוטיפ לא בשל עם היפרמוטציות מוגבלות, כמו גם ירידה במספר תאי הזיכרון מסוג B.

לחולים רבים יש לימפופניה של T, יחס CD4/CD8 לא תקין (עקב ירידה ב-CD4+ ועלייה ב-CD8+), ורפרטואר מוגבל של לימפוציטים של T. התפשטות לימפוציטים וייצור IL-2 תחת השפעת מיטוגנים לא ספציפיים, ובמיוחד ספציפיים, נפגעים באופן משמעותי בחולים עם CVID. ישנן עדויות לירידה בביטוי הליגנד CD40 על ידי תאי T מופעלים ופגמים בהעברת אותות דרך המולקולות הקוסטימולטוריות CD40-CD40L ו-CD28-B7, מה שגורם להתמיינות לקויה של תאי B אצל חלק מהחולים עם כשל חיסוני משתנה משותף.

תפקיד משמעותי בהתפתחות של מפל של הפרעות תאיות בכשל חיסוני משתנה משותף ממלא פגם בקישור למקרופאגים, בצורה של עלייה במספר המונוציטים המכילים IL-12 תוך תאי, הקשור לעלייה במספר תאי T חיוביים ל-IFN-y. חוסר איזון זה מעביר את התגובה החיסונית לסוג Th1 ומסביר גם את חוסר היכולת של תאי T בכשל חיסוני משתנה משותף ליצור תאי זיכרון ספציפיים לאנטיגן ואת הנטייה של חולים לפתח דלקת כרונית וסיבוכים גרנולומטוטיים.

בנוסף, ישנן עדויות להבשלה והתמיינות לקויה של תאים דנדריטים, וכתוצאה מכך פגיעה בהצגת אנטיגנים הנחוצה לתפקוד יעיל של לימפוציטים מסוג T.

תסמינים של חוסר חיסוני משתנה נפוץ

התסמינים הראשונים של כשל חיסוני משתנה משותף יכולים להופיע בכל גיל, בדרך כלל כשל חיסוני משתנה משותף מאובחן בגילאי 20-40. אצל ילדים, כשל חיסוני משתנה משותף מופיע לעיתים קרובות בגיל ההתבגרות, אך הופעת התסמינים הראשונים בגיל צעיר אינה נשללת, כמו במקרה של אגמגלובולינמיה.

ספקטרום הביטויים הקליניים שעל בסיסם ניתן לחשוד בכשל חיסוני משתנה משותף הוא רחב מאוד: אצל חלק מהחולים הביטויים הקליניים הראשונים הם דלקות ריאות חוזרות, אצל אחרים - פורפורה טרומבוציטופנית, אנמיה המוליטית אוטואימונית או קוליטיס.

סיבוכים זיהומיים של כשל חיסוני משתנה נפוץ מיוצגים בעיקר על ידי נגעים חיידקיים של דרכי הנשימה והעיכול, דלקת קרום המוח מוגלתית וג'יארדיאסיס. דלקת ריאות היא אחד הביטויים הנפוצים ביותר של כשל חיסוני משתנה נפוץ. הם מלווים לעתים קרובות בהיווצרות ברונכיאקטזיות או נטייה לכרוניזציה. בנוסף לזיהומים חיידקיים בנאליים, יכולים להתפתח גם זיהומים אופורטוניסטיים כגון דלקת ריאות פנאומוציסטיס.

חולים עם CVID נוטים לפתח דלקת מפרקים מוגלתית הנגרמת על ידי מיקופלזמות ואוראפלזמות. דלקת מפרקים ספטית מתפתחת לעיתים קרובות בחולים עם CVID שכבר סובלים מדלקת מפרקים שגרונית. מתואר מקרה של דלקת מפרקים ספטית על רקע זיהום כללי Penirittium marneffe, שהטיפול בו בשילוב של טיפול נגד פטריות וטיפול חלופי הוכח כיעיל.

דלקת כבד נגיפית (במיוחד דלקת כבד C) היא חמורה (לעיתים קטלנית) עם חוסר חיסוני משתנה כללי, עם חריגות קליניות ומעבדתיות בולטות, ומובילה במהירות לסיבוכים בצורת דלקת כבד כרונית פעילה ויכולה לחזור גם לאחר השתלת כבד. ב-CVID, זיהום הרפס סימפלקס שכיח ויכול להיות חמור.

חולים עם CVID, כמו גם עם צורות אחרות של פגמים הומורליים, רגישים מאוד לאנטרווירוסים. אנצפלומיאליטיס אנטרוויירלית היא חמורה ביותר ומהווה סכנה חמורה לחיים; מחלות דמויות פוליומיאליטיס אנטרוויירליות, נגעים בעור ובריריות אפשריים.

וירוסים אחרים יכולים גם הם לגרום למחלות קשות. לדוגמה, נגיף הפרבו B19 יכול לגרום לאפלזיה של אריתרואיד.

בנוסף לנגעים זיהומיים של הריאות, תוארו גרנולומות שאינן מקזזיות בחולים עם ליקוי חיסוני משתנה משותף (CVID), להן יש הרבה במשותף עם סרקואידוזיס. גרנולומות אספטיות שאינן מקזזיות וקזזיות יכולות להופיע בריאות, בעור, בכבד ובטחול. הסיבה לדלקת גרנולומטוטית המתרחשת באיברים שונים של חולים עם ליקוי חיסוני משתנה משותף היא כנראה הפרה של ויסות תאי T של הפעלת מקרופאגים.

תופעות אוטואימוניות הן חמורות ויכולות לקבוע את הפרוגנוזה. לעיתים, הפרעות אוטואימוניות הן הביטויים הקליניים הראשונים של מחלה קורונולוגית-חוסית (CVID): דלקת פרקים, קוליטיס כיבית לא ספציפית ומחלת קרוהן, דלקת כולנגיטיס טרשתית, ספיגה לא נכונה ואנטרופתיה, זאבת אדמנתית מערכתית, נפריטיס, מיוזיטיס, מחלת ריאות אוטואימונית בצורת דלקת ריאות אינטרסטיציאלית לימפואידית, נויטרופניה, פורפורה טרומבוציטופנית, אנמיה המוליטית, אנמיה מזיקה, התקרחות מוחלטת, דלקת כלי דם ברשתית. מטופל אחד עשוי לפתח מספר תסמונות אוטואימוניות בו זמנית, לדוגמה: דלקת פרקים, התקרחות וציטופניה, או זאבת אדמנתית מערכתית, ומאוחר יותר - אנטרופתיה ודלקת נפריטיס.

פתולוגיה גסטרואנטרולוגית תופסת מקום משמעותי בין הסימפטומים של חוסר חיסוני משתנה נפוץ. ב-25% מהמקרים של חוסר חיסוני משתנה נפוץ, מתגלות הפרעות גסטרואנטרולוגיות בצורת קוליטיס כיבית, דלקת פרוקטיטיס ומחלת קרוהן, היפרפלזיה לימפואידית נודולרית של המעי, ספיגה לא נכונה, ג'יארדיאסיס, אנתרופתיה של איבוד חלבון, תסמונת דמוית ספרו, קמפילובקטריוזיס ותסמונות נדירות אחרות. יחד עם מנגנונים זיהומיים, למנגנונים אוטואימוניים של התפתחות נגעים גסטרואנטרולוגיים בהחלט יש תפקיד משמעותי.

לחולים עם CVID יש שכיחות מוגברת משמעותית של גידולים ממאירים, גרנולומות דמויות סרקואידים וריבוי לימפות לא ממאירות. באופן כללי, חוסר חיסוני משתנה, מתגלה לעיתים קרובות לא רק הגדלה של בלוטות לימפה היקפיות אלא גם הגדלה תוך-בית-חזה. בניתוח שכיחות הגידולים הממאירים, התגלו גידולים שונים ב-15% מהמקרים. הוכחה שכיחות מוגברת של לימפומות שאינן הודג'קין ואדנוקרצינומות בקיבה; כמו כן, נתקלים בלימפומות הודג'קין, סרטן המעי, סרטן השד, סרטן הערמונית וסרטן השחלות.

אבחון של חוסר חיסוני משתנה נפוץ

מאחר שאין מחקרים גנטיים מולקולריים מאשרים ברוב המקרים של כשל חיסוני משתנה משותף, חשוב במיוחד לשלול סיבות אחרות להיפוגמאגלובולינמיה.

בהתבסס על הקריטריונים של האגודה האירופית לחקר ליקויים חיסוניים (ESID), אבחנה של ליקוי חיסוני משתנה משותף סבירה מאוד עם ירידה משמעותית (יותר מ-2 סטיית תקן מהחציון) בשניים או שלושה איזוטיפים עיקריים של אימונוגלובולינים (IgA, IgG, IgM) אצל אנשים משני המינים בשילוב עם אחד מהמאפיינים הבאים:

• הופעת חוסר חיסוני בגיל מעל שנתיים;
• היעדר איזוהמגלוטינינים ו/או תגובה לקויה לחיסונים;
• יש לשלול גורמים ידועים אחרים לאגמגלובולינמיה.

טיפול בכשל חיסוני משתנה נפוץ

כמו בפגמים הומורליים אחרים, הבסיס לטיפול בכשל חיסוני משתנה משותף הוא טיפול חלופי באימונוגלובולינים. עם זאת, ברוב המקרים, הוא אינו מונע את כל הבעיות הזיהומיות, ולכן חולים רבים זקוקים לטיפול אנטיבקטריאלי מונע. קורטיקוסטרואידים משמשים לטיפול במחלה גרנולומטוטית. בטיפול בפתולוגיה אוטואימונית וגידולית, נעשה שימוש בפרוטוקולים המתאימים למחלה. השתלת תאי גזע המטופויאטיים בכשל חיסוני משתנה משותף אינה מבוצעת.

תַחֲזִית

כאשר מבצעים טיפול חלופי וטיפול אנטיבקטריאלי, גיל התמותה הממוצע בחולים עם חוסר חיסוני משתנה משותף, על פי מחקר אחד, הוא 42 שנים. הסיבות העיקריות למוות הן גידולים ומחלות ריאה כרוניות.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]