חסר תת-מחלקה של IgG: זיהומים נפוצים וטיפול

מחסור ב-IgG הוא מצב בו לאדם יש רמות נמוכות באופן מתמשך של אחת או יותר מארבע תת-קבוצות ה-IgG (G1, G2, G3, G4) עם רמות IgG תקינות בסך הכל. מבחינה קלינית, הוא מאופיין בנטייה לזיהומים חוזרים של דרכי הנשימה, הסינוסים הפאראנזאליים, האוזן התיכונה ולעיתים העור, כמו גם בתדירות מוגברת של מחלות דלקתיות הקשורות בחיידקים קפסולות. חומרת המצב נעה בין אסימפטומטי כמעט לחלוטין לזיהומים חוזרים משמעותיים הדורשים טיפול סיסטמי. [1]

לא כל האנשים עם ליקויים בתת-מחלקה מפתחים ליקויים חיסוניים משמעותיים קלינית. אצל חלק מהחולים, הממצא הוא מקרי ואינו דורש טיפול אלא אם כן ישנם ביטויים קליניים או פגיעה בייצור נוגדנים ספציפיים לאחר החיסון. מאפיין חשוב הוא שחסר בתת-מחלקה G1 לעיתים רחוקות נשאר מבודד, שכן תת-מחלקה G1 מהווה כ-60% מכלל האימונוגלובולין G, והפחתתו המשמעותית מלווה בדרך כלל בירידה ברמות הכוללות של אימונוגלובולין G (כלומר, היפוגמגלובולינמיה). [2]

ההנחיות הנוכחיות מדגישות כי לאבחון יש משמעות קלינית רק כאשר תוצאות מעבדה אנומליות משולבות עם מחסור מוכח בנוגדנים ספציפיים לאתגר החיסון וזיהומים חוזרים מתועדים. אחרת, הורדת דירוג תת-מחלקה עלולה להיות תופעה מעבדתית ללא צורך בטיפול. ההערכה צריכה לכלול שלילת סיבות משניות, הערכת תגובת החיסון ותצפית דינמית, מכיוון שהפנוטיפ עשוי להשתנות עם הזמן. [3]

מחקרים אחרונים הרחיב את הבנתנו את הפתוגנזה: חלק מהמבוגרים עם ליקויים בתת-מחלקה מפגינים סימנים של הפרעה בוויסות תאי T (למשל, שינויים בתאי T רגולטוריים), אשר עשויים להיות קשורים לפעילות קלינית ותגובה לטיפול חלופי באימונוגלובולינים. עם זאת, נתונים אלה עדיין אינם משנים את קריטריוני האבחון הבסיסיים ומשמשים כסמני מחקר. [4]

קוד לפי ICD-10 ו-ICD-11

בסיווג הבינלאומי של מחלות, מהדורה עשירית, חסר בתת-קבוצות אימונוגלובולין G מקודד כ-D80.3 - "חסר סלקטיבי בתת-קבוצות אימונוגלובולין G". קוד זה שייך לסעיף D80 "חסר חיסוני בעיקר עם פגמים ביצירת נוגדנים". קוד D80.3 משמש כאשר לחולה יש רמות נמוכות באופן מתמשך של תת-קבוצה אחת או יותר של אימונוגלובולין G עם רמות אימונוגלובולינים תקינות בסך הכל ובנוכחות משמעות קלינית. [5]

בסיווג הבינלאומי של מחלות, מהדורה אחת עשרה, הפרעות במערכת החיסון מסווגות תחת הכותרת "חסרים חיסוניים ראשוניים". עבור חסרים בודדים של תת-קבוצות אימונוגלובולין G, הנחיות קליניות ומדריכי קידוד משתמשים בערך המתאים בסעיף "חסרים חיסוניים ראשוניים עם פגם דומיננטי של יצירת נוגדנים". בפרקטיקה הקלינית, מצוין הסיווג "חסרים חיסוניים ראשוניים" ו"חסר בתת-קבוצות אימונוגלובולין G" מצוין בשורת האבחון (במידת הצורך, עם מודול הקידוד הלאומי). [6]

טבלה 1. קודים לפי הסיווג הבינלאומי של מחלות

מִיוּן	פֶּרֶק	קוד	כותרת הטקסט
ICD-10	חוסר חיסוני עם פגם נוגדנים דומיננטי	D80.3	חסר סלקטיבי של תת-מחלקות אימונוגלובולין G
ICD-10	מקטעים קשורים של בלוק D80	D80.0-D80.7	צורות אחרות של פגמים בייצור נוגדנים
ICD-11	מחלות מערכת החיסון → ליקויים חיסוניים ראשוניים	4A00-4A0Z	קטגוריה עבור ליקויים חיסוניים ראשוניים (הבהרה בטקסט האבחון)
ICD-11	תת-סעיף של בלוקי חסינות אדפטיבית	4A01.*	קטגוריה לפגמים משולבים ופגמים בנוגדנים (הבהרה בטקסט האבחון)

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

השכיחות האמיתית של חסרים בתת-מחלקה של אימונוגלובולין G באוכלוסייה אינה ידועה עקב הטרוגניות של קריטריונים, הבדלים בטווחי הייחוס ושונות ברמות אצל אנשים בריאים. ההערכות נעות בין ממצא נדיר אצל אנשים בריאים לשיעור משמעותי בקרב חולים עם זיהומים חוזרים בדרכי הנשימה העליונות, כאשר חסרים בתת-מחלקה מתגלים באחוז משמעותי מהחולים. בסדרות תצפית מסוימות, חסר מבודד בתת-מחלקה G3 אצל מבוגרים הוא הגרסה הנפוצה ביותר, בעוד שאצל ילדים, ירידה בתת-מחלקה G2 הקשורה לתגובה לאנטיגנים פוליסכרידיים נרשמת לעתים קרובות יותר. [7]

מחקרים רטרוספקטיביים מצביעים על כך ששכיחות חוסר תת-מחלקתי בקרב חולים עם זיהומים חוזרים בלתי מוסברים בדרכי הנשימה עשויה להגיע ל-20-30%, אם כי הערכות אלו תלויות בקריטריוני הכללה ובנוכחות תגובה לקויה לחיסון. זיהומים פולשניים חמורים הקשורים לחסר מבודד בתת-מחלקתי הם נדירים. [8]

ניתן לציין הבדלים הקשורים לגיל: אצל ילדים, חריגות במעבדה הן לעיתים חולפות ועשויות להתנרמל ככל שמערכת החיסון מתבגרת, בעוד שאצל מבוגרים מסוימים, החסר נמשך וקשור לסינוסיטיס כרונית, ברונכיט ותגובת יתר של הסימפונות. מחקרים מסוימים מתארים קשר שכיח עם מחלות אלרגיות וביטויים אוטואימוניים, אך הקשר בין סיבה לתוצאה נותר נושא לוויכוח. [9]

רישומים נוכחיים של ליקויים בנוגדנים ראשוניים מדגישים "אזור אפור" רחב - מה שנקרא ליקויים בנוגדנים לא מסווגים - שבו ליקויים בתת-מחלקות של אימונוגלובולין G בולטים. חולים אלה דורשים ניטור דינמי, שכן במקרים מסוימים מתפתחים בסופו של דבר לישויות ספציפיות יותר עם היפוגמגלובולינמיה. [10]

סיבות

ליקויים בתת-מחלקות של אימונוגלובולין G הם פגמים ראשוניים בנוגדנים בעלי מנגנון רב-גורמי. עבור רוב החולים, לא זוהתה סיבה גנטית ספציפית. מחקרים מצביעים על הפרעות אפשריות בוויסות התבגרות תאי B, החלפת מחלקות נוגדנים ואינטראקציות עם תאי T, דבר שאושר בעקיפין על ידי שינויים בתאי T רגולטוריים אצל חלק מהחולים. [11]

חשוב להבחין בין חסר ראשוני לבין מצבים משניים. רמות תת-הקבוצה יכולות להיות מושפעות מתרופות (למשל, נוגדות פרכוסים, אימונומודולטורים, גלוקוקורטיקואידים), הפרעות לימפופרוליפרטיביות ממאירות, תסמונת נפרוטית, אנטרופתיה מאבדת חלבון, זיהומים חמורים וחסרים תזונתיים. שלילת גורמים משניים היא צעד חובה לפני אימות האבחנה הראשונית. [12]

אצל חלק מהחולים, חסר בתת-מחלקה משולב עם חסר באימונוגלובולין A או פגם ספציפי ביצירת נוגדנים לפוליסכרידים, דבר המצביע על מנגנונים נפוצים של שיתוף פעולה לקוי של תאי B ו-T ופגמים בזיהוי אנטיגנים. שילובים כאלה קובעים לעיתים קרובות את החומרה הקלינית ואת אסטרטגיית הטיפול. [13]

פאנלים גנטיים מודרניים לבדיקת ליקויים מבודדים בתת-מחלקות לעיתים קרובות אינם מצליחים לזהות מוטציה פתוגנית אחת, אך הם שימושיים לשלילת ליקויים חיסוניים ראשוניים אחרים. בשגרה, בדיקות גנטיות מבוצעות לפי הצורך - במקרים חמורים, התחלה מוקדמת, דפוסים משפחתיים או שילובים עם פנוטיפים חיסוניים אחרים. [14]

גורמי סיכון

גורמי סיכון להתקדמות משמעותית קלינית כוללים התחלה מוקדמת של זיהומים חיידקיים חוזרים בדרכי הנשימה, נוכחות של סינוסיטיס כרונית או דלקת אוזניים, תגובה לקויה לחיסונים פנאומוקוקליים וחיסונים אחרים, וחסר בו זמנית באימונוגלובולין A. מאפיינים אלה מתואמים עם הסבירות לצורך בטיפול פעיל ומגבירים את הסיכון לסיבוכים. [15]

היסטוריה משפחתית חזקה של חוסר חיסוני ראשוני, ברונכיאקטזיס או זיהומים סינוס-ריאתיים חמורים גם מגדילה את הסבירות להפרעה משמעותית קלינית. גורמים מנבאים נוספים כוללים טיפול אנטיבקטריאלי תכוף, עישון בסביבת הילד וגורמים ביתיים שליליים המגבירים את החשיפה לפתוגנים נשימתיים. [16]

בגרות, במיוחד עם חסר בודד ב-G3, קשורה לזיהומים כרוניים בדרכי הנשימה העליונות ולשיעול, והשילוב עם תגובתיות יתר של הסימפונות יכול להחמיר את המצב. אצל ילדים, גורם משמעותי הוא חוסר בגרות התגובה לאנטיגנים פוליסכרידיים, מה שהופך את חסר G2 לבולט יותר קלינית. [17]

השפעות משניות - טיפול ארוך טווח בגלוקוקורטיקואידים סיסטמיים, מדכאי חיסון, תרופות נגד גידולים - יכולות להגביר את הרגישות לזיהום בתת-קבוצות נמוכות בתחילה; התחשבות בגורמים אלה חשובה בעת תכנון חיסון ובחירת אסטרטגיות מניעה. [18]

פתוגנזה

תת-מחלקות אימונוגלובולינים G נבדלות במבנה תחומי הזנב שלהן ובתכונות התפקודיות שלהן: תת-מחלקה G1 מנטרלת ביעילות אנטיגנים חלבוניים ומייצרת אופסוניזציה של חיידקים, תת-מחלקה G2 קריטית לתגובה לקפסולות פוליסכריד של פנאומוקוקים והמופילוס אינפלואנזה, תת-מחלקה G3 מפעילה באופן פעיל את המשלים, ותת-מחלקה G4 מעורבת בוויסות התגובה החיסונית. להפחתה סלקטיבית של כל תת-מחלקה יש השפעות שונות על ההגנה האנטי-זיהומית. [19]

מחסור בתת-המחלקה G2 משבש את ייצור הנוגדנים היעילים לאנטיגנים רב-סוכריים, המתבטא קלינית כדלקת סינוסים חוזרת, דלקת אוזניים ודלקת ריאות מאטיולוגיה קפסולרית. מחסור בתת-המחלקה G3 אצל מבוגרים קשור לשיעול כרוני ודלקת סינוסים, בעוד שירידה בתת-המחלקה G4 היא לרוב ממצא נלווה ופחות לרוב קובעת את הפנוטיפ. [20]

מחקרים מצביעים על שינויים אימונו-רגולטוריים: חלק מהחולים מציגים ירידה בתאי T רגולטוריים ושינויים בהתמיינות לימפוציטים מסוג T, אשר מתנרמלים חלקית עם טיפול חלופי באימונוגלובולינים. תצפיות אלו תומכות ברעיון של פגם מורכב בשיתוף פעולה בין תאי T ותאי B אצל חלק מהחולים. [21]

ברמה המולקולרית, נדונים תרומתן של הפרעות החלפת איזוטיפים של נוגדנים, פגמים במסלולי איתות של קולטני תאי B, ומנגנוני הובלת אימונוגלובולין G דרך הקולטן בילודים. נושא זה נותר נושא למחקר ואינו משמש באבחון שגרתי. [22]

תסמינים

המאפיין הקליני המרכזי הוא זיהומים חיידקיים חוזרים ונשנים של דרכי הנשימה העליונות והתחתונות: סינוסיטיס, דלקת אוזניים תיכונה, ברונכיט ודלקת ריאות. זיהומים נגרמים לעיתים קרובות על ידי חיידקים ארוזים, במיוחד פנאומוקוקים והמופילוס אינפלואנזה. מהלך הזיהום עשוי להיות מלווה בשיעול ממושך, גודש באף מתמשך וירידה באיכות החיים. [23]

חלק מהחולים חווים זיהומי עור, פצעי נשימה חוזרים המסובכים על ידי אימפטיגו, ותדירות מוגברת של דלקת בעקבות מגע עם וירוסים נשימתיים, כאשר סיבוכים חיידקיים מתלווים לזיהום הוויראלי. זיהומים פולשניים חמורים אינם שכיחים בחסרים מבודדים של תת-מחלקה, אך מקרים נדירים תוארו. [24]

ביטויים נלווים עשויים לכלול נזלת אלרגית, תגובתיות יתר של הסימפונות, ולעיתים תופעות אוטואימוניות. עם זאת, הקשר הסיבתי בין הפחתה בתת-קבוצה ספציפית לבין אלרגיה נותר שנוי במחלוקת; במקרים רבים, מדובר במצבים מקבילים. [25]

אצל ילדים, התסמינים לעיתים קרובות דועכים ככל שמערכת החיסון מתבגרת, ותוצאות מעבדה חריגות עלולות להיחלש. מבוגרים חווים לעיתים קרובות מהלך מתמשך וזקוקים למניעה מקיפה של החמרות. [26]

טבלה 2. התסמינים הנפוצים ביותר לפי קבוצת גיל

גִיל	זיהומים דומיננטיים	ביטויים נלווים אפשריים	הערות
יְלָדִים	דלקת אוזן תיכונה, סינוסיטיס, דלקת ריאות	נזלת אלרגית	לעיתים קרובות - חסר בתת-מחלקה G2, אפשרי חולף
בני נוער	סינוסיטיס, ברונכיט	שיעול, עייפות	הערכת תגובת החיסון היא קריטית
מבוגרים	סינוסיטיס כרונית, ברונכיט	שיעול כרוני, תגובתיות יתר של הסימפונות	לעיתים קרובות - חסר בתת-מחלקה G3
כל גיל	דלקות עור	שחין, אימפטיגו	זיהומים פולשניים הם נדירים

סיווג, צורות ושלבים

הסיווג מבוסס על איזו תת-קבוצה מופחתת: הפחתה מבודדת של תת-קבוצה G1, G2, G3 או G4; ליקויים משולבים (למשל, G2+G4). חומרת המחלה הקלינית משתנה מממצא מעבדתי ללא תסמינים ועד לזיהום חוזר משמעותי קלינית עם תגובה לקויה לחיסון. [27]

מבחינים בין צורה לא משמעותית קלינית (ללא זיהומים חוזרים או תגובה לקויה לחיסון) לבין צורה משמעותית קלינית (זיהומים חוזרים ותגובת חיסון לקויה). שיטת טיפול זו משפיעה על הטיפול, החל ממעקב ומניעה ועד למתן טיפול חלופי לאימונוגלובולינים. [28]

בהתאם למהלך המחלה, מבחינים בין חסר חולף (שכיח יותר בילדות) לבין חסר מתמשך (שכיח יותר אצל מבוגרים). השילובים כוללים חסר מבודד בתת-מחלקות אימונוגלובולין G או חסר משולב עם חסר באימונוגלובולין A ו/או פגם ספציפי ביצירת נוגדנים לאנטיגנים רב-סוכריים. [29]

לבסוף, בהתאם לחומרה, ניתן להבחין באופן מותנה בין מצב קל (זיהומים אפיזודיים), בינוני (החמרות תכופות, צורך במניעה) וחמור (דלקת ריאות תכופה, ברונכיאקטזיות, צורך בטיפול חלופי באימונוגלובולינים), אם כי לא נקבעו שלבים רשמיים אחידים. [30]

סיבוכים והשלכות

ההשלכות המשמעותיות ביותר קשורות לזיהומים כרוניים בדרכי הנשימה: התפתחות סינוסיטיס כרונית, דלקת אוזניים חוזרת וברונכיט כרונית. עם התקדמות ממושכת ואבחון מאוחר, עלולה להתפתח ברונכיאקטזיס - התרחבות בלתי הפיכה של הסמפונות עם דלקת כרונית. [31]

טיפולים אנטיבקטריאליים חוזרים ונשנים מגבירים את הסיכון לעמידות לאנטיביוטיקה ולשיבוש המיקרוביוטה. מצב זה מסבך את הטיפול ומגביר את הצורך בטיפול מונע ובבחירה רציונלית של חומרים אנטיבקטריאליים. [32]

חלק קטן מהחולים דיווחו על ביטויים אוטואימוניים, עייפות כרונית וירידה באיכות החיים. עם זאת, לא תמיד הוכח קשר סיבתי לחסר בתת-מחלקה, ונדרשת הערכה אישית. [33]

זיהומים חיידקיים פולשניים הם נדירים. בקבוצות בסיכון גבוה, ללא מניעה מספקת, הם עלולים להוביל לאשפוז ולנכות ארוכת טווח. אבחון מוקדם ומניעה מקיפה מפחיתים משמעותית את הסבירות לתוצאות כאלה. [34]

מתי לפנות לרופא

מומלץ להתייעץ עם אימונולוג או רופא ילדים במקרה של סינוסיטיס, דלקת אוזניים, ברונכיט או דלקת ריאות חוזרת, במיוחד אם מתרחשים יותר מ-3-4 אירועים בשנה או אם הזיהומים נמשכים. היסטוריה משפחתית של חוסר חיסוני מחזקת את הטענה לבדיקה. [35]

אינדיקציות להתייעצות כוללות חוסר יעילות של טיפול אנטיבקטריאלי סטנדרטי, התקפים מהירים לאחר הטיפול, ותגובות חמורות במיוחד לזיהומים בדרכי הנשימה שגרתיים. סיבה נוספת היא תגובה לקויה לחיסונים שגרתיים. [36]

אצל ילדים, סימני אזהרה כוללים דלקות אוזניים חוזרות, סינוסיטיס ודלקת ריאות, החלמה מאוחרת מזיהומים וצורך בטיפולים מרובים באנטיביוטיקה. מבוגרים עם סינוסיטיס כרוני ושיעול צריכים לשקול גם בדיקות אימונולוגיות. [37]

אם בדיקות מעבדה כבר הראו ירידה בתת-קבוצה אחת או יותר של אימונוגלובולין G, יש צורך בבדיקה נוספת כדי להעריך את המשמעות הקלינית - לבדוק את התגובה לחיסונים ולשלול סיבות משניות. [38]

אבחון

השלב הראשון הוא הערכה קלינית של תדירות, חומרה וסוגי הזיהומים, כמו גם היסטוריה משפחתית ותרופתית כדי לשלול סיבות משניות. לאחר מכן, מתבצעת קביעה כמותית של רמות אימונוגלובולינים כוללות ורמות תת-מחלקות IgG עם ערכי ייחוס ספציפיים לגיל. ירידה בתת-מחלקה של יותר מ-2 סטיות תקן מתחת לערך הייחוס הספציפי לגיל בשתי בדיקות או יותר נחשבת משמעותית מבחינה אבחנתית. [39]

השלב השני הוא הערכה תפקודית: נוגדנים ספציפיים נבדקים לפני ואחרי החיסון. לאנטיגנים רב-סוכריים, משתמשים בחיסון רב-סוכרי פנאומוקוקלי (או חיסון מצומד, בהתאם לגיל ולהמלצות), ומעריכים את העלייה בנוגדנים ספציפיים לסרוטיפ. לאנטיגנים חלבוניים, מנתחים טיטרים לטוקסואידים של דיפתריה וטטנוס. עלייה לא מספקת מאשרת את המשמעות הקלינית של הפגם. [40]

הצעד השלישי הוא לשלול סיבות משניות: ספירת דם מלאה הכוללת ספירת לויקוציטים, חלבון בסרום וחלקיו, בדיקת שתן, סמנים לאובדן חלבון כרוני, סקירת תרופות, ובמידת הצורך, בדיקה להפרעות לימפופרוליפרטיביות. במקרים חמורים או אם יש חשד לצורה אחרת של חוסר חיסוני ראשוני, נשקלת פרופיל אימונולוגי מורחב ובדיקה גנטית. [41]

שיטות אינסטרומנטליות מכוונות לאיתור סיבוכים: טומוגרפיה ממוחשבת של הסינוסים הפאראנזליים בסינוסיטיס כרונית, טומוגרפיה ממוחשבת של הריאות במקרים של חשד לברונכיאקטזיות, וספירומטריה במקרים של שיעול ממושך והתכווצות ברונכו. הערכה דינמית של רמות תת-המחלקות ותגובת החיסון מסייעת להחליט האם להתחיל או להפסיק טיפול חלופי באימונוגלובולינים. [42]

טבלה 3. אלגוריתם אבחון

שָׁלָב	פעולות	יַעַד	פֶּתֶק
1	הערכה קלינית של זיהומים והיסטוריה רפואית	אשר משמעות קלינית	שקול את ההיסטוריה המשפחתית
2	סך כל האימונוגלובולינים ותת-מחלקות אימונוגלובולינים G (פעמיים)	לרשום ירידה יציבה	קריטריון: מתחת לנורמה >2 סטיות תקן
3	הערכת נוגדנים ספציפיים לפני/אחרי חיסון	אשר את הפגם התפקודי	אנטיגנים של פוליסכרידים וחלבונים
4	שלילת סיבות משניות	להבדיל בין פגמים ראשוניים ומשניים	תרופות, אובדן חלבון, אונקומהמטולוגיה
5	אבחון אינסטרומנטלי של סיבוכים	זיהוי סינוסיטיס, ברונכיאקטזיס	CT, ספירומטריה
6	תצפית דינמית	קבלת החלטה לגבי טיפול	הערכה חוזרת בעוד 6-12 חודשים

אבחנה מבדלת

חשוב להבחין בין ליקויים של תת-קבוצות מבודדות לבין חוסר חיסוני משתנה נפוץ, המאופיין בירידה ברמות האימונוגלובולין G הכוללות ולעתים קרובות גם בקבוצות אחרות. חוסר חיסוני משתנה נפוץ מאופיין בהבשלה לקויה של תאי B, ספקטרום רחב יותר של סיבוכים ואסטרטגיות טיפול ארוכות טווח שונות. [43]

היפוגמגלובולינמיות משניות בתסמונת נפרוטית, אנטרופתיה מאבדת חלבונים, ושימוש בתרופות מדכאות חיסון וגלוקוקורטיקואידים מחקות פגם בנוגדנים; בניגוד לחסרים בתת-מחלקה ראשוניים, הם מלווים לעיתים קרובות בירידה ברמת האימונוגלובולינים הכוללת והם הפיכיים על ידי תיקון הגורם הבסיסי. [44]

פגם ספציפי בייצור נוגדנים לאנטיגנים פוליסכרידיים עשוי להיות מלווה בתת-מחלקות תקינות של אימונוגלובולינים G. הוא מאופיין בתגובה סלקטיבית ירודה לחיסוני פוליסכרידים תוך שמירה על תגובה לאנטיגנים חלבוניים. לעיתים הוא קשור לחסר בתת-מחלקה G2, מה שמגביר את משמעותו הקלינית. [45]

יש לקחת בחשבון גם גורמים נפוצים לזיהומים סינוס-ריאתיים חוזרים ונשנים ללא ליקוי חיסוני: מאפיינים אנטומיים, סיסטיק פיברוזיס, דיסקינזיה פרוזדורית ראשונית ומחלות דלקתיות כרוניות של האף. אלה נשללים בהתאם לפרוטוקולים המתאימים. [46]

טבלה 4. אבחנה מבדלת של פגמי נוגדנים

מְדִינָה	אימונוגלובולין G כולל	תת-מחלקות אימונוגלובולינים G	תגובה לחיסונים	הערות
מחסור בתת-מעמדות	נוֹרמָה	מופחת בתת-מחלקה אחת או יותר	לעיתים קרובות פגום (במיוחד אנטיגנים פוליסכרידיים)	האבחון דורש אישור קליני ותפקודי.
חוסר חיסוני משתנה נפוץ	מוּפחָת	רב-כיווני	הופר	סיבוכים תכופים, טקטיקות ניהול שונות
פגם נוגדנים ספציפיים	נוֹרמָה	נוֹרמָה	הופר לגבי פוליסכרידים	ייתכן שהוא קשור לחסר בתת-מחלקה G2
ליקויים חיסוניים משניים	לעתים קרובות מופחת	השתנה באופן משני	מִשְׁתַנֶה	תרופות, אובדן חלבון, אונקומהמטולוגיה

יַחַס

בסיס הטיפול הוא ריבוד לפי משמעות קלינית. בהיעדר זיהומים תכופים ועם תגובה שלמה לחיסון, טיפול אינו נדרש; מעקב, שינוי אורח חיים וחיסונים מתוכננים עם דגש על מניעת זיהומים בדרכי הנשימה הם הטיפולים המועדפים. גישה זו מונעת טיפול יתר וממנעת מתן מיותר של אימונוגלובולינים. [47]

בפעילות מחלה בינונית, נעשה שימוש באסטרטגיות אנטי-זיהומיות: התחלה מוקדמת של טיפול אנטיבקטריאלי במהלך החמרות, טיפול במוקדי זיהום על ידי רופא אף אוזן גרון, פיזיותרפיה לניקוז דרכי הנשימה וטיפול בדלקת אלרגית נלווית. במקרים מסוימים, טיפול מונע אנטיבקטריאלי עונתי או מתמשך (למשל, קו-טרימוקסאזול) מוצדק, במיוחד אם ההתקפים תכופים ומשפיעים על איכות החיים. יעילות הטיפול המונע אושרה עבור תת-קבוצות עם חסר בתת-הקבוצות G2 ו-G4. [48]

חיסון הוא קריטי. מומלץ חיסונים מצומדים נגד פנאומוקוק, ולאחר מכן סדרת חיסונים רב-סוכריים בהתאם לגיל, וכן חיסון שנתי נגד שפעת. ניטור תגובת החיסון לאחר החיסון חשוב להערכת הצורך בשינויים באסטרטגיה. חיסונים חיים מקובלים בדרך כלל, מכיוון שפגיעה בחסינות התאית אינה שכיחה, אך ההחלטה היא אינדיבידואלית. [49]

טיפול חלופי באימונוגלובולינים אינו מומלץ לכולם, אלא מיועד לחולים עם מצבים קליניים משמעותיים: סינוסיטיס חיידקי תכוף, דלקת ריאות, תגובה גרועה לחיסון מתועדת וטיפול מונע אנטיבקטריאלי לא יעיל. הטיפול מפחית את תדירות הזיהומים והאשפוזים, משפר את איכות החיים ועשוי להאט את התפתחות הברונכיאקטזיס. ההחלטה מתקבלת על ידי ייעוץ לאחר הערכה סטנדרטית. [50]

אפשרויות טיפול חלופי כוללות מתן תוך ורידי ומתערובתי. הצורה התת עורית מאפשרת רמות יציבות יותר ולעתים קרובות עדיפה למתן ביתי לטווח ארוך. המינון מותאם באופן אינדיבידואלי על סמך משקל הגוף, תסמינים קליניים וריכוז השפל היעד, אם כי לא נקבעו ערכי יעד מחמירים עבור חסר מבודד בתת-מחלקה. חשוב לבצע הערכה מחדש סדירה של ההשפעה כל 6-12 חודשים. [51]

הבטיחות והסבילות של טיפול חלופי גבוהות, אך תגובות מקומיות, כאב ראש ועייפות אפשריים; סיבוכים טרומבוטיים והמוליטיים הם נדירים ביותר. מניעת תופעות לוואי כוללת שתייה מספקת, בחירה נכונה של קצב עירוי ומעבר לדרך מתן חלופית במידת הצורך. אינטראקציות עם חיסונים נלקחות בחשבון בעת תכנון חיסונים חיים ומרווחי זמן לקביעת נוגדנים. [52]

נתונים מתפתחים על השפעת טיפול חלופי על פרמטרים חיסוניים תאיים. שחזור חלקי של תאי T רגולטוריים ושינויים בהתמיינות תאי T ציטוטוקסיים נצפו במהלך הטיפול, דבר שעשוי להסביר את ההשפעה הקלינית באופן רחב יותר מאשר "החלפת נוגדנים" פשוטה. תצפיות אלו עדיין אינן קריטריון למרשם, אך הן מאשרות את הפעולה הרב-מרכיבית של הטיפול. [53]

אסטרטגיות אנטי-מיקרוביאליות נותרות מרכיב חשוב גם אצל חולים בטיפול חלופי. במהלך החמרות, משתמשים בקורסים קצרים וממוקדים של אנטיביוטיקה, בהנחיית פרוטוקולים מקומיים ופתוגנים חשודים. ניקוי מוקדים, טיפול בנזלת ושליטה בריפלוקס קיבתי-ושטי מפחיתים את הסיכון להחמרות. שיקום נשימתי מועיל לשיעול כרוני וברונכיט. [54]

התערבויות כירורגיות נשקלות עבור סיבוכים, כגון סינוסיטיס כרונית חמורה עמידה לטיפול תרופתי, לאחר אופטימיזציה אימונולוגית. עבור ברונכיאקטזיות, הדגש הוא על פיזיותרפיה נשימתית, חיסונים ומניעת החמרה; ניתוח הוא נדיר ביותר. [55]

גישות מבטיחות כוללות בחירת מטופלים מדויקת יותר לטיפול חלופי המבוססת על פאנלים סטנדרטיים של נוגדנים ספציפיים לסרוטיפ, פיתוח משטרי חיסון מותאמים אישית וחקר סמנים ביולוגיים של ויסות תאי T. ניסויים קליניים מתקיימים כדי להעריך את יעילות הטיפול החלופי בתת-קבוצות צרות עם חסר בתת-מחלקה G2 וזיהומים חוזרים. [56]

טבלה 5. השוואה בין אסטרטגיות ניהול

אִסטרָטֶגִיָה	למי זה מיועד?	השפעה צפויה	הגבלות
מעקב וחיסון	אין זיהומים תכופים, תגובה תקינה לחיסונים	שמירה על שליטה, מניעת זיהומים	דורש ניטור
טיפול מונע אנטיבקטריאלי	התקפים תכופים, ללא סיבוכים	הפחתת תדירות ההחמרות	סיכון לעמידות, תופעות לוואי
טיפול חלופי באימונוגלובולינים	זיהומים תכופים, תגובה לקויה לחיסונים, טיפול מונע לא יעיל	הפחתת זיהומים, אשפוזים, שיפור איכות החיים	עלות, צורך בטיפול ארוך טווח
שיקום ותברואה	סינוסיטיס כרונית, ברונכיט	שיפור ניקוז ותסמינים	ההשפעה תלויה בהיענות
גישות כירורגיות	סיבוכים חמורים	פתרון בעיה מקומית	האינדיקציות מוגבלות

מְנִיעָה

מניעה כללית כוללת חיסון שנתי נגד שפעת, קורסי חיסון פנאומוקוקליים עם ניטור תגובה, וחיסון נגד המופילוס אינפלואנזה, לפי התוכנית. מומלץ לבצע אמצעי היגיינה, אוורור נאות של חדרים והפחתת מגע במהלך עונות ההתפרצות. אצל ילדים, ניהול גורמי סיכון, כולל עישון פסיבי, חשוב. [57]

טקטיקות אנטיבקטריאליות רציונליות מפחיתות את הסיכון לפתח עמידות: טיפולים קצרים אך מספיקים כמצוין, בחירת תרופות המבוססת על הפתוגן הסביר, ואם קיים, על תוצאות תרבית. טיפול עצמי באנטיביוטיקה אינו מקובל. [58]

שמירה על נשימה דרך האף, טיפול בנזלת אלרגית ורפלוקס נלווים, שטיפות תמיסת מלח סדירות ופיזיותרפיה מסייעים בהפחתת שכיחות הסיבוכים החיידקיים של זיהומים ויראליים. עבור סינוסיטיס כרונית, תוכניות מניעה מותאמות אישית עם רופא אף אוזן גרון מועילות. [59]

עבור חולים המקבלים טיפול חלופי באימונוגלובולינים, טיפול מונע כולל תזמון חיסונים תוך התחשבות בהשפעה הפוטנציאלית של נוגדנים פסיביים, חיסוני דחף בזמן וניטור רמות שפל במידת הצורך. תוכניות אישיות מפותחות בהתייעצות עם מומחה. [60]

תַחֲזִית

הפרוגנוזה לחסר בודד בתת-מחלקה של אימונוגלובולין G חיובית אצל רוב החולים, במיוחד עם גילוי מוקדם ומניעה נאותה. רובם שומרים על פעילות חברתית ויכולת עבודה תקינים כאשר ההמלצות מיושמות. [61]

אצל חלק מהחולים, סינוסיטיס וברונכיט שלא טופלו עלולים להפוך לכרוניים, דבר המפחית את איכות החיים ומגביר את הסיכון לברונכיאקטזיות. טיפול חלופי מפחית את שכיחות הזיהומים והאשפוזים במקרים בעלי משמעות קלינית. [62]

אצל ילדים, פרמטרים במעבדה עשויים להתנרמל עם הגיל. למבוגרים יש לרוב ירידה יציבה בתת-קבוצות, אך עם מניעה ובקרה טובה של גורמי סיכון, הם גם משיגים שליטה יציבה בתסמינים. [63]

סיבוכים חמורים ותמותה אינם אופייניים לליקויים בודדים של תת-מחלקות, אלא לליקויים חיסוניים ראשוניים אחרים; עם זאת, בשילובים הפנוטיפ עשוי להיות חמור יותר, מה שמחייב ניטור קפדני. [64]

שאלות נפוצות (FAQ)

שאלה: האם ניתן לחיות ללא טיפול אם תת-המחלקות של אימונוגלובולינים G מופחתות אך אין זיהומים תכופים?
כן, במקרים כאלה, מעקב וחיסון מספיקים. הטיפול נקבע רק במקרים בעלי משמעות קלינית עם תגובה לקויה לחיסון וזיהומים חוזרים. [65]

שאלה: האם טיפול חלופי באימונוגלובולינים הכרחי לכל מי שיש לו תת-מחלקות נמוכות?
לא. טיפול נקבע כאשר המשמעות הקלינית של הפגם מוכחת ואמצעים אחרים אינם יעילים. ההחלטה נקבעת באופן אינדיבידואלי לאחר הערכת התגובה לחיסונים ותדירות הזיהומים. [66]

שאלה: אילו בדיקות הן החשובות ביותר לאישור האבחנה?
ירידה כפולה שאושרה בתת-קבוצה אחת או יותר של אימונוגלובולין G והדגמה של תגובה ירודה לחיסונים (אנטיגנים פוליסכרידיים ו/או חלבוניים) עם רמות אימונוגלובולין G תקינות. סיבות משניות גם אינן נכללות. [67]

שאלה: איזו תת-מחלקה מתוארת לרוב כמצומצמת אצל מבוגרים?
ירידה מבודדת בתת-מחלקה G3 מתוארת לרוב אצל מבוגרים, ואצל ילדים, ירידה בתת-מחלקה G2, הקשורה לתגובה לאנטיגנים פוליסכרידיים. [68]

שאלה: האם אנטיביוטיקה מועילה "למקרה הצורך"?
אנטיביוטיקה מונעת עשויה להיות מועילה בקבוצות מסוימות, אך היא נקבעת על ידי רופא בהתבסס על תדירות ההחמרות והסיכון לעמידות. מתן עצמי אינו מומלץ. [69]

טבלאות נוספות

טבלה 6. תפקיד תת-המחלקות של אימונוגלובולינים G

תת-מחלקה	פונקציות עיקריות	סיכונים קליניים של מחסור
G1	ניטרול אנטיגנים של חלבונים, אופסוניזציה	זיהומים חיידקיים חוזרים, שלעתים קרובות קשורים לירידה כללית
G2	התשובה לקפסולות פוליסכריד	סינוסיטיס, דלקת אוזניים, דלקת ריאות מאטיולוגיה קפסולרית
G3	הפעלת המשלים הפעיל	זיהומים כרוניים בדרכי הנשימה העליונות אצל מבוגרים
G4	אימונומודולציה	לעיתים קרובות ממצא קשור

טבלה 7. קריטריונים למשמעות קלינית

פָּרָמֶטֶר	ערך קריטי	הערות
צמצום תת-מחלקה	>2 סטיות תקן מתחת לנורמה הגילית, פעמיים	קבע במעבדה אחת
תגובה לחיסוני פוליסכרידים	צמיחה לא מספקת של נוגדנים ספציפיים לסרוטיפ	בדיקה תוך 4-8 שבועות
תדירות הזיהומים	≥3-4 אירועים בשנה או אשפוזים	מסמך במפה
שלילת סיבות משניות	הֶכְרֵחִי	תרופות, אובדן חלבון, אונקומהמטולוגיה

טבלה 8. אינדיקציות לטיפול חלופי באימונוגלובולינים

קרִיטֶרִיוֹן	לא ממש	פֶּתֶק
זיהומים חיידקיים תכופים בדרכי הנשימה
תגובה לא מספקת לחיסונים
חוסר יעילות של טיפול מונע אנטיבקטריאלי
נוכחות סיבוכים (ברונכיאקטזיס, סינוסיטיס כרונית)

טבלה 9. ניטור במהלך הטיפול

אֵלֵמֶנט	תֶדֶר	יַעַד
הערכת החמרות קליניות	כל 3-6 חודשים	תיקון התוכנית
בקרת מעבדה (במידת הצורך)	לפי הקריאות	אין מספרי יעד קפדניים
אירועים שליליים	כל הקדמה	בְּטִיחוּת
סטטוס חיסונים	מדי שנה	עדכון תוכניות חיסונים

טבלה 10. שגיאות אבחון וכיצד להימנע מהן

שְׁגִיאָה	מה מסוכן?	כיצד למנוע
אבחון המבוסס על בדיקה אחת בלבד	אבחון יתר	אישור כפול, עם התייחסויות גיל
התעלמות מהתגובה לחיסונים	טקטיקות שגויות	הערכה סטנדרטית לפני/אחרי חיסון
סיבות משניות שלא נכללו	טיפול שגוי	רשימה מלאה של יוצאים מן הכלל
מתן מוקדם של אימונוגלובולינים	טיפול יתר	מניעה והערכת יעילות תחילה