היפוקלצמיה

היפוקלצמיה היא ריכוז סידן כולל בפלזמה של פחות מ-8.8 מ"ג/ד"ל (<2.20 מילימול/ליטר) עם ריכוזי חלבון בפלזמה תקינים, או ריכוז סידן מיונן של פחות מ-4.7 מ"ג/ד"ל (<1.17 מילימול/ליטר). גורמים אפשריים כוללים היפופאראתירואידיזם, חסר בוויטמין D ומחלת כליות.

הביטויים כוללים נימול, טטניה, ובמקרים חמורים - התקפים אפילפטיים, אנצפלופתיה, אי ספיקת לב. האבחון מבוסס על קביעת רמת הסידן בפלזמה. הטיפול בהיפוקלצמיה כולל הכנסת סידן, לעיתים בשילוב עם ויטמין D.

[ 1 ], [ 2 ]

גורם ל היפוקלצמיה

להיפוקלצמיה מספר סיבות, חלקן מפורטות להלן.

היפופאראתירואידיזם

היפופאראתירואידיזם מאופיין בהיפוקלצמיה והיפרפוספטמיה, ולעתים קרובות גורם לטטניה כרונית. היפופאראתירואידיזם מתרחש כאשר קיים חסר בהורמון הפרהתירואיד (PTH), לרוב עקב הסרה או פגיעה בבלוטות הפרהתירואיד במהלך כריתת בלוטת התריס. היפופאראתירואידיזם חולף מתרחש לאחר כריתת בלוטת התריס הכוללת. היפופאראתירואידיזם קבוע מתרחש בפחות מ-3% מניתוחי כריתת בלוטת התריס המבוצעים על ידי מנתחים מנוסים. תסמינים של היפוקלצמיה מתפתחים בדרך כלל תוך 24 עד 48 שעות לאחר הניתוח, אך עשויים שלא להתברר במשך חודשים או שנים. חסר ב-PTH שכיח יותר לאחר כריתת בלוטת התריס הרדיקלית לסרטן או כתוצאה מניתוח בבלוטות הפרהתירואיד עצמן (כריתת בלוטת התריס הכוללת או הכוללת). גורמי סיכון להיפוקלצמיה חמורה לאחר כריתת בלוטת התריס הכוללת כוללים היפרקלצמיה חמורה לפני הניתוח, הסרה של אדנומה גדולה ורמות גבוהות של פוספטאז אלקליין.

היפופאראתירואידיזם אידיופתי הוא מצב נדיר, ספורדי או תורשתי, שבו בלוטות יותרת התריס נעדרות או ניוונות. הוא מופיע בילדות. בלוטות יותרת התריס נעדרות לעיתים באפלזיה תימית ובמומים בעורקים הנובעים מענפי הסימפונות ( תסמונת די ג'ורג' ). צורות תורשתיות אחרות כוללות תסמונת היפופאראתירואידיזם גנטית הקשורה ל-X, מחלת אדיסון וקנדידיאזיס מוקוקוטנית.

[ 3 ]

פסאודו-היפופאראתירואידיזם

פסאודו-היפופאראתירואידיזם כולל קבוצה של הפרעות המאופיינות לא בחסר הורמונלי אלא בעמידות איבר המטרה ל-PTH. נצפית העברה גנטית מורכבת של הפרעות אלו.

לחולים עם פסאודו-היפופאראתירואידיזם מסוג Ia (אוסטאודיסטרופיה תורשתית של אלברייט) יש מוטציה בחלבון המגרה Gsa1 של קומפלקס אדנילט ציקלאז. כתוצאה מכך, נגרמת כשל בתגובה הפוספטורית התקינה של הכליות או עלייה ב-cAMP בשתן ל-PTH. חולים בדרך כלל מפתחים היפוקלצמיה כתוצאה מהיפרפוספטמיה. עלולים להתפתח היפרפאראתירואידיזם משני ומחלת עצמות. אנומליות נלוות כוללות קומה נמוכה, פנים עגולות, פיגור שכלי עם הסתיידות הגרעינים הבסיסיים, כף הרגל המטאטרסלית והמטאקרפלית מקוצרת, תת פעילות של בלוטת התריס קלה ואנומליות אנדוקריניות קלות אחרות. מכיוון שרק האלל האימהי של הגן המוטנטי מתבטא בכליה, חולים עם הגן האבהי החריף לא יפתחו היפוקלצמיה, היפרפוספטמיה או היפרפאראתירואידיזם משני למרות מאפיינים סומטיים של המחלה; מצב זה מתואר לעיתים כפסאודו-היפופאראתירואידיזם.

קיים פחות מידע זמין לגבי פסאודו-היפופאראתירואידיזם מסוג lb. לחולים אלו יש היפוקלצמיה, היפרפוספטמיה והיפרפאראתירואידיזם משני אך ללא אנומליות נלוות אחרות.

פסאודו-היפופאראתירואידיזם מסוג II שכיח אף פחות מסוג I. בחולים אלו, PTH אקסוגני מגביר את רמות ה-cAMP בשתן אך אין לו השפעה על עלייה ברמות הסידן בפלזמה או הפוספט בשתן. קיימת אפשרות של עמידות תוך-תאית ל-cAMP.

חוסר בוויטמין D

מחסור בוויטמין D עלול להתפתח כתוצאה מצריכה לא מספקת מהמזון או ספיגה מופחתת עקב הפרעות בכבד ובמרה או ספיגה לקויה במעיים. הוא עלול להתפתח גם כתוצאה מחילוף חומרים שונה של ויטמין D, הנצפה בעת נטילת תרופות מסוימות (למשל פניטואין, פנוברביטל, ריפאמפין) או כתוצאה מחשיפה לא מספקת לשמש. מחסור בוויטמין D הוא גורם שכיח לחסר נרכש בוויטמין D בקרב קשישים המאושפזים ובקרב אנשים החיים באקלים צפוני הלובשים ביגוד מגן (למשל נשים מוסלמיות באנגליה). ברככת מסוג I תלוית ויטמין D (רככת פסאודו-ויטמין D-deficiency), שהיא מחלה אוטוזומלית רצסיבית, מתרחשת מוטציה בגן המקודד לאנזים 1 הידרוקסילאז. בדרך כלל, אנזים זה בכליות מעורב בהמרת הצורה הלא פעילה של 25-הידרוקסיכולקלציפרול לצורה הפעילה 1,25-דיהידרוקסיכולקלציפרול (קלציטריול). ברככת מסוג II תלוית ויטמין D, איברי המטרה עמידים לצורה הפעילה של האנזים. נצפים חסר בוויטמין D, היפוקלצמיה והיפופוספטמיה חמורה. מתפתחים חולשת שרירים, כאב ועיוותים אופייניים בעצם.

מחלות כליות

מחלות של תאי הכליה, כולל חמצת צינורית פרוקסימלית עקב נפרוטוקסינים (למשל, מתכות כבדות) וחמצת צינורית דיסטלית, עלולות לגרום להיפוקלצמיה חמורה עקב אובדן סידן כלייתי חריג וירידה בייצור קלציטריול בכליה. קדמיום, בפרט, גורם להיפוקלצמיה על ידי פגיעה בתאים צינוריים פרוקסימליים ופגיעה בהמרת ויטמין D.

אי ספיקת כליות יכולה להוביל להיפוקלצמיה על ידי הפחתת היווצרות קלציטריול עקב פגיעה ישירה בתאי הכליה ועל ידי דיכוי 1-הידרוקסילאז בהיפרפוספטמיה.

סיבות נוספות להיפוקלצמיה

רמות מגנזיום נמוכות, כפי שקורה עם ספיגה לקויה במעיים או צריכה לא מספקת מהמזון, עלולות לגרום להיפוקלצמיה. קיים מחסור יחסי ב-PTH ועמידות איברים סופיים לפעולת PTH, וכתוצאה מכך ריכוזי מגנזיום בפלזמה של פחות מ-1.0 מ"ג/ד"ל (< 0.5 מילימול/ליטר); החלפת המחסור משפרת את רמות ה-PTH ואת שימור הסידן בכליות.

דלקת לבלב חריפה גורמת להיפוקלצמיה מכיוון שחומרים ליפוליטיים המשחררים את הלבלב המודלק קושרים סידן.

היפופרוטאינמיה עשויה להפחית את החלק של סידן בפלזמה הקשור לחלבון. היפוקלצמיה עקב ירידה בקישור לחלבון היא אסימפטומטית. מכיוון שרמת הסידן המיונן נשארת ללא שינוי, מצב זה נקרא היפוקלצמיה מלאכותית.

עלייה ביצירת עצם עם פגיעה בספיגת סידן נצפית לאחר תיקון כירורגי של היפרפאראתירואידיזם בחולים עם אוסטאודיסטרופיה פיברוטית מוכללת. מצב זה נקרא תסמונת העצם הרעבה.

הלם ספטי יכול לגרום להיפוקלצמיה על ידי דיכוי שחרור PTH והפחתת ההמרה של הצורה הלא פעילה של הוויטמין לקלציטריול.

היפרפוספטמיה גורמת להיפוקלצמיה על ידי מנגנונים שאינם מובנים במלואם. חולים עם אי ספיקת כליות ואגירת פוספט לאחר מכן נמצאים בדרך כלל בתנוחת שכיבה.

תרופות הגורמות להיפוקלצמיה כוללות בעיקר אלו המשמשות לטיפול בהיפרקלצמיה: נוגדי פרכוסים (פניטואין, פנוברביטל) וריפאמפין; עירוי של יותר מ-10 יחידות של דם ציטרטי; חומרי ניגוד רדיואקטיביים המכילים אתילנדיאמיןטטראאצטט, חומר קלאציה דו-ערכי.

למרות שהפרשת עודפת של קלציטונין אמורה תיאורטית לגרום להיפוקלצמיה, חולים עם כמויות גדולות של קלציטונין במחזור הדם עקב סרטן בלוטת התריס מדולרי לעיתים רחוקות סובלים מרמות סידן נמוכות בפלזמה.

תסמינים היפוקלצמיה

היפוקלצמיה לרוב אינה סימפטומטית. היפופאראתירואידיזם נחשד לעיתים קרובות על סמך ביטויים קליניים (למשל, קטרקט, הסתיידויות של הגרעינים הבסיסיים, קנדידה כרונית בהיפופאראתירואידיזם אידיופתי).

תסמינים של היפוקלצמיה נובעים מהפרעה בפוטנציאל הממברנה, מה שמוביל לעצבנות עצבית-שרירית. לרוב נצפות התכווצויות שרירים בגב וברגליים. היפוקלצמיה המתפתחת בהדרגה עלולה לגרום לאנצפלופתיה מפושטת קלה, יש לחשוד בה בחולים עם דמנציה בלתי מוסברת, דיכאון או פסיכוזה. לעיתים יש נפיחות של עצב הראייה, ועם היפוקלצמיה ממושכת עלול להתפתח קטרקט. היפוקלצמיה חמורה עם רמת סידן בפלזמה נמוכה מ-7 מ"ג/ד"ל (< 1.75 מילימול/ליטר) עלולה לגרום לטטניה, עווית גרון, התקפים כלליים.

טטניה מתפתחת עם היפוקלצמיה חמורה, אך עלולה להתפתח כתוצאה מירידה בחלק המיונן של סידן בפלזמה ללא היפוקלצמיה משמעותית, הנצפית באלקלוזיס חמורה. טטניה מאופיינת בתסמינים חושיים, כולל נימול של השפתיים, הלשון, האצבעות והרגליים; עווית קרפופדלית, שיכולה להיות ממושכת וכואבת; כאבי שרירים כלליים, עווית של שרירי הפנים. טטניה יכולה להיות גלויה עם תסמינים ספונטניים או סמויה, הדורשת בדיקות פרובוקטיביות לגילוי. טטניה סמויה נצפית לרוב ברמות סידן בפלזמה של 7-8 מ"ג/ד"ל (1.75-2.20 מילימול/ליטר).

סימני צ'ווסטק וטרוסו מבוצעים בקלות ליד מיטת המטופל כדי לזהות טטניה סמויה. סימן צ'ווסטק הוא התכווצות לא רצונית של שרירי הפנים בתגובה לנקישה עדינה עם פטיש באזור עצב הפנים הקדמי לתעלת השמיעה החיצונית. הוא חיובי בפחות מ-10% מהאנשים הבריאים וברוב החולים עם היפוקלצמיה חריפה, אך לרוב שלילי בהיפוקלצמיה כרונית. סימן טרוסו הוא ממצא של עווית קרפופידלית כאשר זרימת הדם לזרוע מצטמצמת באמצעות חוסם עורקים או שרוול מד לחץ דם המונח על האמה למשך 3 דקות עם אוויר מנופח ל-20 מ"מ כספית מעל לחץ הדם. סימן טרוסו נראה גם באלקלוזיס, היפומגנזמיה, היפוקלמיה, היפרקלמיה, ובכ-6% מהאנשים ללא חוסר איזון אלקטרוליטים.

חולים עם היפוקלצמיה חמורה חווים לעיתים הפרעות קצב או חסימת לב. בהיפוקלצמיה, האק"ג בדרך כלל מראה הארכת מרווחי QT ו-ST. ישנם גם שינויים ברפולריזציה בצורת גל T שיא.

היפוקלצמיה כרונית עלולה לגרום לבעיות רבות אחרות, כגון עור יבש ומתקלף, ציפורניים שבירות ושיער גס. קנדידה נראית לעיתים עם היפוקלצמיה, אך לרוב אצל חולים עם היפופאראתירואידיזם אידיופתי. היפוקלצמיה ארוכת טווח מובילה להתפתחות קטרקט.

[ 4 ]

אבחון היפוקלצמיה

היפוקלצמיה - האבחנה מבוססת על מציאת רמת סידן כוללת בפלזמה < 8.8 מ"ג/ד"ל (< 2.20 מילימול/ליטר). עם זאת, בהתחשב בעובדה שרמות נמוכות של חלבון בפלזמה עשויות להפחית את הסידן הכולל אך לא את הסידן המיונן, יש להעריך את הסידן המיונן באמצעות אלבומין (תיבה 1561). אם יש חשד לסידן מיונן נמוך, יש למדוד אותו ישירות למרות רמות סידן כוללות תקינות בפלזמה. בחולים עם היפוקלצמיה, יש להעריך את תפקוד הכליות (למשל, חנקן אוריאה בדם, קריאטינין), פוספט בסרום, מגנזיום ופוספטאז אלקליין.

אם הגורם להיפוקלצמיה אינו ברור (למשל, אלקלוזיס, אי ספיקת כליות, עירוי מסיבי), יש צורך בבדיקה נוספת. מכיוון שהיפוקלצמיה היא הגירוי העיקרי להפרשת PTH, רמות PTH צריכות להיות גבוהות בהיפוקלצמיה. רמות PTH נמוכות או תקינות מצביעות על היפופאראתירואידיזם. היפופאראתירואידיזם מאופיין בסידן נמוך בפלזמה, פוספט גבוה בפלזמה ופוספטאז אלקליין תקין. היפוקלצמיה עם פוספט גבוה בפלזמה מצביעה על אי ספיקת כליות.

ניתן להבחין בפסאודו-היפופאראתירואידיזם מסוג I על ידי נוכחות היפוקלצמיה למרות רמות PTH תקינות או גבוהות במחזור הדם. למרות נוכחות רמות PTH גבוהות במחזור הדם, cAMP ופוספט נעדרים מהשתן. בדיקה פרובוקטיבית עם זריקות של תמציות פרתירואיד או PTH אנושי רקומביננטי אינה גורמת לעלייה ב-cAMP בפלזמה או בשתן. חולים עם פסאודו-היפופאראתירואידיזם מסוג Ia סובלים לעיתים קרובות גם מתופעות כלייתיות ללא מומים שלדיים, כולל קומה נמוכה וקיצור של המטאקרפל הראשון, הרביעי והחמישי. חולים עם סוג Ib סובלים מתופעות כלייתיות ללא מומים שלדיים.

בפסאודו-היפופאראתירואידיזם מסוג II, PTH אקסוגני מגביר את רמות ה-cAMP בשתן אך אינו גורם לפוספטוריה או לעלייה בריכוזי הסידן בפלזמה. יש לשלול חסר בוויטמין D לפני אבחון פסאודו-היפופאראתירואידיזם מסוג II.

באוסטאומלציה או רככת, שינויים שלדיים אופייניים נראים בצילומי רנטגן. רמות הפוספט בפלזמה לרוב יורדות קלות ורמות הפוספטאז הבסיסי גבוהות, דבר המשקף גיוס מוגבר של סידן מהעצם. רמות הפלזמה של ויטמין D פעיל ולא פעיל עשויות לסייע בהבחנה בין חסר בוויטמין D לבין מצבים תלויי ויטמין D. רככת היפופוספטמית משפחתית מזוהה על ידי אובדן פוספט כלייתי נלווה.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

יַחַס היפוקלצמיה

טטניה מטופלת באמצעות 10 מ"ל של תמיסת גלוקונאט סידן 10% דרך הווריד. התגובה עשויה להיות מלאה, אך נמשכת רק מספר שעות. ייתכן שיידרשו עירויים חוזרים של 20-30 מ"ל של תמיסת גלוקונאט סידן 10% בליטר אחד של תמיסת דקסטרוז 5% או הוספת עירוי רציף במשך 12-24 השעות הבאות. עירויי סידן מסוכנים בחולים המקבלים דיגוקסין ויש לתת אותם באיטיות עם ניטור אק"ג מתמיד. אם טטניה קשורה להיפומגנזמיה, תגובה חולפת לסידן או אשלגן עשויה להתרחש, אך החלמה מלאה יכולה להתרחש רק עם החלפת גירעון המגנזיום.

במקרים של היפופאראתירואידיזם חולף לאחר כריתת בלוטת התריס וכריתת בלוטת התריס חלקית, סידן דרך הפה עשוי להספיק. עם זאת, היפוקלצמיה עשויה להיות חמורה במיוחד וממושכת לאחר כריתת בלוטת התריס תת-טוטאלית בחולים עם אי ספיקת כליות כרונית או מחלת כליות בשלב סופני. לאחר ניתוח, ייתכן שיידרש מתן סידן פרנטרלי ממושך; ייתכן שיהיה צורך ב-1 גרם סידן מדי יום למשך 5 עד 10 ימים. עלייה בפוספטאז אלקליין בפלזמה בנסיבות אלה עשויה להצביע על ספיגה מהירה של סידן לעצם. הצורך בכמויות גדולות של סידן פרנטרלי נמשך בדרך כלל עד שרמת הפוספטאז האלקליין יורדת.

בהיפוקלצמיה כרונית, סידן דרך הפה ולפעמים ויטמין D מספיקים בדרך כלל. ניתן לתת סידן כגלוקונאט סידן (90 גרם סידן אלמנטרי/1 גרם) או סידן פחמתי (400 מ"ג סידן אלמנטרי/1 גרם) כדי לספק גרם עד שני גרם של סידן אלמנטרי ליום. למרות שניתן להשתמש בכל צורה של ויטמין D, היעילים ביותר הם אנלוגים של הצורה הפעילה של הוויטמין: תרכובות 1-הידרוקסילציה, כמו גם קלציטריול סינתטי [1,25(OH)2D] ואנלוגים פסאודו-הידרוקסילציה (דיהידרוטכיסטרול). תכשירים אלה פעילים יותר ומופרשים מהגוף מהר יותר. קלציטריול שימושי במיוחד באי ספיקת כליות מכיוון שאינו דורש שינויים מטבוליים. חולים עם היפופאראתירואידיזם מגיבים בדרך כלל למינונים של 0.5-2 מק"ג/יום דרך הפה. בפסאודו-היפופאראתירואידיזם, לעיתים ניתן להשתמש בסידן דרך הפה בלבד. השפעת הקלציטריול מושגת על ידי נטילת 1-3 מק"ג/יום.

תוספת ויטמין D אינה יעילה ללא צריכה מספקת של סידן (1-2 גרם סידן אלמנטרי/יום) ופוספט. רעילות ויטמין D עם היפרקלצמיה סימפטומטית חמורה עלולה להיות סיבוך חמור של טיפול באנלוגים של ויטמין D. לאחר התייצבות רמות הסידן, יש לנטר את רמות הסידן בפלזמה מדי יום במשך החודש הראשון ולאחר מכן במרווחים של 1-3 חודשים. מינון התחזוקה של קלציטריול או דיהידרוטכיסטרול בדרך כלל מצטמצם לאורך זמן.

רככת עקב מחסור בוויטמין D מטופלת בדרך כלל במינון של 400 יחידות בינלאומיות ליום של ויטמין D (כוויטמין D2 או D3); אם קיימת אוסטאומלציה, ניתנים 5000 יחידות בינלאומיות ליום של ויטמין D למשך 6 עד 12 שבועות ולאחר מכן מופחתים בהדרגה ל-400 יחידות בינלאומיות ליום. מומלץ תוספת של 2 גרם סידן ליום בשלבים הראשונים של הטיפול. בחולים עם רככת או אוסטאומלציה עקב חשיפה לא מספקת לשמש, חשיפה לשמש או שימוש במנורות אולטרה סגולות עשויה להספיק.

ברככת מסוג I תלוית ויטמין D, 0.25-1.0 מק"ג קלציטריול ליום יעיל. בחולים עם רככת מסוג II תלוית ויטמין D, ויטמין D אינו יעיל לטיפול [מונח מובן יותר הוא עמידות תורשתית ל-1,25(OH)2D].

היפוקלצמיה מטופלת בהתאם לחומרת הנזק לעצם. במקרים חמורים, יש צורך במינון של עד 6 מק"ג/ק"ג משקל גוף או 30-60 מק"ג/יום של קלציטריול בתוספת של עד 3 גרם סידן אלמנטרי ליום. בעת טיפול בוויטמין D, יש לנטר את רמות הסידן בפלזמה; היפרקלצמיה, שלעיתים מתפתחת, מגיבה בדרך כלל במהירות לשינויים במינון ויטמין D.