גורמים ופתוגנזה של אקרומגליה וג'יגנטיות

הרוב המכריע של מקרי המחלה הם ספורדיים, אך תוארו מקרים של אקרומגליה משפחתית.

התיאוריה של תסמונת בלוטת יותרת המוח הוצגה כבר בסוף המאה ה-19. לאחר מכן, חוקרים מקומיים בעיקר הדגימו את חוסר העקביות של תפיסות מקומיות לגבי התפקיד הבלעדי של בלוטת יותרת המוח בפתוגנזה של המחלה באמצעות חומרים קליניים גדולים. הוכח כי שינויים פתולוגיים ראשוניים בדיאנפלון ובחלקים אחרים של המוח ממלאים תפקיד משמעותי בהתפתחותה.

מאפיין אופייני לאקרומגליה הוא הפרשת הורמון גדילה מוגברת. עם זאת, לא תמיד נצפה קשר ישיר בין תכולתו בדם לבין סימנים קליניים של פעילות המחלה. בכ-5-8% מהמקרים, עם רמה נמוכה או אפילו תקינה של הורמון סומטוטרופי בסרום הדם, לחולים יש אקרומגליה בולטת, דבר המוסבר על ידי עלייה יחסית בתכולת צורה מיוחדת של הורמון גדילה בעלת פעילות ביולוגית גבוהה, או עלייה מבודדת ברמת ה-IGF.

אקרומגליה חלקית, המאופיינת בעלייה בחלקים בודדים של השלד או האיברים, בדרך כלל אינה קשורה להפרשה עודפת של הורמון גדילה והיא רגישות יתר מקומית מולדת ברקמות.

הספרות מתארת מגוון רחב של מצבים פתולוגיים ופיזיולוגיים הקשורים באופן ישיר או עקיף להתפתחות אקרומגליה. אלה כוללים לחץ פסיכו-רגשי, הריונות תכופים, לידות, הפלות, תסמונות קלימקטריות ותסמונות פוסט-סירוס, גידולי מוח מחוץ להיפופיזה, פגיעות ראש עם זעזוע מוח, והשפעת תהליכים זיהומיים ספציפיים ולא ספציפיים על מערכת העצבים המרכזית.

לפיכך, הגורמים לאקרומגליה כתסמונת עשויים להיות פתולוגיה ראשונית של ההיפותלמוס או החלקים שמעליה של מערכת העצבים המרכזית, מה שמוביל לגירוי של התפקוד הסומטוטרופי והיפרפלזיה של תאי יותרת המוח; התפתחות ראשונית של תהליך גידול בבלוטת יותרת המוח עם הפרשת יתר אוטונומית של הורמון סומטוטרופי או צורותיו הפעילות; עלייה בתכולה או בפעילות של IGF בדם, המשפיעה ישירות על צמיחת מנגנון העצם והמפרקים; רגישות מוגברת לפעולת הורמון סומטוטרופי או IGF של רקמות פריפריאליות; גידולים המפרישים הורמון סומטוטרופי או גורם משחרר STH ואקטופי באיברים ורקמות אחרים בגוף - ריאות, קיבה, מעיים, שחלות.

אנטומיה פתולוגית

הגורם העיקרי לאקרומגליה וג'יגנטיות הן אדנומות של בלוטת יותרת המוח של תאים סומטוטרופיים ותאים המפרישים סומטוטרופין ופרולקטין, כאשר היחס ביניהם משתנה ממקרה למקרה. ישנם שני סוגים של אדנומות של בלוטת יותרת המוח המייצרות הורמון סומטוטרופי: אדנומות של תאים אצידופיליים (גרנולריות עשירות וגרנולריות חלשות) ואדנומות של תאים כרומופוביים. לעיתים רחוקות מאוד, סומטוטרופינומות הן גידולים של תאים אונקוציטים.

אדנומה של תאים אצידופיליים היא גידול שפיר עטוף או לא עטוף, המורכב בדרך כלל מתאים אצידופיליים, ופחות מתערובת של תאים כרומופובים גדולים או צורות מעבר. תאי הגידול יוצרים מיתרים ושדות המופרדים על ידי סטרומה עשירה בכלי דם. הם מזוהים ברמת מיקרוסקופיית אור, מבחינה אולטרה-סטרוקטורלית ואימונוציטוכימית כסומטוטרופים עם גרגירי הפרשה רבים בקוטר של 300-400 ננומטר. חלק מהתאים מכילים גרעינים גדולים, רשתית אנדופלזמית מפותחת באופן אינטנסיבי ומספר קטן של גרגירי הפרשה, דבר המשקף את פעילות ההפרשה הגבוהה שלהם.

אדנומות כרומופוביות של בלוטת יותרת המוח גורמות להתפתחות אקרומגליה או גיגנטיות בממוצע של 5% מהחולים. מדובר בגידולים גרגיריים גרועים. התאים היוצרים אותם קטנים יותר מאשר גידולים אצידופיליים, הציטופלזמה דלה עם מספר קטן של גרגירים צפופי אלקטרונים בקוטר 80-200 ננומטר עם קרום צפוף אלקטרונים ועטרה פריגרנולרית. גרעין התא קומפקטי ומכיל נוקלאולים. התאים הגדולים ביותר כוללים מספר רב של גרגירים מפרישים, אם כי פחותים מאשר באדנומות אצידופיליות. אדנומות כרומופוביות בעלות מבנה מוצק או טרבקולרי תופסות את החלק הצידי התחתון של בלוטת יותרת המוח. תוארו מקרים בהם אדנומות כרומופוביות עם מאפיינים אולטרה-סטרוקטורליים של תאים המייצרים TSH, אך גם מפרישים הורמון סומטוסטרופי, עומדות בבסיס התפתחות אקרומגליה.

אצל חלק מהחולים עם אקרומגליה וג'יגנטיות, עקב הפרשת יתר של STH-RH על ידי ההיפותלמוס, מתרחשת היפרפלזיה מפושטת או רב-מוקדית של תאים אצידופיליים בבלוטת יותרת המוח. אקרומגליה יכולה להתפתח גם אצל חולים עם אפודומות בלוקליזציות שונות, עם גידולי תאי איילט המייצרים הורמון סומטוטרופי או STH-RH, אשר מגרה את הסומטוטרופים של אדנוהיפופיזה. לעיתים יש לה השפעה פאראקרינית, המגרה את היווצרות ההורמון הסומטוטרופי על ידי תאי הגידול עצמם. STH-RH מיוצר גם על ידי גנגליוציטומות של ההיפותלמוס, סרטן ריאות של תאי שיבולת שועל ותאי קשקש, וקרצינואידים של הסימפונות.

כ-50% מהחולים עם אקרומגליה סובלים מבלוטת תריס גושים מוגדלת, דבר שעשוי להיות תוצאה של ייצור יתר של TSH על ידי תאי הגידול.

חולים עם אקרומגליה וג'יגנטיות מראים ספלנקנומגליה הנגרמת על ידי היפרטרופיה של מבנים פרנכימטיים וצמיחה מוגזמת של רקמה סיבית. היפרטרופיה של בלוטות יותרת הכליה אצל חלק מהחולים קשורה לייצור יתר של ACTH הן על ידי תאי גידול והן על ידי רקמת יותרת המוח הפראדנומטית. צמיחת העצם והשינויים הפתולוגיים בהם נגרמים על ידי פעילות תפקודית גבוהה של אוסטאובלסטים. בשלב מאוחר של המחלה, הם דומים לשינויים במחלת פאג'ט.

חולים עם אקרומגליה שייכים לקבוצת הסיכון לפוליפים וסרטן המעי הגס. הם נמצאים ביותר מ-50% מהחולים ומשולבים עם סטיגמות עוריות (פפילומטוזיס), שהן סמנים חיצוניים של פוליפים במעי הגס.