הרעלת פרצטמול

הרעלת פרצטמול עלולה לגרום לדלקת במערכת העיכול תוך מספר שעות ולנזק לכבד תוך 1-3 ימים לאחר הבליעה. ניתן לחזות את חומרת הנזק לכבד לאחר מנת יתר חד פעמית על ידי ריכוז הפרצטמול בפלזמה.

טיפול באצטילציסטאין מונע או ממזער הפטוטוקסיות של פרצטמול.

[ 1 ], [ 2 ]

פתוגנזה

פרצטמול נמצא ביותר מ-100 תרופות ללא מרשם, כולל תרופות לילדים (כמוסות, טבליות וסירופים) ותכשירים המשמשים לשיעול והצטננות. תרופות מרשם רבות מכילות גם פרצטמול. עקב כך, מנת יתר של פרצטמול שכיחה. המטבוליט הרעיל העיקרי של פרצטמול, N-אצטיל-b-בנזוקינונימין, מיוצר על ידי מערכת האנזימים ציטוכרום P450 של הכבד; הוא מפונה רעלים בכבד על ידי גלוטתיון. מנת יתר חריפה מדלדלת את מאגרי הגלוטתיון בכבד. כתוצאה מכך, N-אצטיל-b-בנזוקינונימין מצטבר, וגורם לנמק של הפטוציטים, ונזק אפשרי לאיברים אחרים (כליות, לבלב). תיאורטית, מחלת כבד אלכוהולית ותזונה לקויה עלולים להגביר את הסיכון לפציעה מכיוון שמערכת האנזימים של הפטוציטים משתנה כדי לייצר כמויות מוגברות של N-אצטיל-b-בנזוקינונימין, ובשל דלדול (האופייני לאלכוהוליסטים), מוביל לירידה במאגרי הגלוטתיון. עם זאת, לא ברור האם הסיכון אכן מוגבר. צריכת אלכוהול עשויה להיות מגנה מכיוון שאנזימי P450 בכבד מעדיפים לעכל אתנול, וכתוצאה מכך אינם מסוגלים לייצר N-acetyl-b-benzoquinoneimine הרעיל.

במקרה של הרעלה, נדרשת מנת יתר חריפה של סך של >150 מ"ג/ק"ג משקל גוף (כ-7 גרם למבוגרים) תוך 24 שעות.

שימוש יתר כרוני או מנת יתר חוזרת ונשנית מובילים לנזק לכבד במקרים נדירים. מנת יתר כרונית נובעת בדרך כלל מנטילת כמות גבוהה באופן לא הולם של התרופה לטיפול בכאב, ולא מהרעלה מכוונת.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

תסמינים הרעלת פרצטמול

הרעלה קלה עשויה להיות אסימפטומטית, או שהתסמינים עשויים להיות מינימליים תוך 48 שעות מנטילת התרופה.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

מנת יתר חד פעמית של פרצטמול

תסמינים קליניים, העוברים דרך 4 שלבים, כוללים אנורקסיה, הקאות, בחילות, כאבים בהיפוכונדריה הימני. פעילות אספרטט אמינוטרנספראז (AST) ואלנין אמינוטרנספראז (ALT) עשויה לעלות, ובהרעלה חמורה - בילירובין כולל ו-INR. עלייה בפעילות AST >1000 U/L סבירה יותר כתוצאה מהרעלת פרצטמול מאשר בדלקת כבד כרונית או במחלת כבד אלכוהולית. אי ספיקת כליות ודלקת לבלב אפשריות, לעיתים ללא אי ספיקת כבד. לאחר 5 ימים, הנזק לכבד נסוג או מתקדם לאי ספיקת איברים מרובת איברים, שלעתים קרובות היא קטלנית.

יש לשקול מנת יתר של פרצטמול בכל החולים עם בליעת תרופה שלא בשוגג שעשויה להיות ניסיון אובדני, מכיוון שמנת יתר היא תופעה שכיחה. יתר על כן, בשלבים המוקדמים, תסמיני מנת יתר הם מינימליים, היא עלולה להיות קטלנית אך ניתנת לטיפול, וחולים עם שינויים בתודעה או פוסט-אובדניות עשויים שלא לדווח עליה.

ניתן לחזות את ההסתברות ואת חומרת הנזק לכבד על ידי כמות התרופה הנלקחת, או ליתר דיוק על ידי ריכוזה בדם. אם זמן נטילת התרופה ידוע, ניתן להשתמש בנומוגרמה רמק-מת'יו כדי לחזות את חומרת הנזק לכבד. אם זמן נטילת התרופה אינו ידוע, לא ניתן להשתמש בנומוגרמה. במקרה של מנת יתר חריפה אחת של הצורה המסורתית או הפועלת במהירות (נספגת 7-8 דקות מהר יותר) של פרצטמול, ריכוזו נמדד 4 שעות לאחר הנטילה והערכים מוצגים על גבי הנומוגרמה. אם הריכוז הוא 150 מק"ג/מ"ל (990 מילימול/ליטר) ואין תסמינים של שכרות, הסיכון לנזק לכבד נמוך מאוד. ריכוז גבוה יותר מצביע על אפשרות לאי ספיקת כבד. במקרה של מנת יתר של פרצטמול בשחרור מושהה (שיש לו 2 שיאי ריכוז במרווח של 4 שעות), ריכוזו נמדד 4 שעות לאחר הנטילה ושוב 4 שעות לאחר מכן. טיפול מצוין אם אחד המדדים חורג מפרמטרי קו רמק-מת'יו.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

מנת יתר כרונית של פרצטמול

תסמינים עשויים להיעדר או להידמות לאלה של מנת יתר חריפה. נומוגרמה של רמק-מת'יו אינה בשימוש, אך ניתן להעריך את ההסתברות לאי ספיקת כבד משמעותית קלינית על סמך פעילות אמינוטרנספראז וריכוז פרצטמול בדם. עם ערכי AST ו-ALT תקינים (<50 U/L) וריכוז פרצטמול <10 מיקרוגרם/מ"ל, נזק לכבד אינו סביר. אם פעילות אמינוטרנספראז נמצאת בטווח הנורמלי, אך ריכוז הפרצטמול הוא >10 מיקרוגרם/מ"ל וקיימת אפשרות לנזק לכבד, יש למדוד שוב את פעילות AST ו-ALT תוך 24 שעות. אם פעילות האנזים אינה עולה במדידה חוזרת, הסיכון לאי ספיקת כבד נמוך; עם פעילות מוגברת, ניתן להניח נזק לכבד. יש להניח נזק לכבד גם במקרה של פעילות אמינוטרנספראז גבוהה בתחילה, ללא קשר לריכוז פרצטמול בדם.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

שלבים

שָׁלָב	זמן מאז הקבלה	תֵאוּר
אֲנִי	0-24 שעות	אנורקסיה, בחילות והקאות
ב'	24-72 שעות	כאב בהיפוכונדריה הימני (אופייני); ALT, AST, ובהרעלה חמורה, רמות הבילירובין הכוללות וה-INR עשויות להיות גבוהות.
ג'	72-96 שעות	הקאות וסימנים של אי ספיקת כבד; ALT, AST, בילירובין כולל ו-INR שיא; אי ספיקת כליות ודלקת לבלב מתפתחות במקרים מסוימים.
ד'	>5 ימים	נסיגה של נזק לכבד או התקדמותו לכשל רב-איברים (לפעמים קטלני)

[ 24 ]

יַחַס הרעלת פרצטמול

אם יש חשד לנוכחות פרצטמול במערכת העיכול, ניתן רשום פחם פעיל. התרופה להרעלת פרצטמול היא אצטילציסטאין. זהו חומר מקדים של גלוטתיון, אשר מפחית את רעילותו של פרצטמול על ידי הגדלת עתודת הגלוטתיון בכבד, וייתכן, על ידי מנגנונים אחרים.

בהרעלה חריפה, אצטילציסטאין נקבע אם ההסתברות לנזק לכבד מבוססת על מינון הפרצטמול או ריכוזו בפלזמת הדם. התרופה יעילה ביותר בשמונה השעות הראשונות לאחר ההרעלה.

בהרעלה כרונית, אצטילציסטאין נקבע למשך 24 השעות הראשונות אם קיימת סכנה לנזק לכבד (ALT ו-AST אינם מוגברים, ריכוז הפרצטמול עולה מעט). אם ALT ו-AST אינם מוגברים במהלך מחקר חוזר (לאחר 24 שעות), מתן אצטילציסטאין מופסק. במקרה של עלייה ב-AST ו-ALT, יש צורך בניטור יומי של אנזימים והמשך טיפול באצטילציסטאין עד לנורמל פרמטרים אלה. אם קיימת סכנה לנזק לכבד (במיוחד עם פעילות טרנסאמינאז גבוהה בעת הקבלה), יינתן טיפול מלא באצטילציסטאין.

אצטילציסטאין יעיל באותה מידה כאשר הוא ניתנת דרך הווריד וגם דרך הפה. התרופה ניתנת תוך ורידי כעירוי רציף. מינון טעינה של 150 מ"ג/ק"ג ב-200 מ"ל של תמיסת גלוקוז 5% או נתרן כלורי 0.9% ניתן במשך 15 דקות; לאחר מכן ניתן מינון תחזוקה של 50 מ"ג/ק"ג ב-500 מ"ל של תמיסת גלוקוז 5% או נתרן כלורי 0.9% במשך 4 שעות; לאחר מכן ניתן 100 מ"ג/ק"ג ב-1000 מ"ל של תמיסת גלוקוז 5% או נתרן כלורי 0.9% במשך 16 שעות. בטיפול בילדים, יש צורך בהתאמת מינון כדי להפחית את נפח הנוזל הכולל הניתן; מומלץ להתייעץ עם מרכז לבקרת רעלים.

מינון ההעמסה של אצטילציסטאין בנטילה דרך הפה הוא 140 מ"ג/ק"ג, ולאחר מכן ניתנות 17 מנות נוספות של 70 מ"ג/ק"ג כל 4 שעות. בגלל הטעם הלא נעים, התרופה ניתנת בדילול של 1:4 עם משקה מוגז או מיץ, אך השימוש בה עדיין עלול לגרום להקאה. אם מתרחשות הקאות, ניתן לרשום תרופות נוגדות בחילות; אם מתרחשות הקאות תוך שעה לאחר נטילת תרופה נוגדת בחילות, ניתן ליטול אותה שוב.

הטיפול באי ספיקת כבד הוא תומך. חולים עם אי ספיקת כבד פולמיננטית עשויים להזדקק להשתלת כבד.

תַחֲזִית

עם טיפול מתאים, התמותה נמוכה. תוך 24-48 שעות, סימנים פרוגנוסטיים גרועים כוללים:

• pH <7.3 לאחר טיפול עירוי הולם;
• רופי הודי (INR) > 3;
• קריאטינין >2.6;
• אנצפלופתיה כבדית שלב III (בלבול ונמנום, מצב של חוסר הכרה למחצה) או שלב IV (קהות ותרדמת);
• היפוגליקמיה וטרומבוציטופניה.

הפרמטרים הנ"ל נבדקים 24 ו-48 שעות לאחר ההרעלה. הרעלת פרצטמול חריפה אינה מובילה להתפתחות שחמת הכבד.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]