דלקת כבד כרונית C: טיפול

טיפול בהפטיטיס C כרונית דורש טיפול ארוך טווח ומורכב. עם זאת, למרבה הצער, הטיפול אינו יכול להיחשב משביע רצון. נורמליזציה של פעילות טרנסאמינאז בסרום במהלך הטיפול נצפתה אצל 50% מהחולים; יחד עם זאת, 50% מהם חווים לאחר מכן החמרות, כך שניתן להשיג השפעה יציבה רק אצל 25% מהחולים. אם משתמשים ברמת HCV-RNA בסרום לניטור, יעילות הטיפול בהפטיטיס C כרונית תהיה נמוכה יותר.

ניתן להעריך את התוצאות על ידי קביעת פעילות ה-ALT בדינמיקה. למרבה הצער, מדד זה אינו משקף במדויק את השפעת הטיפול בהפטיטיס C כרונית. קביעת HCV-RNA בדינמיקה היא בעלת חשיבות רבה. ביופסיה של הכבד לפני הטיפול מאפשרת לאמת את האבחנה. אין להתחיל טיפול בהפטיטיס C כרונית בחולים בהם ביופסיה של הכבד מגלה נזק מינימלי, ו-HCV-RNA נעדר במחקר ה-PCR. בחולים עם שחמת הכבד, ההסתברות להשגת שיפור בטיפול נמוכה ביותר.

בחירת חולים לטיפול בהפטיטיס C כרונית היא מורכבת מאוד ודורשת התחשבות בגורמים רבים. גורמים חיוביים הקשורים למטופל כוללים מין נקבה, היעדר השמנת יתר ופעילות GGT תקינה בסרום, משך זיהום קצר והיעדר סימנים היסטולוגיים של שחמת. גורמים חיוביים הקשורים לנגיף כוללים וירמיה נמוכה, גנוטיפ II או III והומוגניות של אוכלוסיית הנגיפים.

תוצאות לא מספקות הקשורות לגנוטיפ 1b מיוחסות למוטציות בגן N55A.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

טיפול תרופתי בהפטיטיס C כרונית

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

אינטרפרון-a

משטר הטיפול המקובל עבור דלקת כבד כרונית C עם אינטרפרון-a כולל זריקות של 3 מיליון יחב"ל 3 פעמים בשבוע במשך 6 חודשים. עדיין לא ברור האם ניתן לשפר את התוצאות על ידי שינוי משטר הטיפול, למשל על ידי הגדלת המינון או משך הטיפול. במחקר מבוקר, חולים עם דלקת כבד כרונית שאינה מסוג A או B קיבלו טיפול התחלתי של אינטרפרון במינון של 3 מיליון יחב"ל 3 פעמים בשבוע במשך 6 חודשים. הם חולקו ל-3 קבוצות: בקבוצה הראשונה, הטיפול נמשך 6 חודשים נוספים, בקבוצה השנייה התרופה שימשה במינון נמוך יותר למשך 12 חודשים, ובקבוצה השלישית, ניתן פלצבו. התצפית בוצעה במשך 19-42 חודשים. חלק משמעותי מהחולים שקיבלו 3 מיליון יחב"ל 3 פעמים בשבוע במשך 12 חודשים הראו נורמליזציה של פעילות ALT, הסרום הפך שלילי ל-HCV RNA, והתמונה ההיסטולוגית השתפרה.

גורמים הקשורים להשפעה המיטיבה של טיפול אנטי-ויראלי עבור דלקת כבד כרונית C

גורמים הקשורים למטופל

• גיל מתחת ל-45 שנים
• מין נקבה
• אין השמנת יתר במשך 5 שנים
• הזיהום נמשך פחות מ
• אין זיהום משותף של HBV
• היעדר דיכוי חיסוני
• היעדר אלכוהוליזם
• עלייה מתונה בפעילות ALT
• פעילות GGT תקינה
• ביופסיה של הכבד: פעילות נמוכה של התהליך
• היעדר שחמת

גורמים הקשורים לנגיף

• רמות נמוכות של HCV-RNA בסרום
• גנוטיפ II או III
• הומוגניות של אוכלוסיית הנגיף
• ברזל נמוך בכבד

שלושה משטרי טיפול בהפטיטיס C כרונית עם IFN-α (מינון התחלתי של 3 מיליון יחידות בינלאומיות 3 פעמים בשבוע למשך 6 חודשים)

טקטיקות טיפול	נורמליזציה של ALT, %	שיפור בבדיקה היסטולוגית, %	היעלמות HCV-RNA, %
טיפול נוסף למשך 6 חודשים עם המינון ההתחלתי	22.3	69	65
מיליון יחב"ל 3 פעמים בשבוע במשך 12 חודשים	9.9	47	27
סיום הטיפול	9.1	38	31

במחקר אחר, הארכת הטיפול מ-28 ל-52 שבועות הגדילה את שיעור החולים עם שיפור מתמשך מ-33.3 ל-53.5%. עם זאת, 38% מהחולים היו עמידים לטיפול ממושך בדלקת כבד כרונית C עם אינטרפרון. הארכת הטיפול ל-60 שבועות הגדילה גם היא את שיעור החולים עם השפעה מתמשכת. טיפול ארוך טווח בדלקת כבד כרונית C מומלץ לחולים עם רמות גבוהות של וירמיה בתקופה שקדמה לטיפול.

תוצאות מחקר אקראי שנערך באיטליה הראו כי השפעה יציבה נצפית בתדירות גבוהה יותר בחולים שטופלו ב-IFN, הניתן במינון של 6 מיליון יחידות 3 פעמים בשבוע במשך 6 חודשים עם התאמת מינון לאחר מכן בהתאם לפעילות ALT והמשך הטיפול עד 12 חודשים. כמעט מחצית מהחולים הראו נורמליזציה יציבה של פעילות ALT, היעלמות של HCV-RNA מהסרום ושיפור בתמונה ההיסטולוגית של הכבד. עם זאת, החולים נבדלו בגיל צעיר יחסית, משך קצר של זיהום HCV ושכיחות נמוכה של שחמת הכבד. התוצאות הטובות שהתקבלו אינן יכולות לשקף את התמונה הכוללת.

המינון היעיל ביותר של אינטרפרון ומשך הטיפול לא נקבעו באופן סופי. מטא-אנליזה של 20 מחקרים אקראיים הראתה כי יחס היעילות/סיכון הטוב ביותר הושג עם מינון של 3 מיליון יחידות בינלאומיות 3 פעמים בשבוע ומשך הטיפול של לפחות 12 חודשים; אפקט טיפול יציב נשמר למשך שנה אחת. אם אין שיפור תוך חודשיים, אין להמשיך בטיפול. תוצאות משופרות במידה מסוימת מושגות עם הגדלת המינונים.

אצל ילדים המקבלים 5 מיליון יחידות/ ^מ"ר במשך 12 חודשים, ניתן להשיג נורמליזציה מתמשכת של פעילות ALT והיעלמות של HCV-RNA ב-43% מהמקרים.

עם שיפור תפקודי הכבד בהפטיטיס C כרונית ובשחמת הכבד, שכיחות קרצינומה הפטוצלולרית יורדת.

נוכחות נוגדנים למיקרוזום בלוטת התריס לפני תחילת טיפול באינטרפרון מהווה גורם סיכון להתפתחות עתידית של תפקוד לקוי של בלוטת התריס. בהיעדר נוגדנים נגד בלוטת התריס, הסיכון לפתח תפקוד לקוי של בלוטת התריס נמוך משמעותית.

בחולים עם דלקת כבד כרונית חיובית ל-LKM, הסיכון לפתח תגובות שליליות מהכבד עולה במהלך טיפול בדלקת כבד כרונית עם אינטרפרון. עם זאת, סיכון זה מינימלי בהשוואה להשפעה הצפויה. עם זאת, יש צורך בניטור קפדני של תפקודי הכבד בחולים כאלה.

טיפול בהפטיטיס C כרונית בחולים שחוו החמרה או חוסר השפעה לאחר טיפול באינטרפרון נראה קשה. אצל חלק מהחולים ניתן להשיג שיפור על ידי העלאת מינון האינטרפרון ל-6 מיליון יחידות 3 פעמים בשבוע. אצל אחרים, יש לשקול טיפול משולב עם אינטרפרון וריבאבירין. במקרים רבים, תמיכה פסיכולוגית ומעקב קבוע מספיקים.

שילוב של אינטרפרון עם ריבאווירין

ריבאבירין הוא אנלוג של גואנוזין בעל טווח פעילות רחב כנגד וירוסים המכילים RNA ו-DNA, כולל משפחת הפלביווירוסים. בחולים עם זיהום כרוני ב-HCV, הוא מפחית באופן זמני את פעילות ה-ALT, אך יש לו השפעה מועטה על רמות ה-HCV-RNA, אשר עשויות לעלות.

שינוי משטר טיפול נוסף ב-IFN לאחר חודשיים מתחילתו (3 מיליון יחב"ל 3 פעמים בשבוע) בהתאם לפעילות ALT

פעילות ALT	טקטיקות טיפול
נוֹרמָלִי	המשך במינון של 3 מיליון יחב"ל
צמצום חלקי	עלייה ל-6 מיליון יחידות
זה לא הולך ופוחת	סיום הטיפול

היתרון של ריבאבירין הוא שהוא ניתן דרך הפה; תופעות הלוואי הן מינימליות וכוללות אי נוחות קלה בבטן, המוליזה (יש לנטר את רמות ההמוגלובין והבילירובין בסרום במהלך טיפול בהפטיטיס C כרונית) והיפר-אוריקמיה. המוליזה עלולה להוביל לשקיעת ברזל מוגברת בכבד.

מחקרים מצביעים על כך שהשימוש בריבאווירין בשילוב עם אינטרפרון מגביר את ההשפעה האנטי-ויראלית, במיוחד בחולים שלא הצליחו להשיג השפעה יציבה עם אינטרפרון בלבד. ריבאבירין ניתן במינון של 1000-1200 מ"ג/יום ב-2 מנות. מינון האינטרפרון הוא 3 מיליון יחב"ל 3 פעמים בשבוע. שתי התרופות ניתנות למשך 24 שבועות. טיפול בהפטיטיס C כרונית מלווה בירידה בפעילות ALT, היעלמות מתמשכת של HCV-RNA ב-40% מהחולים, וירידה בפעילות התהליך הדלקתי והנמקי על פי נתוני ביופסיה של הכבד. השילוב של תרופות אלו הוכח כיעיל גם בהישנות לאחר טיפול באינטרפרון בחולים ללא שחמת. השוואה בין תוצאות הטיפול באינטרפרון בלבד, ריבאבירין בלבד ושילובם מראה כי ריבאבירין מייצר השפעה חולפת, בעוד שכאשר מרשם שילוב של תרופות, ניתן להשיג השפעה מלאה ומתמשכת בתדירות גבוהה יותר מאשר עם אינטרפרון בלבד. במחקר אחר, טיפול של 6 חודשים בהפטיטיס C כרונית עם אינטרפרון וריבאבירין הוביל לנורמליזציה של פעילות טרנסאמינאז בסרום ב-78% מהחולים, פעילות שנמשכה 5 חודשים לאחר הטיפול. כאשר טופלו באינטרפרון בלבד, נורמליזציה של פעילות טרנסאמינאז הושגה ב-33%, בעוד שפעילות טרנסאמינאז לא נורמליזציה עם ריבאבירין בלבד.

המחקרים שהוזכרו נערכו במספר קטן של חולים. מחקרים רב-מרכזיים מאורגנים כעת וכוללים חולים המקבלים אינטרפרון בפעם הראשונה, חולים בהם אינטרפרון לא היה יעיל, וחולים שפיתחו החמרה לאחר טיפול באינטרפרון. נותר לראות האם השילוב היקר של אינטרפרון וריבאבירין יעיל בטיפול בהפטיטיס C כרונית והאם הוא עדיף על התרופות הקיימות כיום.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [16] , [17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

חומצה אורסודאוקסיכולית

חומצה אורסודאוקסיכולית יכולה לשפר את תפקוד הכבד בחולים עם דלקת כבד כרונית. השפעתה חיובית במיוחד ביחס למרכיב ה"בילארי": יש ירידה בפעילות הטרנסאמינאזות בסרום ו-GGT, מידת המטפלזיה הצינורית, נזק לדרכי המרה ושינויים בציטוסקלטל.

הוספת חומצה אורסודאוקסיכולית לטיפול באינטרפרון מגדילה משמעותית את התקופה שבה פעילות ALT נשארת בטווח הנורמלי. עם זאת, היא אינה מובילה להיעלמות ה-HCV-RNA מהדם ואינה משפרת את התמונה ההיסטולוגית בכבד.

סילוק ברזל מהכבד

דלקת כבד כרונית C, שהטיפול בה הוכח כיעיל באמצעות אינטרפרון, ריכוז הברזל בכבד נמוך יותר מאשר אצל חולים שלא הגיבו לטיפול זה. תכולת ברזל מוגברת יכולה להשפיע על מצב תהליכי החמצון ולהפוך את התא לפגיע. הקזת דם להסרת ברזל בשילוב עם מתן אינטרפרון יכולה להגביר את יעילות הטיפול (כפי שניתן לשפוט על ידי פעילות ALT ורמת HCV-RNA בסרום) ולהפחית את הסבירות להחמרות.

חומרים אנטי-ויראליים חדשים

פיתוחם של חומרים אנטי-ויראליים וחיסונים חדשים הופרע עקב הכישלון בהשגת תרבית תאים מתאימה לנגיף HCV. עם זאת, ידע בביולוגיה המולקולרית של HCV הוביל לזיהוי תפקודים ספציפיים הקשורים לאזורים מסוימים של הנגיף. אלה כוללים אתר כניסה ריבוזומלי משוער באזור הלא-קידוד 5', אתרי פעילות פרוטאז והליקאז באזור NS3, ו-RNA פולימראז תלוי RNA הקשור ל-NS5. ככל שטכניקות לחקר תפקודים אלה יהיו זמינות, ניתן יהיה לחקור את הפעילות המעכבת הספציפית של תרכובות חדשות.