המומחה הרפואי של המאמר
פרסומים חדשים
הפרעה רגשית דו-קוטבית - טיפול
סקירה אחרונה: 04.07.2025
כל תוכן iLive נבדק מבחינה רפואית או נבדק למעשה כדי להבטיח דיוק עובדתי רב ככל האפשר.
יש לנו קווים מנחים קפדניים המקור רק קישור לאתרים מדיה מכובד, מוסדות מחקר אקדמי, בכל עת אפשרי, עמיתים מבחינה רפואית מחקרים. שים לב שהמספרים בסוגריים ([1], [2] וכו ') הם קישורים הניתנים ללחיצה למחקרים אלה.
אם אתה סבור שתוכן כלשהו שלנו אינו מדויק, לא עדכני או מפוקפק אחרת, בחר אותו ולחץ על Ctrl + Enter.
הטיפול בהפרעה דו-קוטבית מתבצע בעיקר באמצעות מייצבי מצב רוח, כגון ליתיום, קרבמזפין או חומצה ולפרואית.
אבל לפעמים הם פונים לתרופות חדשות יחסית: אולנזפין, ריספרידון, למוטריג'ין, גאבאפנטין, אנטגוניסטים לסידן. נבדלות מספר תקופות בטיפול: תקופת הייצוב "האקוטי", הכוללת הפסקת האפיזודה המאנית, לפעמים בעזרת מספר תרופות; תקופת הייצוב ותקופת הטיפול המונע ארוך הטווח על מנת למנוע אפיזודות חדשות.
תכשירי ליתיום
לליתיום היסטוריה ארוכה של שימוש רפואי, והוא נוסה בדרגות שונות של הצלחה עבור מגוון רחב של מצבים. בתחילת שנות ה-1900, ליתיום נכלל לעתים קרובות בתרופות פופולריות ללא מרשם "למרפא הכל". תכשירים המכילים ליתיום הומלצו למצבים הנעים בין חולשה נפוצה ועד לכל מיני "הפרעות במערכת העצבים". ליתיום שימש גם לטיפול בגאוט, ובשנות ה-40 הוא אף שימש כתחליף מלח. בשנת 1949, קייד השתמש בהצלחה בליתיום לטיפול במצב שכינה "תסיסה פסיכוטית". תגלית זו הייתה יכולה לחולל מהפכה בטיפול בהפרעה דו-קוטבית, שבאותה תקופה כמעט ולא היה לה טיפול. עם זאת, רק בשנת 1970 אישר ה-FDA את השימוש בליתיום לטיפול במאניה חריפה. מחקרים רבים, כפולי סמיות, מבוקרי פלצבו, הראו כי ליתיום יעיל ב-70-80% מהחולים עם מאניה חריפה. עם זאת, במחקרים אחרונים, ליתיום הוכח כפחות יעיל, דבר שעשוי להיות מוסבר על ידי שיעור גבוה יותר של חולים עמידים לטיפול או הסובלים מאניה מעורבת, שבה טיפול יחיד עם ליתיום פחות מוצלח. אף על פי כן, ליתיום נותר התרופה הנחקרת ביותר מקבוצת התרופות הנורמותימיות.
ליתיום משמש בהפרעה רגשית דו-קוטבית וכאמצעי מניעה. כפי שהוכח במחקרים מבוקרי פלצבו, עם טיפול ארוך טווח בתכשירי ליתיום, מספר ועוצמת האפיזודות הרגשיות ירדו בכ-70% מהחולים. כ-50% מהחולים שמפסיקים בפתאומיות ליטול ליתיום למטרות מניעה חווים הישנות תוך 5 חודשים. עם גמילה הדרגתית יותר של ליתיום, שיעור ההישנות יורד מ-94% (במהלך תקופה של 5 שנים) ל-53%.
מאפיינים אישיים מסוימים של חולים מאפשרים לנו לחזות את השפעת הליתיום. לדוגמה, במאניה קלאסית ("טהורה"), יעילות הליתיום גבוהה משמעותית מאשר במאניה מעורבת או דיספורית. מצד שני, ליתיום פחות יעיל בנוכחות מחזורים קצרים (מהירים). תכשירי ליתיום גורמים לשיפור ב-60% מהחולים עם הפרעה רגשית דו-קוטבית שאין להם מחזורים קצרים, ורק ב-18-25% מהחולים עם מחזורים כאלה. שימוש לרעה במקביל בחומרים פסיכוטרופיים מנבא יעילות נמוכה של ליתיום, אך אם התרופות לא צלחו בעבר, אין זה אומר שניסיון חדש להשתמש בהן לא יהיה יעיל.
למרות שלליתיום יש אחד המדדים הטיפוליים הנמוכים ביותר מבין תרופות פסיכוטרופיות אחרות, הוא משמש בהצלחה על ידי חולים רבים עם הפרעה דו קוטבית. הריכוז הטיפולי של ליתיום בפלזמה הוא בדרך כלל 0.6-1.2 mEq/L, אם כי חולים צעירים יותר זקוקים לעיתים לריכוזים גבוהים יותר, וחולים מבוגרים יותר - נמוכים יותר. תופעות הלוואי הנפוצות ביותר של ליתיום כוללות צמא, פוליאוריה, אובדן זיכרון, רעד, עלייה במשקל, נמנום, עייפות ושלשולים. תופעות הלוואי הבאות הן לרוב הסיבה להפסקת התרופה (בסדר יורד של שכיחות): אובדן זיכרון, עלייה במשקל, רעד ואובדן קואורדינציה, פוליאוריה, נמנום ועייפות. רעד הנגרם על ידי ליתיום עלול להחמיר על ידי קפאין, ויש להביא זאת לידיעת המטופל. רעד בדרך כלל משוחרר היטב על ידי חוסמי בטא. ליתיום יכול לגרום לתופעות לוואי במערכת העיכול (כגון בחילות או צואה רכה) ויכול להחמיר פסוריאזיס או אקנה. בנוסף, ליתיום גורם לעיתים קרובות לגרנולוציטוזיס שפירה. תפקוד בלוטת התריס עלול להיפגע במהלך טיפול בליתיום, כאשר תת פעילות של בלוטת התריס ניכרת קלינית מתפתחת ב-5% מהמקרים ורמות TSH גבוהות ב-30%. רמות מוגברות של נוגדנים עצמיים נגד בלוטת התריס נצפות ב-15-30% מהחולים. היפרפאראתירואידיזם עשוי להתפתח גם במהלך טיפול בליתיום, אך בתדירות נמוכה בהרבה מאשר תת פעילות של בלוטת התריס.
ליתיום מפחית את ספיגת המים בחזרה בצינורות הדיסטליים ובצינורות האיסוף, מה שמוביל לפגיעה בתפקוד הכלייתי הריכוזי ולהתפתחות פוליאוריה. זה, בתורו, גורם לפולידיפסיה ו(אם המטופלים שותים משקאות מוגזים או מיצים המכילים סוכר) לעלייה במשקל. עם זאת, אין ראיות משכנעות לכך שליתיום במינונים טיפוליים גורם לתפקוד כלייתי בלתי הפיך.
השפעת הליתיום על הלב גורמת להשטחה והיפוך של גל T, ברדיקרדיה והארכת תקופת הפולריזציה מחדש של בלוטת הסינוס. מאחר וכיום קיימים חומרים נורמותיים אחרים הגורמים לפחות תופעות לוואי ממערכת הלב וכלי הדם, חולים עם ברדיקרדיה של סינוס או חולשה של בלוטת הסינוס צריכים להימנע משימוש בתכשירי ליתיום או להשתמש בהם בזהירות רבה.
בנוסף לתכשירי ליתיום סטנדרטיים (למשל, אסקליט, ליטונאט, לית'וטאבס), מיוצרות כיום צורות מינון בשחרור מבוקר (למשל, אסקליט CR) או בשחרור איטי (ליתוביד). תכשירים אלה מכילים ליתיום קרבונט. עם זאת, ליתיום ציטרט מיוצר גם בצורת סירופ (סיבליט S). במקרה זה, 300 מ"ג של ליתיום קרבונט או 5 מ"ל של ליתיום ציטרט מכילים 8 mEq של ליתיום. ליתיום נספג לחלוטין כאשר נלקח דרך הפה, הריכוז המרבי שלו בפלזמה מושג לאחר 1-1.5 שעות (בעת שימוש בתכשיר הסטנדרטי) או לאחר 4-4.5 שעות (בעת שימוש בצורות בשחרור מבוקר ובשחרור איטי). ליתיום מופרש בעיקר על ידי הכליות. תקופת חצי האלימינציה היא 18-24 שעות.
תרופות נוגדות דלקת שאינן סטרואידיות עשויות להגביר את ריכוזי הליתיום בפלזמה, למעט אספירין וסולינדק. תרופות משתנות ומעכבי אנזים המרת אנגיוטנסין (ANG) עשויים גם הם להגביר את ריכוזי הליתיום בסרום על ידי הגברת הפרשת הנתרן בכליות ובכך להפחית את הפרשת הליתיום.
שימוש בתכשירי ליתיום במאניה חריפה
ליתיום עדיין נמצא בשימוש נרחב לטיפול במאניה, אך מכיוון שהשפעתו אורכת 5 עד 10 ימים עד שהשפעתה הופכת יעילה, לעיתים קרובות נדרש טיפול נוסף. א.ק.ג., בדיקות תפקודי כליות ובדיקות תפקודי בלוטת התריס נחוצים לפני מתן ליתיום. נשים בעלות תפקוד רבייה תקין צריכות גם לעבור בדיקת הריון, מכיוון שליתיום הוא טרטוגני. טיפול בליתיום מתחיל בדרך כלל במינון של 600 עד 1,200 מ"ג/יום, המחולק למספר מנות. רמות ליתיום טיפוליות בפלזמה (0.8 עד 1.2 mEq/L) מושגות ברוב החולים במינון של 1,200 עד 1,800 מ"ג/יום. רמות ליתיום נמדדות כל 4 עד 5 ימים במהלך טיטרציה. פותחו שיטות שונות לקביעת מינון הליתיום הדרוש להשגת רמות טיפוליות בסרום. על פי אחת מהן, ריכוז הליתיום בסרום נמדד 24 שעות לאחר תחילת הטיפול, על פי אחרת - לאחר 12, 24 ו-36 שעות. על פי השלישי, יש צורך לקחת שתי דגימות דם, דגימת שתן 4 שעות לאחר תחילת הטיפול ולהעריך את סילוק הקריאטינין. למרות מגוון השיטות, קלינאים רבים עדיין בוחרים את המינון באופן אמפירי, תוך התחשבות בתופעות הטיפוליות ובתופעות הלוואי. ריכוז התרופה בסרום מוערך בדרך כלל 12 שעות לאחר המנה האחרונה. אם מצבו של המטופל נשאר יציב על רקע טיפול ארוך טווח בליתיום, אז ריכוז הליתיום, כמו גם תפקודי הכליות ובלוטת התריס, נבדקים בדרך כלל אחת ל-6-12 חודשים. טבליה אחת של אסקליט, ליתונט, ליתוטאבס וליתוביד מכילה 300 מ"ג של התרופה, טבליה אחת של אסקליט CR - 450 מ"ג; 5 מ"ל של התרופה הנוזלית cibalit-S שווים ל-300 מ"ג של ליתיום פחמתי.
ההשפעה הרעילה של ליתיום יכולה להתרחש בריכוזים הנחשבים בדרך כלל טיפוליים, במיוחד אצל חולים קשישים. הסימנים הראשונים של שכרות הם אטקסיה, רעד גורף ודיסרתריה. ריכוזי ליתיום מוגברים עלולים לגרום לתוצאות חמורות יותר: שינויים או דיכוי הכרה, כולל תרדמת, קשיי שריר הלב, מיוקלונוס; מוות אפשרי גם כן. גורמי סיכון להשכבה התורמים לעלייה בריכוז ליתיום בסרום כוללים נטילת מינון גדול, ירידה בסילוק (עם נזק לכליות, אינטראקציה עם תרופות אחרות, תזונה דלת מלח) וירידה בנפח ההפצה (התייבשות). גורמים המגבירים את רגישות הגוף להשפעה הרעילה של ליתיום כוללים גיל מבוגר, מחלות סומטיות או נוירולוגיות. במקרה של השפעות רעילות קלות, הטיפול מורכב מהפסקת התרופה והבטחת הידרציה מספקת. במקרים חמורים יותר, משתמשים בדיאורזה מאולצת להסרת ליתיום, ובמקרים מסכני חיים, המודיאליזה. אם יש חשד למנת יתר של ליתיום, יש לקבוע את רמתו בפלזמה לפחות פעמיים במרווחים של לפחות 4 שעות, והמדידה השנייה צריכה להיות נמוכה מהראשונה. עם זאת, בעת נטילת תרופה אנטיכולינרגית, עקב עיכוב תנועתיות מערכת העיכול, ספיגת הליתיום עשויה להיות מואטת, כך שהריכוז מגיע לשיאו בעיכוב מסוים.
בעבר האמינו כי נטילת ליתיום במהלך ההריון מגבירה מאוד את הסיכון לפתח אנומליה של אבשטיין בעובר. עם זאת, מחקרים אחרונים הראו כי סיכון זה נמוך ממה שחשבו בעבר. לפני מתן מרשם של תרופה פסיכוטרופית כלשהי במהלך ההריון, יש לשקול היטב את היתרונות והסיכונים האפשריים. יש לציין כי ליתיום במהלך ההריון נראה בטוח יותר לעובר מאשר קרבמזפין או חומצה ולפרואית. מינון הליתיום בדרך כלל עולה במהלך ההריון עקב נפח ההפצה המוגבר. מכיוון שהלידה מלווה בתנודות משמעותיות בנפחי הנוזלים, יש צורך בהתאמות מינון מתאימות. רופאים רבים רושמים טיפול פרופילקטי בליתיום לחולות בהריון עם הפרעה דו-קוטבית זמן קצר לפני הלידה המתוכננת, מכיוון שהסיכון להישנות גבוה בתקופה שלאחר הלידה.
חומצה ולפרואית
מספר תרופות אנטי-אפילפטיות הוכחו כיעילות בטיפול בהפרעה דו-קוטבית, כולל חומצה ולפרואית (Depakote), קרבמזפין (Tegretol), למוטריג'ין (Lamictal), גאבאפנטין (Neurontin) וקלונאזפאם. חומצה ולפרואית מאושרת כיום על ידי ה-FDA לשימוש בטיפול במאניה חריפה בהפרעה דו-קוטבית. לפני שמונייר גילה את תכונותיה האנטי-אפילפטיות, חומצה ולפרואית שימשה כממס לתרופות. שלוש שנים לאחר מכן, בשנת 1966, למברט דיווח לראשונה על יעילותה בהפרעה דו-קוטבית. התרופה הנפוצה ביותר בארצות הברית לטיפול בהפרעה דו-קוטבית היא דיוואלפרואקס נתרן (Depakote), המכילה נתרן ולפרואט וחומצה ולפרואית ביחס של 1:1. התרופה עטופה בציפוי אנטרי. חומצה ולפרואית זמינה גם בצורה טהורה (depakine), אך תרופה זו גורמת לתופעות לוואי ממערכת העיכול לעתים קרובות יותר מאשר דיוואלפרואקס נתרן.
חומצה ולפרואית נספגת כמעט לחלוטין לאחר מתן דרך הפה. ריכוזי שיא מגיעים 1-4 שעות לאחר נטילת חומצה ולפרואית וכ-3-4 שעות לאחר נטילת דיוואלפרואקס נתרן. בעת שימוש בכמוסות דיוואלפרואקס נתרן עם חלקיקים קטנים עטופים בקליפה ("מפזרים"), הריכוז מגיע לשיאו כ-1.5 שעות לאחר מכן. צריכת מזון גם מעכבת את ספיגת החומצה הוולפרואית. בריכוז בסרום של 40 מיקרוגרם/מ"ל, 90% מחומצה ולפרואית קשורה לחלבוני פלזמה, בעוד שבריכוז של 130 מיקרוגרם/מ"ל, רק 82% מהחומר קשור לחלבוני פלזמה. קישור חומצה ולפרואית לחלבונים מופחת אצל אנשים עם מחלת כבד כרונית, מחלת כליות ואצל קשישים. תרופות מסוימות (למשל, אספירין) יכולות לדחוק את חומצה ולפרואית מקישור חלבונים. מכיוון שהתרופה עוברת מטבוליזם בעיקר בכבד, במקרה של נזק לכבד, סילוק החומצה הוולפרואית מוגבל, דבר המחייב הפחתה במינון. זמן מחצית החיים של חומצה ולפרואית נע בין 6 ל-16 שעות. ההשפעה הטיפולית של חומצה ולפרואית נקשרה למגוון מנגנונים, כולל עלייה בהולכה גאבא-ארגית, שינויים בזרם היוני בתעלות נתרן או אשלגן של ממברנות נוירונים, ירידה במחזור הדופמין וירידה בזרם היוני דרך ערוצים הקשורים לקולטני NMDA של גלוטמט.
מחקרים מבוקרים הראו כי חומצה ולפרואית עדיפה על פלצבו ואינה נחותה מליתיום במאניה חריפה. מחקר כפול סמיות מבוקר פלצבו בן 3 שבועות הדגים את יעילותה של חומצה ולפרואית בחולים עם מאניה חריפה שלא הגיבו לליתיום או שסבלו אותה בצורה גרועה. תוצאות דומות התקבלו במחקר כפול סמיות מבוקר פלצבו נוסף שהשווה את יעילותה של חומצה ולפרואית וליתיום. במחקר זה, חולים מאושפזים עם הפרעת מאניה (בהתאם לקריטריונים לאבחון מחקריים) קיבלו מרשם לפלצבו, חומצה ולפרואית (מינון התחלתי 250 מ"ג, לאחר מכן הועלה ל-2500 מ"ג/יום) או ליתיום פחמתי. בימים 7, 14 ו-21 של המחקר, המינון הממוצע של חומצה ולפרואית היה 1116, 1683 ו-2006 מ"ג/יום, בהתאמה, ומינון הליתיום היה 1312, 1869 ו-1984 מ"ג/יום. התוצאות הראו כי חומצה ולפרואית הייתה עדיפה על פלצבו ושווה ערך לליתיום מבחינת יעילות.
כדי להשיג השפעה מהירה יותר במאניה חריפה, ניתן להתחיל את הטיפול במינון טעינה (רוויה) של 20 מ"ג/ק"ג. מחקר פתוח קטן ציין כי טכניקה זו הובילה לשיפור משמעותי ב-53% מהחולים עם סבילות טובה. בטכניקה זו, ההשפעה מתרחשת במהירות כמו עם הלופרידול. התגובה המהירה מאפשרת להשתמש באותה תרופה הן לטיפול חריף והן לטיפול מונע.
טרם נערכו מחקרים פרוספקטיביים מבוקרי פלצבו על יעילות חומצה ולפרואית בטיפול פרופילקטי בהפרעה דו-קוטבית. תוצאות מחקרים פתוחים מצביעות על כך שוולפרואט יעיל בטיפול ארוך טווח ומפחית את מספר האפיזודות הרגשיות ועוצמתן. במחקר פתוח פרוספקטיבי שכלל 101 חולים עם הפרעה דו-קוטבית מסוג I או II שעברו מחזורי טיפול קצרים, חומצה ולפרואית הייתה יעילה ב-87% מהמקרים, הן בטיפול במצבים מאניים ומעורבים חריפים והן בטיפול מונע. כמו סוכנים נורמותימיים רבים אחרים, חומצה ולפרואית יעילה יותר במניעת אפיזודות מאניות ומעורבות מאשר אפיזודות דיכאון. על פי תוצאות ארבעה מחקרים פתוחים, רק 58 מתוך 195 (30%) חולים עם אפיזודה דיכאונית חוו שיפור משמעותי במהלך טיפול בחומצה ולפרואית.
לחומצה ולפרואית יתרונות על פני ליתיום בטיפול בחולים עם מחזורים קצרים, מאניה מעורבת או דיספורית ומאניה משנית. עדיין לא ברור האם יש הבדל ביעילות בין חומצה ולפרואית לליתיום בטיפול בחולים עם מאניה "טהורה" לבין אלו עם מחזורים ארוכים.
חומצה ולפרואית נסבלת בדרך כלל היטב. תופעות הלוואי הנפוצות ביותר הן הפרעות במערכת העיכול, עלייה קלה ברמות טרנסאמינאז בכבד והפרעות נוירולוגיות כגון רעד או הרגעה. הפרעות במערכת העיכול עשויות לכלול בחילות, הקאות, בעיות בעיכול, אנורקסיה ושלשולים. תופעות לוואי אלו בדרך כלל בולטות יותר בתחילת הטיפול ויורדות עם הזמן. ניתן להפחית תופעות לוואי במערכת העיכול באמצעות שימוש בכמוסות נתרן דיוואלפרואקס מיוחדות, וכן על ידי מרשם חוסמי קולטן היסטמין H2 לטווח קצר או ציסאפריד (פרופולסיד). רוב הרופאים אינם נוקטים באמצעים אחרים כאשר רמות הטרנסאמינאז עולות פי 2-3 מהנורמה, למעט הפחתת המינון, ורק אם יש הצדקה קלינית. טרומבוציטופניה חולפת, אשר עלולה לגרום להארכת זמן הדימום ולהתפתחות פטכיות וחבורות, נצפית לעיתים עם חומצה ולפרואית. חולים עשויים גם לחוות תיאבון מוגבר ועלייה במשקל. דווח גם על אי ספיקת כבד עם חומצה ולפרואית, אך סיבוך זה נראה בעיקר אצל ילדים מתחת לגיל שנתיים עם אפילפסיה. שימוש בחומצה ולפרואית בשליש הראשון של ההריון גורם למומים בתעלת העצבית ב-1-1.5% מהמקרים. מומי לב מולדים דווחו גם אצל ילדים שאמהותיהם נטלו חומצה ולפרואית במהלך ההריון. עם זאת, רוב הדיווחים הללו התקבלו בעיקר ממחקרים על נשים עם אפילפסיה, ולקבוצה זו שכיחות גבוהה יותר של מומים מולדים מאשר באוכלוסייה הכללית.
אינטראקציה של חומצה ולפרואית עם תרופות הנקשרות באופן אינטנסיבי לחלבוני פלזמה אפשרית. בנוסף, חומצה ולפרואית יכולה לתקשר עם תרופות המשפיעות על קרישת הדם. שלא כמו נוגדות פרכוסים רבות אחרות, ולפרואט אינו גורם משרה של אנזימי מיקרוזומליים בכבד, למרות שהוא יכול לעכב את חילוף החומרים של תרופות אחרות.
חומצה ולפרואית זמינה בצורות ובמינונים שונים. כמוסה אחת של דיוואלפרואקס נתרן, המורכבת מחלקיקים קטנים בקליפה (דפקוט-מפזרים), מכילה 125 מ"ג של החומר הפעיל, כמוסות של דיוואלפרואקס נתרן עם שחרור מושהה (דפקוט) - 125, 250 ו-500 מ"ג. חומצה ולפרואית (דפקין) זמינה בכמוסות של 250 מ"ג או כתמיסה (250 מ"ג / 5 מ"ל).
לפני מתן חומצה ולפרואית, יש לבצע בדיקה, הכוללת בדיקות תפקודי כבד וספירת דם מלאה (כולל ספירת טסיות דם). נשים עם תפקוד רבייה תקין צריכות לעבור בדיקת הריון, מכיוון שלוולפרואט יש השפעה טרטוגנית. הטיפול מתחיל בדרך כלל במינון של 500-1000 מ"ג ליום, המחולק למספר מנות, אך לעיתים נקבע מינון טעינה (רווי) של 20 מ"ג לק"ג. במהלך טיטרציה של המינון, יש למדוד את ריכוז התרופה בסרום באופן קבוע (לדוגמה, במרווחים של 12 שעות). הריכוז הטיפולי המינימלי בפלזמה הוא בדרך כלל כ-50 מק"ג/מ"ל, הטווח הטיפולי הוא בין 50 ל-120 מק"ג/מ"ל. בעת טיפול בחומצה ולפרואית, מומלץ ליטול מולטי-ויטמינים עם אבץ וסלניום כדי למנוע נשירת שיער, שיכולה להיגרם על ידי התרופה. בתחילת הטיפול, יש צורך לבצע באופן קבוע (פעם ב-1-2 שבועות) בדיקת דם קלינית (כולל בדיקת טסיות דם), וכן בדיקות כבד. במהלך טיפול ארוך טווח, לאחר התייצבות מצבו של המטופל, ניתן להעריך מדדים אלה במרווחים של כ-6 חודשים. במהלך הטיפול, עלייה זמנית ברמות הטרנסאמינאז אפשרית, אך בדרך כלל היא אינה משמעותית קלינית. כאשר מפסיקים את התרופה, המדדים חוזרים לנורמה. עם זאת, יש לבדוק את רמת הטרנסאמינאז באופן קבוע עד להתייצבות המדדים. כך גם לגבי מדדים המטולוגיים. יש להזהיר את המטופל שעליו ליידע מיד את הרופא על הופעת דימום.
קרבמזפין
קרבמזפין (טגרטול, פינלפסין) נמצא בשימוש באירופה מאז שנות ה-60 לטיפול באפילפסיה ובתסמונות כאב התקפי, בעיקר נוירלגיה טריגמינלית. יעילותו ב-BPAR דווחה לראשונה בשנת 1971. בשנת 1974 אושר קרבמזפין בארצות הברית לטיפול באפילפסיה, ומאוחר יותר לטיפול בנוירלגיה טריגמינלית. עד היום, השימוש בקרבמזפין לטיפול בהפרעה דו-קוטבית לא קיבל אישור ה-FDA, למרות שתרופה זו משמשת לעתים קרובות למטרה זו.
מבחינה כימית, קרבמזפין שייך למשפחת האימינוסטילבן ודומה מבחינה מבנית לתרופות נוגדות דיכאון טריציקליות. מחקרים רבים הוכיחו את יעילותו בהתקפים עוויתיים כלליים ופסיכו-מוטוריים אפילפטיים. התכונות נוגדות הפרכוסים של קרבמזפין קשורות ככל הנראה ליכולתו להפחית את התגובה הפוליסינפטית ולחסום הגברת הפרכוסים לאחר טטניה. מנגנון הפעולה של קרבמזפין ב-BPAR נותר לא ברור, אם כי נעשו ניסיונות להסביר את ההשפעה האנטי-מאנית של התרופה על ידי השפעתה על תעלות נתרן, תפקודן של מערכות הקשורות לאצטילכולין, אדנוזין, אספרטט, דופמין, GABA, גלוטמט, נוראפינפרין, סרוטונין, וסובסטנס P. קרבמזפין פועל גם על מערכת "השליח השני", ומפחית את פעילותם של אדנילט ציקלאז וגואנילט ציקלאז, כמו גם את מערכת הפוספואינוזיטול.
ספיגת קרבמזפין לאחר מתן דרך הפה משתנה מאוד, עם זמינות ביולוגית ממוצעת של 75-85%. כאשר התרופה נלקחת בצורת תרחיף, ריכוז הפלזמה שלה מגיע לשיא לאחר שעה וחצי, טבליות סטנדרטיות - לאחר 4-5 שעות, וכאשר נוטלים צורה בשחרור איטי - בין 3 ל-12 שעות.
כ-75% מהתרופה הנספגת נקשרת לחלבוני פלזמה. ריכוז הקרבמזפין בנוזל השדרה שווה בקירוב לריכוז התרופה החופשית בפלזמה. קרבמזפין עובר מטבוליזם בעיקר בכבד על ידי מערכת ציטוכרום P450. המטבוליט העיקרי, 10,11-אפוקסיד, נוצר בהשתתפות האיזואנזים CYP3A4. יש לו פעילות זהה בקירוב לתרופה העיקרית, וריכוזו הוא כ-50% מריכוז הקרבמזפין. עם מתן בו זמנית של חומצה ולפרואית וקרבמזפין, מצטבר 10,11-אפוקסיד. כמו נוגדות פרכוסים רבות, קרבמזפין הוא גורם משרה של אנזימי מיקרוזומליים בכבד. אינדוקציה של האיזואנזים CYP3A4 יכולה להוביל למספר אינטראקציות תרופתיות משמעותיות קלינית. מכיוון שקרבמזפין מאיץ את חילוף החומרים שלו, לאחר 3-5 שבועות של טיפול, תקופת חצי-האלימינציה שלו פוחתת מ-25-65 שעות ל-12-17 שעות. זה מחייב הגדלה הדרגתית של המינון על מנת לשמור על הריכוז הטיפולי של התרופה בדם שהושג בתחילת הטיפול. עוצמת חילוף החומרים של קרבמזפין חוזרת במהירות לנורמה אם הפסקת התרופה. לאחר "חופשה" של 7 ימים, האוטואינדוקציה יורדת ביותר מ-65%. לכן, אם המטופל הפסיק את נטילת התרופה באופן עצמאי, אז בעת חידוש הטיפול, יש לרשום לו מינון נמוך יותר מזה שלקח לפני הפסקת התרופה. לאחר מכן, יש צורך בהגדלה הדרגתית של המינון ככל שמתפתחת האוטואינדוקציה.
יעילותו של קרבמזפין בהפרעה דו-קוטבית הוכחה במספר מחקרים שנערכו על קבוצות קטנות של חולים, שם היא הושוותה ליעילות הפלצבו, תכשירי ליתיום ונוירלפטיקה. על פי מחקרים אלה, טיפול יחיד עם קרבמזפין היה יעיל במאניה חריפה ב-50% מהמקרים, בעוד ליתיום היה יעיל ב-56% מהמקרים, ונוירלפטיקה - ב-61% מהמקרים. עם זאת, ההבדלים ביעילות התרופות לא היו מובהקים סטטיסטית. השפעת קרבמזפין מתבטאת במהירות כמו זו של נוירולפטיקה, אך מעט מהירה יותר מזו של ליתיום. כמו תרופות נורמותימיות אחרות, קרבמזפין פחות יעיל בדיכאון, כאשר שיפור נצפה רק ב-30-35% מהחולים. קרבמזפין יעיל במיוחד בטיפול ב-BPAR עם מחזורים קצרים. נוכחות של מחזורים קצרים, מאניה מעורבת או דיספורית מאפשרת לחזות תגובה טובה לקרבמזפין. אי שיפור עם נוגד פרכוסים אחר אינו אומר שקרבמזפין גם הוא לא יהיה יעיל.
תופעות הלוואי הנפוצות ביותר של קרבמזפין עקב השפעתו על מערכת העצבים המרכזית כוללות סחרחורת, נמנום, הפרעת קואורדינציה, בלבול, כאב ראש ועייפות. עם עלייה הדרגתית במינון, הסבירות להן מצטמצמת למינימום. ההשפעה הרעילה של קרבמזפין יכולה להתבטא באטקסיה, סחרחורת, ראייה כפולה ונמנום. עם ריכוזים גבוהים של קרבמזפין בסרום, עלולים להופיע ניסטגמוס, אופתלמופלגיה, תסמינים צרבלריים, הכרה לקויה, התקפים ואי ספיקת נשימה. בחילות, הקאות והפרעות במערכת העיכול, אם הן מתרחשות, מופיעות לרוב בתחילת הטיפול. אצל חלק מהחולים, מספר הלויקוציטים יורד, אך בדרך כלל הוא אינו יורד מתחת ל-4,000. ולעיתים נצפית טרומבוציטופניה. דיכוי חמור של המטופויזה הוא ייחודי באופיו ומתרחש ב-1 מתוך 10,000-125,000 חולים. קרבמזפין יכול לגרום לפריחה - במצב זה, רופאים רבים מבטלים את התרופה. היפונתרמיה מתרחשת לעיתים במהלך טיפול בקרבמזפין, הקשור להשפעתו האנטי-דיורטית. שכיחות ההיפונתרמיה נעה בין 6% ל-31%, כאשר הסיכון להתפתחותה גבוה יותר בקרב קשישים.
לקרבמזפין יש השפעה טרטוגנית וכאשר משתמשים בו בשליש הראשון של ההריון הוא מגביר את הסיכון לפגמים בתעלת העצבית, היפופלזיה של לוחית הציפורן, פגמים בגולגולת בפנים ועיכוב התפתחותי.
קרבמזפין מקיים אינטראקציה עם מספר תרופות אחרות בשל יכולתו לגרום לציטוכרום P450 (CYP3F4). יש לשים לב במיוחד לעובדה שקרבמזפין יכול להפחית את יעילותם של גלולות למניעת הריון.
לפני מתן מרשם לקרבמזפין, יש לבדוק את המטופלת, כולל בדיקת דם קלינית (עם קביעת ספירת טסיות) והערכת תפקודי כבד. אצל נשים עם תפקוד רבייה תקין, יש צורך בבדיקת הריון. הטיפול מתחיל בדרך כלל במינון של 200-400 מ"ג/יום, הניתן ב-2-3 מנות. עם זאת, לעיתים הטיפול מתחיל במינון טעינה (רוויה) של 20 מ"ג/ק"ג. במהלך תקופת הטיטרציה, יש למדוד את ריכוז התרופה בסרום כל 12 שעות. ריכוז הפלזמה הטיפולי הוא בדרך כלל בין 4 ל-12 מיקרוגרם/מ"ל (עם זאת, ערכים אלה הם תוצאה של אקסטרפולציה של נתונים שהתקבלו בחולי אפילפסיה). המינון הטיפולי של קרבמזפין נע בדרך כלל בין 1000 ל-2000 מ"ג/יום. מכיוון שאין התאמה ברורה בין התגובה לטיפול לריכוז התרופה בסרום, יש לבחור את המינון על סמך ההשפעה המתקבלת, ולא על סמך ריכוז התרופה בסרום המיועד. עקב אוטואינדוקציה של חילוף החומרים, ייתכן שיהיה צורך בהגדלת המינון (לעיתים הכפלה) לאחר 3-5 שבועות. קרבמזפין זמין כטבליות לעיסה של 100 מ"ג, טבליות סטנדרטיות של 200 מ"ג, וטבליות שחרור מושהה של 100, 200 ו-400 מ"ג, וכן כתרחיף בריכוז של 100 מ"ג/5 מ"ל.
[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]
תרופות נוספות לטיפול בהפרעה דו-קוטבית
קלוזפין (Clozaril, Leponex, Azaleptin) ואולנזפין (Zyprexa) הן תרופות אנטי-פסיכוטיות אטיפיות שהוכחו כיעילות במאניה חריפה. עם זאת, הצורך בספירת תאי דם לבנים שבועית (עקב הסיכון לאגרנולוציטוזיס) ותופעות לוואי אפשריות מגבילים את השימוש בקלוזאפין והוא שמור למקרים של BPD עמידים לטיפול. שלא כמו קלוזפין, אולנזפין אינו דורש ספירת דם שבועית ויש לו פרופיל תופעות לוואי חיובי יותר. טיפול יחיד באולנזפין נבדק כעת בניסויים מבוקרי פלצבו עבור מאניה חריפה. המינון הטיפולי של אולנזפין למאניה חריפה הוא בדרך כלל 10-20 מ"ג, ניתן ליטול את כל המינון כמנה אחת לפני השינה.
למוטריג'ין (למיקטל) וגאבאפנטין (נוירונטין) הן שתי תרופות נוגדות פרכוסים מהדור החדש שעשויות להיות יעילות בטיפול במאניה, אם כי טרם נערכו מחקרים מבוקרים. טיפול בתרופות אלו אינו דורש ניטור של ריכוזיהן בסרום. גאבאפנטין משמש לטיפול באפילפסיה מאז 1993. למרות שהוא דומה מבחינה מבנית לחומצה γ-אמינובוטירית, מנגנון הפעולה שלו אינו מובן במלואו. לגאבאפנטין יש זמינות ביולוגית משוערת של 60%, אם כי היא פוחתת במינונים גבוהים יותר. רק חלק קטן מהתרופה נקשר לחלבוני פלזמה (< 3%). זמן מחצית החיים הוא 5-7 שעות. גאבאפנטין מופרש ללא שינוי בשתן. תופעות הלוואי הנפוצות ביותר של גאבאפנטין כוללות נמנום, סחרחורת, חוסר יציבות, ניסטגמוס, רעד וראייה כפולה. המינון ההתחלתי של גאבאפנטין הוא 300 מ"ג ליום, לאחר מכן הוא עולה ב-300 מ"ג כל 3-5 ימים. המינון הטיפולי לטיפול ב-BPAR הוא בדרך כלל 900-3200 מ"ג/יום. נראה כי גאבאפנטין אינו מקיים אינטראקציה עם חומצה ולפרואית או קרבמזפין.
לאולמוטריגין, המשמש לטיפול באפילפסיה מאז 1994, נמצא גם פעילות נורמותימית. כמו גאבאפנטין, גם ללמוטריגין יש ספקטרום חיובי של תופעות לוואי, אך נכון לעכשיו אין מספיק נתונים על יעילותו בהפרעה דו-קוטבית. למוטריגין פועל על ידי עיכוב תעלות נתרן תלויות מתח. בנוסף, הוא אנטגוניסט חלש של קולטני 5-HT3. הזמינות הביולוגית של למוטריגין היא 98% ואינה תלויה בצריכת מזון. ריכוזי הסרום מגיעים למקסימום 1.4-4.8 שעות לאחר מתן דרך הפה. תופעות הלוואי הנפוצות ביותר של למוטריגין הן סחרחורת, כאב ראש, ראייה כפולה, חוסר יציבות ובחילה. הקאות, הפרעת אקומדציה, נמנום ופריחה אפשריים גם כן. הופעת פריחה דורשת תשומת לב מיוחדת, מכיוון שהיא עשויה להיות מבשר להתפתחות תסמונת סטיבנס-ג'ונסון, ופחות שכיח, נמק אפידרמלי רעיל, שיכול להיות קטלני.
ייתכן שללמוטריגין יש אינטראקציה עם חומצה ולפרואית וקרבמזפין. בטיפול מוטונותרפי, המינון ההתחלתי של למוטריג'ין הוא 25-50 מ"ג ליום, ולאחר מכן הוא עולה ב-25-50 מ"ג כל 1-2 שבועות. המינון הטיפולי, הנקבע על פי ההשפעה הקלינית, נע בין 100 ל-400 מ"ג ליום. מינונים העולים על 50 מ"ג ליום נקבעים במספר מינונים. בשילוב עם חומצה ולפרואית, המינון ההתחלתי של למוטריג'ין צריך להיות נמוך יותר - 12.5 מ"ג ליום, ולאחר מכן הוא עולה בהדרגה. מכיוון שחומצה ולפרואית מאטה את חילוף החומרים של למוטריג'ין, עלייה מהירה במינון הלמוטריגין במקרה זה גורמת לפריחה לעתים קרובות יותר. אך עם שימוש בו-זמני בקרבמזפין, אשר מאיץ את חילוף החומרים של למוטריג'ין, יש להגדיל את המינון של האחרון, לעומת זאת, מהר יותר.
אנטגוניסטים של סידן משמשים גם בטיפול בהפרעה דו-קוטבית, אם כי תפקידם אינו ברור לחלוטין. הניסיון הרב ביותר נצבר עם וראפמיל. נימודיפין עשוי להיות שימושי בחולים עם מחזורי טיפול קצרים במיוחד.
קלונאזפאם (אנטלפסין) הוא בנזודיאזפין בעל עוצמה גבוהה המשמש במאניה חריפה הן כטיפול יחיד והן כטיפול אדג'ובנטי (בתחילת הטיפול). במחקרים מבוקרים, קלונאזפאם היה יעיל יותר מפלצבו וליתיום, בהשוואה להלופרידול, אך נחות מלוראזפאם. עם זאת, המספר הכולל של חולים שנכללו במחקרים אלה היה קטן ביותר. עם מאגר רחב של חומרים נורמותיים, קלינאים כיום משתמשים לעתים קרובות יותר בבנזודיאזפינים כדי לשפר את ההשפעה של תרופות אנטי-מאניות אחרות מאשר כטיפול יחיד.
דיכאון בהפרעה דו קוטבית
טיפול בדיכאון בהפרעה דו-קוטבית רגשית לא נחקר באותה מידה כמו טיפול במאניה, למרות העובדה שאפיזודות דיכאוניות ומעורבות מובילות לעיתים קרובות לחוסר הסתגלות משמעותי של המטופל. בנוסף, קשה למדי להעריך את יעילות הטיפול בדיכאון בהפרעה דו-קוטבית רגשית עקב הפוגות ספונטניות תכופות, מעבר תכוף למאניה ומתן בו זמנית של מספר תרופות, שהוא כיום הכלל ולא היוצא מן הכלל. הגישה לטיפול בדיכאון בחולה עם הפרעה דו-קוטבית רגשית תלויה בחומרתו ובטיפול המתקבל עד להתפתחות שלב הדיכאון. ראשית, יש צורך לחדש את נטילת התרופה הנורמותימית או להגדיל את המינון שלה עד לגבול העליון של הטווח הטיפולי (אם נסבל היטב).
אם מתפתחת אפיזודה דיכאונית בזמן נטילת ליתיום, יש צורך למדוד את רמת התרופה בפלזמה ולבחון את תפקוד בלוטת התריס כדי לשלול תת פעילות של בלוטת התריס, שיכולה להיגרם על ידי ליתיום. מתן ליתיום כתרופה נוגדת דיכאון להפרעה דו-קוטבית מצליח בכ-30% מהמקרים - חומצה ולפרואית וקרבמזפין גורמים לשיפור בערך באותו אחוז מהחולים. תרופות נוגדות דיכאון יעילות גם בשלב הדיכאוני של BPAR. במחקרים כפולי סמיות מבוקרי פלצבו, תרופות נוגדות דיכאון גרמו לשיפור ב-48-86% מהחולים. אימיפרמין, דסיפרמין, מוקלובמיד, בופרופיון, טרנילציפרומין ופלואוקסטין הפחיתו ביעילות את ביטויי הדיכאון בחולים עם BPAR.
עם זאת, השימוש בתרופות נוגדות דיכאון במחלת בדם הוכח כמגביל את האפשרות לגרימת מאניה. סקירה רטרוספקטיבית של תוצאות ניסויים קליניים הראתה כי המעבר משלב דיכאוני לשלב מאני התרחש ב-3.7% מהחולים שקיבלו סרטרלין או פארוקסטין, 4.2% מהחולים שקיבלו פלצבו ו-11.2% מהחולים שקיבלו TCA. במחקרי רישום של SSRI בטיפול בדיכאון מז'ורי, הפרעה טורדנית-כפייתית והפרעת פאניקה, נצפתה גרימת מאניה ב-1% מהמקרים.
אצל חלק מהחולים, תרופות נוגדות דיכאון מקצרות את המחזורים של הפרעה דו-קוטבית. ויר (1988) העריך את השפעת התרופות נוגדות דיכאון ב-51 חולים עם מחזורים קצרים ו-19 חולים עם מחזורים ארוכים, שרובם המכריע היו נשים. אצל 73% מהחולים עם מחזורים קצרים, הפרק הראשון של היפומניה או מאניה התרחש במהלך טיפול נוגד דיכאון, בעוד שאצל חולים עם מחזורים ארוכים קשר כזה נצפה רק ב-26% מהמקרים. בכמחצית (51%) מהחולים עם מחזורים קצרים, המחזורים מאיצים במהלך טיפול נוגד דיכאון ומאטים לאחר הפסקת הטיפול. TCAs מעוררים לעתים קרובות יותר מעבר למאניה ופחות יעילים מ-SSRIs או מעכבי MAO. מחקר מבוקר כפול סמיות שנערך לאחרונה הדגים את יעילותו של פארוקסטין, שניתן על רקע רמות ליתיום תת-אופטימליות, בדיכאון אצל חולים עם BPD. יחד עם זאת, אצל חולים עם רמות ליתיום אופטימליות בפלזמה, תוספת של פארקוסטין לא הובילה לעלייה בהשפעה נוגדת הדיכאון.
לפיכך, השימוש בתרופות נוגדות דיכאון לטיפול בדיכאון בהפרעה דו-קוטבית רגשית קשור לסיכון לפתח מאניה או היפומניה, כמו גם להאצה אפשרית של שינוי המחזורים. בהקשר זה, ראשית כל, כאשר מתפתח דיכאון, בהפרעה דו-קוטבית רגשית, יש צורך לייעל את הטיפול עם חומרים נורמותימיים, וגם להעריך את תפקוד בלוטת התריס. אם אמצעים אלה אינם מצליחים, ניתן להשתמש בתרופות נוגדות דיכאון או ב-ECT. SSRI ובופרופיון נוטים פחות לגרום למאניה או היפומניה מאשר מעכבי MAO ו-TCAs. ניהול תרשימים מיוחדים המציגים את הדינמיקה של המחזורים ואת יעילות אמצעי הטיפול מאפשר טיפול יעיל יותר במחלה זו, המלווה את רוב החולים לאורך כל חייהם הנותרים.
אלגוריתמים לטיפול במאניה חריפה
יעילות הטיפול במאניה חריפה תלויה באבחון נכון של הפרעה רגשית דו-קוטבית (הקשה במיוחד במאניה בשלב III), בדינמיקה של המחזורים (מחזורים קצרים או ארוכים), בסוג המאניה (קלאסית או מעורבת). בחירת הטיפול הנכונה דורשת התחשבות בכל הגורמים הללו.
טיפול מוצלח משפר משמעותית את איכות חייו של מטופל עם דיכאון מג'ורי או הפרעה דו-קוטבית. פרק זה התמקד בטיפולים תרופתיים במצבים אלה, אך עבור רוב המטופלים, שילוב של טיפול תרופתי ופסיכותרפיה הוא אופטימלי. לדוגמה, פסיכותרפיה עשויה לשאוף לנרמל את מערכות היחסים של המטופל עם אחרים וליצור מצב רוח של הקפדה על הוראות הרופא.
למרות שלרופאים כיום יש מספר רב של אמצעים יעילים לטיפול בהפרעות רגשיות, שיטת הטיפול הפסיכו-פארמקולוגית הופיעה בארסנל שלהם יחסית לאחרונה. במשך אלפי שנים, אהדה למטופל, תקשורת עמו וטיפול היו הכלים העיקריים בידי הרופא. וכיום, למרות העובדה שטיפול תרופתי יכול להציל את חייו של מטופל עם הפרעה רגשית, זהו רק מרכיב אחד של מערכת הטיפול הכוללת.