גורמים ופתוגנזה של פאוכרומוציטומה (כרומפינומה)

כ-10% מכלל מקרי הגידולים מרקמת כרומאפין קשורים לצורה המשפחתית של המחלה. תורשה מתרחשת לפי הסוג האוטוזומלי הדומיננטי עם שונות גבוהה בפנוטיפ. כתוצאה ממחקר המנגנון הכרומוזומלי בצורה המשפחתית, לא נמצאו סטיות.

האטיולוגיה של גידולי רקמת כרומאפין, כמו רוב הגידולים, אינה ידועה כיום.

הפתוגנזה של פאוכרומוציטומה מבוססת על השפעת הקטכולאמינים המופרשים על ידי הגידול על הגוף. מצד אחד, היא נקבעת על ידי כמות, יחס וקצב הפרשת הקטכולאמינים, ומצד שני, על ידי מצב הקולטנים האלפא והבטא-אדרנרגיים של שריר הלב ודופן כלי הדם (מהאבי העורקים ועורקי הלב הכליליים ועד לעורקי שרירי השלד והאיברים הפנימיים). בנוסף, יש חשיבות משמעותית להפרעות מטבוליות, בפרט פחמימות וחלבונים, כמו גם למצב התפקודי של הלבלב ובלוטת התריס, והקומפלקס הג'וקסטגלומרולרי. תאי כרומאפין שייכים למערכת APUD, ולכן, בתנאים של ניוון הגידול, הם מסוגלים להפריש, בנוסף לקטכולאמינים, אמינים ופפטידים אחרים, כגון סרוטונין, VIP ופעילות דמוית ACTH. זה, ככל הנראה, מסביר את הגיוון בתמונה הקלינית של המחלה, הידועה כבר יותר מ-100 שנה, אך עדיין גורמת לקשיים באבחון.

אנטומיה פתולוגית של פאוכרומוציטומה

מבחינה מיקרוסקופית, ניתן להבחין בין פאוכרומוציטומות בוגרות ולא בוגרות (ממאירות), אך אפילו וריאנטים בוגרים מאופיינים במבנים ביזאריים עקב פולימורפיזם גדול יותר של תאים והייחודיות של האוריינטציה שלהם. בתוך גידול אחד, הגרעינים והציטופלזמה של תאים שכנים משתנים מאוד בגודלם ובתכונות המורפולוגיות. בהתאם לדומיננטיות של מבנה זה או אחר, נבדלים לפחות שלושה סוגים של מבנה פאוכרומוציטומה: I - טרבקולרי, II - אלוואולרי ו-III - לא מורכב. ישנו גם סוג IV - מוצק. גידולים מסוג I נוצרים בעיקר על ידי טרבקולות של תאים מצולעים המופרדים על ידי כלי דם סינוסואידליים; צבע הציטופלזמה של התא משתנה מכחול-אפרפר לורוד, לעתים קרובות עם מספר רב של גרגירים חומים-אאוזינופיליים; הגרעינים לרוב פולימורפיים, הממוקמים באופן אקסצנטרי. פאוכרומוציטומות מסוג II נוצרות בעיקר על ידי מבנים אלוואולריים של תאים עגולים-מצולעים גדולים, ברוב המקרים עם ציטופלזמה מנוקה בדרגות שונות; גרגירים מפרישים ממוקמים בוואקולות. הגרסה השלישית המפוזרת של המבנה מאופיינת בסידור כאוטי של תאי גידול, המופרדים על ידי שכבות של רקמת חיבור ונימים. התאים גדולים מאוד, פולימורפיים. לרוב הפאוכרומוציטומות, ככלל, יש מבנה מעורב, כל המבנים המתוארים מיוצגים בהן; בנוסף, ניתן להיתקל באזורים בעלי מבנה פריציטי, דמוי סרקומה.

מיקרוסקופ אלקטרונים מבחינה בין שני סוגים של תאי גידול: עם ובלי גרגירים נוירו-פרשיים ברורים. תאים מהסוג הראשון מכילים מספר מגוון של גרגירים, המשתנים בגודלם, צורתם וצפיפות האלקטרונים. קוטרם נע בין 100 ל-500 ננומטר; הפולימורפיזם של הגרגירים משקף הן את שלבי ההתפתחות של פאוכרומוציטומות והן את מגוון תוצרי ההפרשה המיוצרים על ידן. רוב הגידולים שנבדקו במיקרוסקופ אלקטרונים הם נוראדרנלין.

פאוכרומוציטומות שפירות הן קטנות בגודלן. קוטרן אינו עולה על 5 ס"מ, ומשקלן 90-100 גרם. הן מאופיינות בגדילה איטית, אלמנטים סרטניים אינם גדלים דרך הקפסולה ואין להם צמיחה אנגיופולשנית. הן בדרך כלל חד-צדדיות. פאוכרומוציטומות ממאירות (פאוכרומובלסטומות) גדולות בהרבה, בקוטר של 8 עד 30 ס"מ ומשקל של עד 2 ק"ג או יותר. עם זאת, גדלים קטנים אינם שוללים את האופי הממאיר של צמיחת הגידול. פאוכרומוציטומות אלו בדרך כלל מחוברות באופן הדוק לאיברים ולרקמת שומן שמסביב. הקפסולה בעלת עובי לא אחיד, נעדרת במקומות מסוימים. משטח החתך מנומר; אזורים של ניוון מקומי ונמק מתחלפים עם אזורים בעלי מראה רגיל, עם דימומים טריים וישנים וחללים ציסטיים. צלקת נמצאת לעתים קרובות במרכז הגידול. פאוכרומוציטומות שומרות על המבנה האורגנואידי שלהן, ורק עם קטפלזיה בולטת היא אובדת. מבחינת ההיסטומבנה, הם דומים לווריאנטים בוגרים, אך הסוג השולט הוא לא מורכב. במקרה של קטפלזיה בולטת, הגידול דומה לסרקומה של תאי אפיתלואידים או סרקומה של תאי ציר.

פאוכרומובלסטומות מאופיינות בגדילה חדירתית בולטת. הן מאופיינות בגרורות לימפוגניות-המטוגניות. שכיחותן האמיתית עדיין אינה ידועה, מכיוון שגרורות של פאוכרומובלסטומה עשויות שלא להתבטא במשך שנים רבות. פאוכרומוציטומות ממאירות הן לרוב דו-צדדיות ומרובות. יחד עם גידולים ממאירים, קיימת קבוצה של גידולים ממאירים גבוליים, אשר תופסים עמדה ביניים בין וריאנטים שפירים וממאירים מבחינת מאפיינים מקרו ומיקרוסקופיים. המאפיין האבחנתי המבדיל החשוב ביותר עבור גידולים בקבוצה זו הוא חדירת קפסולה לעומקים שונים על ידי קומפלקסים של גידולים, פולימורפיזם תאי וגרעיני מוקדי, אם כי מבוטא בחדות, מעורב בעיקר מסוג מבנה ודומיננטיות של חלוקה אמיוטית של תאי גידול על פני מיטוטית. וריאנט זה שולט בקרב פאוכרומוציטומות.

רוב גידולי האדרנל משולבים עם התפתחות מסיבית של רקמת שומן חומה. במקרים מסוימים, נצפה בה היווצרות של היברנומות.

גודל הגידולים מפרגנגליות כרומאפין משתנה מאוד ואינו תמיד קשור לאופי צמיחת הפיאוכרומוציטומה. הגדולים ביותר נמצאים לרוב בחלל הרטרופריטונל. בדרך כלל, מדובר בתצורות עטופות היטב. בחתך, החומר שלהן בעל מבנה אחיד, עם אזורי דימום, מצבע לבן לחום. מיקרוסקופית, פרגנגליומות שפירות מאופיינות במבנה אורגנואידי ובכלי דם בשפע. נבדלות גרסאות מוצקות, טרבקולריות ודמויות אנגיומה של מבנה, כמו גם סוג מעורב. גרסאות ממאירות של גידולים אלה מאופיינות בגדילה מסתננת, אובדן של קומפלקסים תאיים-וסקולריים, התמצקות, תופעות בולטות של פולימורפיזם תאי וגרעיני ואטיפיזם.

מיקרוסקופ אלקטרונים מגלה גם שני סוגי תאים בפרגנגליה: תאים בהירים ותאים כהים. תאים בהירים הם לרוב מצולעים; הם מחוברים זה לזה באמצעות דסמוזומים; לעתים קרובות הם מתחברים לאנדותל של נימים. הם מכילים מיטוכונדריה רבה, והקומפלקס הלמלרי מפותח בצורה שונה בתאים שונים. יש שפע של גרגירים נוירו-פרשיים בצורות שונות, בקוטר של 40 עד 120 ננומטר. תאים כהים קטנים יותר בגודלם, ממוקמים בנפרד, גרגירים הפרשיים נדירים בהם.

התפתחות התמונה הקלינית של פאוכרומוציטומה יכולה להיגרם גם על ידי היפרפלזיה של מדולה של בלוטת יותרת הכליה, מה שמוביל לעלייה במסה שלה, לפעמים כפולה. היפרפלזיה היא מפושטת, לעתים רחוקות יותר - מפושטת-נודולרית. מדולה כזו נוצרת על ידי תאים גדולים עגולים-מצולעים עם גרעינים שלפוחיתיים היפרטרופיים וציטופלזמה גרגירית שופעת.

חולים עם פאוכרומוציטומה סובלים לעיתים מהיפר-קרישה מקומית, למשל, באזור פקעיות הכליה, מה שעלול לגרום להתפתחות של פקעיות סגמנטליות מוקדית (עם שקיעת IgM, C3 ופיברינוגן) ותסמונת נפרוטוקסיות. תופעות אלו הן הפיכות. בנוסף, תוארו למעלה מ-30 חולים עם פאוכרומוציטומה בשילוב עם היצרות עורק הכליה. במקרים מסוימים, היא נגרמת על ידי דיספלזיה פיברומוסקולרית של דופן כלי הדם. לרוב החולים עם פאוכרומוציטומה יש פקעיות וטרשת עורקים עם דהייה של פקעיות הכליה, כמו גם דלקת כליה אינטרסטיציאלית. גידולים גדולים הלוחצים על הכליה גורמים לתירואידיזציה בה. באיברים פנימיים אחרים נצפים שינויים האופייניים ליתר לחץ דם.