גורמים ופתוגנזה של תפקוד לקוי של קליפת האדרנל מולדת

תסמונת אדרנוגניטלית מולדת נקבעת גנטית ומתבטאת בחסר במערכות אנזימים המבטיחות את הסינתזה של גלוקוקורטיקואידים; היא גורמת להפרשה מוגברת של ACTH על ידי אדנוהיפופיזה, אשר מגרה את קליפת האדרנל, אשר מפרישה בעיקר אנדרוגנים במחלה זו.

בתסמונת אדרנוגניטלית מולדת, אחד האנזימים מושפע כתוצאה מפעולתו של גן רצסיבי. בשל האופי התורשתי של המחלה, השיבוש בתהליך הביוסינתזה של קורטיקוסטרואידים מתחיל בתקופה הטרום לידתית, והתמונה הקלינית נוצרת בהתאם לפגם הגנטי של מערכת האנזימים.

עם פגם באנזים 20,22-דסמולאז, הסינתזה של הורמוני סטרואידים מכולסטרול לסטרואידים פעילים מופרעת ( אלדוסטרון, קורטיזול ואנדרוגנים אינם נוצרים). זה מוביל לתסמונת בזבוז מלחים, מחסור בגלוקוקורטיקואידים והתפתחות מינית גברית לא מספקת אצל עוברים זכרים. בעוד שלנשים יש איברי מין פנימיים וחיצוניים תקינים, בנים נולדים עם איברי מין חיצוניים נשיים ונצפית פסאודו- הרמפרודיטיזם. מתפתחת מה שנקרא היפרפלזיה ליפואידית מולדת של קליפת האדרנל. החולים מתים בילדות המוקדמת.

צורה זו של המחלה זהה לתסמונת פראדר-גרטנר, או "היפרפלזיה נשית של קליפת האדרנל", שתוארה על ידי א. הרטמן ו-IB גוטון כצורה מיוחדת של היפרפלזיה מולדת של קליפת האדרנל, בתמונה הקלינית של גברים שררו תסמינים של גבריות לא שלמה.

מחסור ב-3β-ol-dehydrogenase מוביל לשיבוש בסינתזת קורטיזול ואלדוסטרון בשלבים המוקדמים של היווצרותם. חולים מפתחים תמונה קלינית של תסמונת בזבוז מלחים. עקב היווצרות חלקית של DHEA, התפתחות הגבריות של הגוף אצל בנות מתבטאת בצורה חלשה. אצל בנים, עקב שיבוש בסינתזה של אנדרוגנים פעילים, נצפית גבריות לא שלמה של איברי המין החיצוניים (מאפיינים של הרמפרודיטיזם חיצוני). לרוב, בנים שזה עתה נולדו סובלים מהיפוספדיה וקריפטורכידיזם, דבר המצביע על שיבוש אנזימים לא רק בבלוטות יותרת הכליה, אלא גם באשכים. רמת 17-KS בשתן עולה בעיקר עקב DHEA. המחלה חמורה. אחוז גבוה של חולים מתים בילדות המוקדמת.

מחסור ב-17a-הידרוקסילאז גורם לשיבוש בסינתזה של הורמוני מין (אנדרוגנים ואסטרוגנים) וקורטיזול, מה שמוביל לתת-התפתחות מינית, יתר לחץ דם ואלקלוזיס היפוקלמית. בפתולוגיה זו מופרשת כמות גדולה של קורטיקוסטרון ו-11-דאוקסיקורטיקוסטרון, מה שגורם ליתר לחץ דם ואלקלוזיס היפוקלמית.

מחסור מתון באנזים 21-הידרוקסילאז מתבטא קלינית בתסמונת ויריליזציה, הצורה המכונה ויריליזציה (או הצורה הלא מסובכת) של המחלה. מכיוון שקליפת האדרנל ההיפרפלסטית מסוגלת לסנתז כמויות מספקות של אלדוסטרון וקורטיזול, נמנע אובדן מלחים ומשברים של בלוטת יותרת הכליה אינם מתפתחים. ייצור מוגבר של אנדרוגנים מהאזור ההיפרפלסטי הרטיקולרי של קליפת האדרנל מוביל להתפתחות גבריות אצל נשים ומקרוגניטוזומיה אצל גברים, ללא קשר לנוכחות או היעדרות של הצורה המאבדת מלחים של המחלה. ויריליזציה אצל נשים יכולה להיות בולטת מאוד.

עם חסימה מלאה של האנזים 21-הידרוקסילאז, יחד עם ויריליזציה של גוף המטופל, מתפתחת תסמונת בזבוז המלח: אובדן חד של נתרן וכלורידים עם שתן. רמות האשלגן בדרך כלל עולות בסרום הדם. תסמונת בזבוז המלח מתבטאת לרוב בחודשים הראשונים לחייו של ילד ותופסת תפקיד מוביל בתמונה הקלינית של המחלה. במקרים חמורים, מתפתחת אי ספיקת יותרת הכליה חריפה. הקאות ושלשולים מובילים לאקסיקוזיס. ללא טיפול, ילדים כאלה בדרך כלל מתים בילדות המוקדמת.

הפגם באנזים 11b-הידרוקסילאז מוביל לעלייה בכמות ה-11-דאוקסיקורטיקוסטרון, בעל פעילות מינרלוקורטיקואידית גבוהה, הגורמת לאגירת נתרן וכלוריד. לפיכך, יחד עם הוויריליזציה, נצפה לחץ דם גבוה. בצורה זו של המחלה, הפרשת 11-דאוקסיקורטיזול (תרכובת "S" של רייכשטיין) בשתן עולה באופן משמעותי. אצירת מלח זהה להפרעת 17a-הידרוקסילציה ונגרמת על ידי סינתזת DOC.

עם פגם באנזים 18-אוקסידאז, הנחוץ רק לסינתזה של אלדוסטרון, מתפתחת תסמונת בזבוז המלח. מכיוון שסינתזת הקורטיזול אינה נפגעת, אין גירוי לעלייה בייצור פרוגסטרון, ובהתאם, לסינתזת DOC. יחד עם זאת, אין היפרפלזיה של האזור הרטיקולרי של קליפת האדרנל, ובהתאם, אין עלייה בייצור אנדרוגנים של בלוטת יותרת הכליה. לפיכך, היעדר האנזים 18-אוקסידאז יכול להוביל רק למחסור באלדוסטרון. מבחינה קלינית, זה מתבטא בתסמונת בזבוז המלח החמורה, שבה חולים מתים בילדות המוקדמת.

תוארו מספר צורות נוספות שהן נדירות מאוד: צורה עם התקפי היפוגליקמיה וצורה עם חום אתיוכולנול תקופתי.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

אנטומיה פתולוגית

לרוב החולים עם תסמונת אדרנוגניטלית מולדת יש היפרטרופיה של קליפת האדרנל, שדרגתה תלויה במין המטופל, בחומרת חוסר האנזים המולד ובגיל בו הוא בא לידי ביטוי.

מסת בלוטת יותרת הכליה הממוצעת של ילדים עם הגרסה הקלאסית של תסמונת אדרנוגניטלית מולדת מלידה ועד גיל ההתבגרות גדולה פי 5-10 מהנורמה ומגיעה ליותר מ-60 גרם. במראה, בלוטות יותרת הכליה דומות לקליפת המוח; כאשר הן חותכות, החומר שלהן חום. מיקרוסקופית, כל עובי קליפת המוח, עד לאזור הגלומרולרי, נוצר על ידי תאים קומפקטיים עם ציטופלזמה אאוזינופילית עם כמה טיפות שומנים. חלק מהתאים מכילים ליפופוסין. לפעמים התאים הקומפקטיים מופרדים מהאזור הגלומרולרי על ידי שכבה דקה של ספונגיוציטים עשירים בשומנים. הם יוצרים את החלק החיצוני של האזור הפאסיקולרי. מידת הביטוי שלו תלויה ברמת ה-ACTH במחזור הדם: ככל שריכוזו גבוה יותר, כך החלק החיצוני של האזור הפאסיקולרי מתבטא פחות. אזור הגלומרולוזה של קליפת המוח נשמר בצורה הגברית של תסמונת אדרנוגניטלית מולדת (עם מחסור קל באנזימים) והיפרפלסטי בפגמים חמורים, במיוחד בצורה חדה (יחד עם אזור הפאסיקולטה) בצורה מבזבזת מלחים של תסמונת אדרנוגניטלית מולדת. לכן, בתפקוד לקוי מולד של קליפת האדרנל הנגרמת עקב מחסור ב-21-הידרוקסילאז, יש היפרפלזיה של האזורים הרשתיים והגלומרולריים של קליפת האדרנל, בעוד שהזונה הפסקיקולטה היא לרוב היפופלסטית. במקרים מסוימים, נוצרות אדנומות וצמתים בבלוטות האדרנל.

שינויים דומים בהם נצפים בחולים עם צורה יתר לחץ דם של תסמונת אדרנוגניטל מולדת הנגרמת על ידי מחסור ב-11b-hydroxylase. הפגם במערכת האנזים 3b-oxysteroid dehydrogenase הוא נדיר למדי, אך לעיתים קרובות קטלני. הוא משפיע הן על בלוטות יותרת הכליה והן על הגונדות. חסר מבודד של As-isomerase בבלוטות יותרת הכליה אפשרי גם כן. בלוטות יותרת הכליה של חולים אלה מאופיינות גם בהיפרפלזיה בולטת של היסודות שלהן עם אובדן ספונגיוציטים.

שינויים בבלוטות יותרת הכליה עם פגם של 20,22-דסמולאז מצטמצמים להיפרפלזיה ומילוי יתר של תאים מכל האזורים בליפידים, בעיקר כולסטרול ואסטרים שלו. זוהי מה שנקרא היפרפלזיה "ליפואידית" מולדת של קליפת האדרנל, או תסמונת פראדר. האשכים מעורבים גם הם בתהליך הפתולוגי. אפילו מתקופת ההתפתחות התוך-רחמית, סינתזת הטסטוסטרון מופרעת, וכתוצאה מכך מופרעת הגבריות של איברי המין החיצוניים.

כיום, קיימת נקודת מבט שגידולים של קליפת האדרנל המניפולטיבית והגברית הם ביטוי של תסמונת אדרנוגניטלית מולדת.

בצורה היפרטנסיבית של המחלה, נצפים שינויים האופייניים ליתר לחץ דם באיברים הפנימיים: היפרטרופיה של החדר השמאלי של הלב, שינויים בעורקי הרשתית, הכליות והמוח. ידוע מקרה של התפתחות גידול בלוטת יותרת המוח המפריש ACTH אצל חולה עם תסמונת אדרנוגניטלית מולדת עקב מחסור ב-21-הידרוקסילאז. בצורה מבזבזת מלחים של תפקוד לקוי מולד של קליפת האדרנל, מתרחשים שינויים ספציפיים בכליות: היפרטרופיה של המנגנון היוקסטגלומרולרי עקב היפרפלזיה והיפרטרופיה של התאים היוצרים אותו, שבה מספר גרגירי הרנין עולה. במקביל לכך, ישנה התרחבות של המזנגיום עקב עלייה במספר התאים והצטברות חומר גרגירי בציטופלזמה. בנוסף, הגרנולציה של התאים הבין-סטיציאליים, שהם אתר הסינתזה של פרוסטגלנדינים, עולה. אצל בנים עם צורת מבזבזת המלחים של תסמונת אדרנוגניטלית מולדת, נוצרים גידולים באשכים במשקל של כמה גרם עד כמה מאות גרם (אצל גברים בוגרים).

במקרה של המחלה, גם השחלות מעורבות בתהליך הפתולוגי. הן בדרך כלל עוברות את אותו סוג של שינויים מבניים, ללא קשר לשאלה האם למטופלות הייתה וסת ספונטנית או לא. עיבוי וטרשת של קרום החלבון ודילול קליפת המוח שלהן אופייניים. שינויים בשחלות הם משניים, הם קשורים לעודף אנדרוגנים בגוף ולהפרה של תפקוד הגונדוטרופי של בלוטת יותרת המוח.