גורמים ופתוגנזה של היפראלדוסטרוניזם ראשוני

נבדלים הסימנים האטיופתוגניים והקליניים-מורפולוגיים הבאים של היפראלדוסטרוניזם ראשוני (EG Biglieri, JD Baxter, מודיפיקציה).

1. אדנומה של קליפת האדרנל המייצרת אלדוסטרון - אלדוסטרומה (תסמונת קון).
2. היפרפלזיה דו-צדדית או אדנומטוזיס של קליפת האדרנל.
   • היפראלדוסטרוניזם אידיופתי (ייצור יתר לא מדוכא של אלדוסטרון).
   • היפראלדוסטרוניזם לא מוגדר (דיכוי סלקטיבי של ייצור אלדוסטרון).
   • היפראלדוסטרוניזם מדוכא על ידי גלוקוקורטיקואידים.
3. אדנומה המייצרת אלדוסטרון ומדוכאת על ידי גלוקוקורטיקואידים.
4. קרצינומה של קליפת האדרנל.
5. היפראלדוסטרוניזם חוץ-אדרנלי (שחלות, מעיים, בלוטת התריס).

המשותף לכל צורות ההיפראלדוסטרוניזם הראשוני הוא פעילות רנין נמוכה בפלזמה (PRA), ושונים הם היקף ואופי עצמאותו, כלומר היכולת להיות מגורה כתוצאה מהשפעות רגולטוריות שונות. ייצור האלדוסטרון בתגובה לגירוי או דיכוי מובחן גם הוא. ה"אוטונומיה" של הפרשת יתר של אלדוסטרון היא המושלמת ביותר באלדוסטרומות (תסמונת קון). היפראלדוסטרוניזם ראשוני בהיפרפלזיה דו-צדדית של קליפת האדרנל היא קבוצה מורכבת והטרוגנית; הפתוגנזה של הווריאנטים האינדיבידואליים שלה לא הובהרה במובנים רבים.

היפראלדוסטרוניזם אידיופתי (IH) מאופיין בעצמאות יחסית של הפרשת אלדוסטרון. לפיכך, עלייה משמעותית בנפח התוך-וסקולרי (מתן 2 ליטר של תמיסת נתרן איזוטונית למשך שעתיים) אינה מפחיתה את רמת האלדוסטרון, ותזונה דלת נתרן (10 מילימול/24 שעות) ושימוש בסלורטיקים פעילים אינם מגרים ARP. יחד עם זאת, שינוי בתנוחת הגוף ובעומס האורתוסטטי (הליכה של 4 שעות), כמו גם השפעות ישירות על בלוטות יותרת הכליה עם ACTH, אשלגן ובמיוחד אנגיוטנסין II, מגבירים את הפרשת האלדוסטרון, ובמקרים מסוימים, ARP. רוב החולים עם היפראלדוסטרוניזם אידיופתי אינם מגיבים למתן DOXA על ידי הפחתת הפרשת אלדוסטרון (היפראלדוסטרוניזם לא מדוכא), אך חלק קטן מהם שומר על תגובה תקינה לעלייה עקיפה בנפח התוך-וסקולרי, ומתן התרופה מפחית את רמת האלדוסטרון ("אלדוסטרוניזם בלתי מוגדר"). ייתכן שהאוטונומיה היחסית של היפרפלזיה דו-צדדית, ובמיוחד אדנומטוזיס של קליפת האדרנל, היא תוצאה של גירוי ממושך קודם. מכאן תוקפו של מושג כזה, כמו היפראלדוסטרוניזם "ראשוני-שני". ישנן מספר השערות בנוגע למקור הגירוי. ההשפעה היוצאת מבלוטות האדרנל עצמן, ובמיוחד מהמדולה, אינה נשללת. דווח על בידוד מדמם של חולים עם אלדוסטרוניזם אידיופתי של גורם מגרה אלדוסטרון, אשר כביכול מסונתז באונה האמצעית של בלוטת יותרת המוח, המייצר כמות משמעותית של נגזרות פפטיד ופרופיומאלנוקורטין - POMC. השפעתם המגרה אלדוסטרון הוכחה בניסוי. POMC הוא גם קודמן של ACTH המסונתז באונה הקדמית. עם זאת, אם רמת ה-POMC בשתי האונות מגורה באופן שווה על ידי גורם משחרר קורטיקוטרופין, אז הרגישות של מנגנון המשוב השלילי בעת מתן גלוקוקורטיקואידים נמוכה משמעותית מצד ייצור ההורמונים של האונה האמצעית. למרות שנתונים אלה מקרבים בתחילה את ACTH ואת הגורם ההיפותטי המגרה אלדוסטרון של האונה האמצעית של בלוטת יותרת המוח, הם מצביעים על מסלולים שונים של ויסותם. ידוע גם שדופמין והאגוניסטים שלו, המעכבים את סינתזת האלדוסטרון, מדכאים את הייצור ההורמונלי של האונה הביניים בצורה פעילה הרבה יותר מאשר זה של האונה הקדמית. לצד נתונים ניסיוניים על מעורבות האונה הביניים של בלוטת יותרת המוח בפתוגנזה של היפראלדוסטרוניזם אידיופתי, ישנן גם עדויות קליניות.

קיומו של היפראלדוסטרוניזם ראשוני תלוי גלוקוקורטיקואידים הודגם לראשונה על ידי סוטרלנד ועמיתיו בשנת 1966. צורה נדירה זו של היפרפלזיה דו-צדדית של קליפת האדרנל, אשר לה כל המאפיינים הקליניים והביוכימיים העיקריים של היפראלדוסטרוניזם ראשוני, כולל ARP נמוך, מתרחשת בעיקר אצל גברים, היא לרוב תורשתית, לעיתים ניתן לייחס אותה לשלושה דורות ומועברת כתכונה אוטוזומלית דומיננטית. היעדר קשר מוחלט בין ACTH להפרשת אלדוסטרון יוצר נקודות רבות לא ברורות בפתוגנזה של צורה זו, שכן הוא מדגים את המציאות של שליטה בהפרשת אלדוסטרון על ידי ACTH. הכנסת האחרון גורמת לעלייה, ושימוש בגלוקוקורטיקואידים - ירידה ברמת האלדוסטרון בחולים עם אלדוסטרוניזם תלוי גלוקוקורטיקואידים. ידועות גם צורות בלתי תלויות בגלוקוקורטיקואידים של אדנומות של קליפת האדרנל המייצרות אלדוסטרון.

פעולתו של אלדוסטרון בהיפראלדוסטרוניזם ראשוני מתבטאת בהשפעתו הספציפית על הובלת יוני נתרן ואשלגן. על ידי קשירה לקולטנים הממוקמים באיברים ורקמות הפרשה רבים (צינוריות הכליה, בלוטות זיעה ורוק, רירית המעי), אלדוסטרון שולט ומיישם את מנגנון חילוף הקטיונים. במקרה זה, רמת ההפרשה וההפרשה של אשלגן נקבעת ומוגבלת על ידי נפח הנתרן הנספג מחדש. ייצור יתר של אלדוסטרון, המגביר את ספיגת הנתרן מחדש, גורם לאובדן אשלגן, אשר בהשפעתו הפתופיזיולוגית חופף להשפעת הנתרן הנספג מחדש ויוצר קומפלקס של הפרעות מטבוליות העומדות בבסיס התמונה הקלינית של היפראלדוסטרוניזם ראשוני.

אובדן כללי של אשלגן עם דלדול עתודותיו התוך-תאיות מוביל להיפוקלמיה אוניברסלית, והפרשת כלור והחלפת אשלגן בתוך התאים בנתרן ומימן תורמים להתפתחות חמצת תוך-תאית ואלקלוזיס חוץ-תאי היפוקלמי והיפוכלורמי.

מחסור באשלגן גורם להפרעות תפקודיות ומבניות באיברים וברקמות: צינורות הכליה הדיסטליים, שרירים חלקים ומשורטים, ומערכת העצבים המרכזית והפריפרית. ההשפעה הפתולוגית של היפוקלמיה על עירור עצבי-שרירי מחמירה על ידי היפומגנזמיה עקב עיכוב ספיגה חוזרת של מגנזיום. על ידי דיכוי הפרשת אינסולין, היפוקלמיה מפחיתה את הסבילות לפחמימות, ועל ידי השפעה על האפיתל של צינורות הכליה, הופכת אותם לעמידים להשפעות של ADH. במקרה זה, מספר תפקודי כליות נפגעים, בעיקר יכולת הריכוז שלהם מופחתת. אצירת נתרן גורמת להיפרוולמיה, מדכאת את ייצור הרנין ואנגיוטנסין II, מגבירה את הרגישות של דופן כלי הדם לגורמי לחץ אנדוגניים שונים, ובסופו של דבר תורמת להתפתחות יתר לחץ דם עורקי. בהיפראלדוסטרוניזם ראשוני הנגרם הן מאדנומה והן היפרפלזיה של קליפת האדרנל, רמת הגלוקוקורטיקואידים, ככלל, אינה עולה על הנורמה גם במקרים בהם המצע המורפולוגי של היפר-הפרשת אלדוסטרון כולל לא רק אלמנטים של האזור הגלומרולרי, אלא גם את האזור הפסקיקולרי. תמונה שונה נצפית בקרצינומות, המאופיינות בהיפרקורטיקום מעורב אינטנסיבי, והשונות של התסמונת הקלינית נקבעת על ידי הדומיננטיות של הורמונים מסוימים (גלוקו- או מינרלוקורטיקואידים, אנדרוגנים). יחד עם זאת, היפראלדוסטרוניזם ראשוני אמיתי יכול להיגרם על ידי סרטן מובחן מאוד של קליפת האדרנל עם ייצור תקין של גלוקוקורטיקואידים.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

אנטומיה פתולוגית

מבחינה מורפולוגית, נבדלים לפחות 6 וריאנטים מורפולוגיים של היפראלדוסטרוניזם עם רמות רנין נמוכות:

1. עם אדנומה של קליפת האדרנל בשילוב עם ניוון של קליפת המוח שמסביב;
2. עם אדנומה של קליפת האדרנל בשילוב עם היפרפלזיה של אלמנטים של האזורים הגלומרולריים ו/או הפאסיקולריים והרטיקולריים;
3. עקב סרטן ראשוני של קליפת האדרנל;
4. עם אדנומטוזיס מרובה של קליפת המוח;
5. עם היפרפלזיה מפושטת או מוקדית מבודדת של אזור הגלומרולרי;
6. עם היפרפלזיה מפושטת-נודולרית או מפושטת של כל אזורי קליפת המוח.

לאדנומות, בתורן, יש מגוון מבנים, כמו גם שינויים ברקמת האדרנל הסובבת אותה. שינויים בבלוטות האדרנל של חולים עם צורות לא-ניאופלסטיות של היפראלדוסטרוניזם רנין-דל מצטמצמים להיפרפלזיה מפושטת או מפושטת-נודולרית של אזור אחד, שניים או כל אזורי קליפת המוח ו/או לתופעות בולטות של אדנומטוזיס, שבה היפרפלזיה מוקדית מלווה בהיפרטרופיה של תאים וגרעיניהם, עלייה ביחס הגרעין-פלזמה, אוקסיפיליה מוגברת של הציטופלזמה וירידה בתכולת השומנים בה. מבחינה היסטוכימית, תאים אלה מאופיינים בפעילות גבוהה של אנזימי סטרואידוגנזה וירידה בתכולת השומנים הציטופלזמיים בעיקר עקב אסטרים של כולסטרול. תצורות נודולריות נוצרות לרוב באזור הפאסיקולרי, בעיקר מאלמנטים של חלקיו החיצוניים, היוצרים מבנים פסאודואצינריים או אלוואולריים. אך לתאים בתצורות הנודולריות יש את אותה פעילות פונקציונלית כמו לתאי קליפת המוח הסובבת אותה. שינויים היפרפלסטיים מובילים לעלייה פי 2-3 במסת בלוטת יותרת הכליה ולהפרשת יתר של אליוסטרון על ידי שתי בלוטות יותרת הכליה. מצב זה נצפה ביותר מ-30% מהחולים עם היפראלדוסטרוניזם ו-ARP נמוך. הגורם לפתולוגיה כזו עשוי להיות גורם מגרה אלדוסטרון ממקור בלוטת יותרת המוח שבודד במספר חולים עם היפראלדוסטרוניזם ראשוני, אם כי אין ראיות מוצקות לכך.