גורמים ופתוגנזה של אמפיזמה ריאתית

בשנת 1965, תיאר אריקסון מחסור ב-α1-אנטיטריפסין. במקביל, הועלתה השערה לגבי קיומו של קשר בין התפתחות אמפיזמה לבין מחסור ב-α1-אנטיטריפסין. בניסוי על בעלי חיים, שוחזר מודל של אמפיזמה ריאתית על ידי החדרת תמציות של אנזימים פרוטאוליטיים מצמחים לריאות.

אמפיזמה ריאתית מפושטת ראשונית

חסר גנטי של אלפא 1-אנטיטריפסין

A1-אנטיטריפסין הוא המעכב העיקרי של פרוטאזות סרין, הכוללות טריפסין, כימוטריפסין, אלסטאז נויטרופילים, קליקריין רקמתי, פקטור X ופלסמינוגן. הגן ל-a1-אנטיטריפסין ממוקם על הזרוע הארוכה של כרומוזום 14 ונקרא גן PI (מעכבי פרוטאינז). גן ה-PI מתבטא בשני סוגי תאים - מקרופאגים והפטוציטים.

הריכוז הגבוה ביותר של אלפא 1-אנטיטריפסין נמצא בסרום הדם וכ-10% מרמתו נקבעת על פני תאי האפיתל של דרכי הנשימה.

נכון לעכשיו, ידועים 75 אללים של הגן PI. הם מחולקים ל-4 קבוצות:

• תקין - עם רמה פיזיולוגית של ריכוז a1-אנטיטריפסין בסרום הדם;
• לקוי - רמת הריכוז של מעכב טריפסין יורדת ל-65% מהנורמה;
• "אפס" -a1-אנטיטריפסין לא מזוהה בסרום הדם;
• בסרום, תכולת האלפא-1-אנטיטריפסין תקינה, אך פעילותה ביחס לאלסטאז מופחתת.

אללים של PI מחולקים גם הם בהתאם לניידות האלקטרופורטית של הגליקופרוטאין a1-אנטיטריפסין:

• אפשרות "A" - ממוקמת קרוב יותר לאנודה;
• "גרסה" - קתודה;
• אפשרות "M" היא הנפוצה ביותר.

החלק העיקרי של מאגר הגנים (מעל 95%) מורכב משלושה תת-סוגים של האלל הנורמלי "M" - M1, M2, M3.

פתולוגיה אנושית הנגרמת על ידי הגן PI מתרחשת בחסר ובאללים אפסיים. הביטויים הקליניים העיקריים של מחסור ב-α1-אנטיטריפסין הם אמפיזמה ריאתית ושחמת כבד אצל ילדים.

אצל אדם בריא, נויטרופילים ומקרופאגים אלוואולריים בריאות מפרישים אנזימים פרוטאוליטיים (בעיקר אלסטאז) בכמויות מספיקות להתפתחות אמפיזמה, אך הדבר נמנע על ידי אלפא 1-אנטיטריפסין, הנמצא בדם, בהפרשות הסימפונות ובמבני רקמות אחרים.

במקרה של מחסור באלפא 1-אנטיטריפסין שנקבע גנטית, כמו גם מחסורו הנגרם מעישון, גורמים אטיולוגיים אגרסיביים וסיכונים תעסוקתיים, מתרחש שינוי במערכת הפרוטאוליזה/אלפא 1-אנטיטריפסין לכיוון פרוטאוליזה, הגורמת נזק לדפנות האלוואולריות ולהתפתחות אמפיזמה ריאתית.

השפעות עשן הטבק

עישון גורם לחוסר איזון במערכת החמצון/נוגד החמצון עם דומיננטיות של חומרים מחמצנים, דבר המשפיע לרעה על דפנות האלוואולריות ותורם להתפתחות אמפיזמה ריאתית.

עדיין לא ברור מדוע עישון גורם לאמפיזמה רק אצל 10-15% מהמעשנים. בנוסף לחסר באלפא-1-אנטיטריפסין, גורמים לא ידועים (אולי גנטיים) כנראה משחקים תפקיד בנטייה למעשנים לאמפיזמה.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

השפעת גורמים סביבתיים אגרסיביים

"אמפיזמה היא במידה מסוימת מחלה מותנית בסביבה" (AG Chuchalin, 1998). גורמים תוקפניים של הסביבה החיצונית המזוהמת (מזהמים) גורמים נזק לא רק לדרכי הנשימה, אלא גם לדפנות האלוואולריות, ותורמים להתפתחות אמפיזמה ריאתית. בין המזהמים, גופרית וחנקן דו-חמצני הם בעלי החשיבות הגדולה ביותר; הגנרטורים העיקריים שלהם הם תחנות כוח תרמיות ותחבורה. בנוסף, עשן שחור ואוזון ממלאים תפקיד מרכזי בהתפתחות אמפיזמה ריאתית. ריכוזי אוזון מוגברים קשורים לשימוש בפריאון בחיי היומיום (מקררים, אירוסולים ביתיים, בשמים, צורות מינון אירוסולים). במזג אוויר חם, מתרחשת תגובה פוטוכימית של חנקן דו-חמצני (תוצר של בעירה של דלק תחבורה) עם קרינה אולטרה סגולה באטמוספירה, נוצר אוזון, הגורם להתפתחות דלקת בדרכי הנשימה העליונות.

מנגנון התפתחות אמפיזמה ריאתית תחת השפעת חשיפה ארוכת טווח למזהמים אטמוספריים הוא כדלקמן:

• השפעה מזיקה ישירה על ממברנות האלוואולריות;
• הפעלת פעילות פרוטאוליטית וחמצונית במערכת הסימפונות-ריאתית, הגורמת להרס המסגרת האלסטית של הנאדיות הריאתיות;
• ייצור מוגבר של מתווכים של תגובות דלקתיות - לויקוטריאנים וציטוקינים מזיקים.

סיכונים תעסוקתיים, נוכחות של זיהום ברונכופולמונרי מתמשך או חוזר

אצל קשישים, בהם מתגלה אמפיזמה ריאתית בתדירות גבוהה במיוחד, בדרך כלל משפיעה ההשפעה בו זמנית של מספר גורמים אטיולוגיים לאורך שנים רבות של חיים. במקרים מסוימים, מתיחה מכנית של הריאות משחקת תפקיד מסוים (אצל נגני תזמורת כלי נשיפה, מנפחי זכוכית).

פתוגנזה

המנגנונים הכלליים העיקריים להתפתחות אמפיזמה ריאתית הם:

• שיבוש היחס התקין בין פרוטאז/אלפא1-אנטיטריפסין וחומרים מחמצנים/נוגדי חמצון לכיוון דומיננטיות של אנזימים פרוטאוליטיים וחומרים מחמצנים הפוגעים בדופן האלוואולרית;
• שיבוש סינתזה ותפקוד של פעילי שטח;
• תפקוד לקוי של פיברובלסטים (על פי ההשערה של טיימס ואחרים, 1997).

פיברובלסטים ממלאים תפקיד חשוב בתהליך תיקון רקמת הריאה. ידוע כי מבנה וארגון מחדש של רקמת הריאה מתבצעים על ידי האינטרסטיציום ושני מרכיביו העיקריים - פיברובלסטים ומטריצה חוץ-תאית. המטריצה החוץ-תאית מסונתזת על ידי פיברובלסטים, והיא מחברת את הסמפונות, כלי הדם, העצבים והנאדיות לבלוק פונקציונלי אחד. בדרך זו, רקמת הריאה בנויה. פיברובלסטים מקיימים אינטראקציה עם תאי מערכת החיסון והמטריצה החוץ-תאית על ידי סינתזה של ציטוקינים.

המרכיבים העיקריים של המטריצה החוץ-תאית הם קולגן ואלסטין. הסוגים הראשון והשלישי של קולגן מייצבים את הרקמה הבין-תאית, הסוג הרביעי של קולגן הוא חלק מקרום הבסיס. אלסטין מספק תכונות אלסטיות של רקמת הריאה. הקשר בין מולקולות שונות של המטריצה החוץ-תאית מסופק על ידי פרוטאוגליקנים. הקשר המבני בין קולגן לאלסטין מסופק על ידי הפרוטאוגליקנים דקורין ודרמטן סולפט; הקשר בין הסוג הרביעי של קולגן ללמינין בקרום הבסיס מסופק על ידי הפרוטאוגליקן הפראן סולפט.

פרוטאוגליקנים משפיעים על הפעילות התפקודית של קולטנים על פני התא ומשתתפים בתהליכי תיקון רקמת הריאה.

השלב המוקדם של תיקון רקמת הריאה קשור להתרבות פיברובלסטים. נויטרופילים נודדים לאחר מכן לאתר רקמת הריאה הפגועה, שם הם משתתפים באופן פעיל בדה-פולימריזציה של מולקולות מטריצה חוץ-תאית. תהליכים אלה מווסתים על ידי ציטוקינים שונים המיוצרים על ידי מקרופאגים אלוואולריים, נויטרופילים, לימפוציטים, תאי אפיתל ופיברובלסטים. ציטוקינים מעורבים בתהליך התיקון - גורמי גדילה של טסיות דם, גורם מגרה מושבות של גרנולוציטים/מקרופאגים. מחסן ציטוקינים נוצר במטריקס החוץ-תאי ומווסת את פעילות ההתרבות של פיברובלסטים.

לפיכך, בהתפתחות אמפיזמה ריאתית, תפקיד מרכזי ממלא שיבוש תפקוד הפיברובלסטים ותהליכים נאותים של תיקון רקמת הריאה הפגועה.

ההשלכות הפתופיזיולוגיות העיקריות של אמפיזמה הן:

• קריסה של ברונכיות קטנות שאינן סחוסיות במהלך נשיפה והתפתחות הפרעות אוורור ריאתי חסימתי;
• ירידה הדרגתית במשטח התפקודי של הריאות, מה שמוביל לירידה בקרומים האלוואולריים-נימיים, ירידה חדה בדיפוזיה של חמצן והתפתחות של אי ספיקת נשימה;
• צמצום רשת הנימים של הריאות, מה שמוביל להתפתחות יתר לחץ דם ריאתי.

פתומורפולוגיה

אמפיזמה של הריאות מאופיינת בהתרחבות הנאדיות, דרכי הנשימה, עלייה כללית באווריריות רקמת הריאה, ניוון הסיבים האלסטיים של דפנות הנאדיות ודלדול הנימים.

הסיווג האנטומי של אמפיזמה ריאתית מבוסס על מידת המעורבות של האצינוס בתהליך הפתולוגי. נבדלים בין הוריאנטים האנטומיים הבאים:

• אמפיזמה אצינרית פרוקסימלית;
• אמפיזמה פאנצינרית;
• אמפיזמה דיסטלית;
• אמפיזמה לא סדירה.

הצורה האצינרית הפרוקסימלית מאופיינת בכך שהברונכיולה הנשימתית, שהיא החלק הפרוקסימלי של האצינוס, מוגדלת ופגועה באופן חריג. ישנן שתי צורות של אמפיזמה אצינרית פרוקסימלית: צנטרילובולרית ואמפיזמה בפנאומוקוניוזיס של כורים. בצורה הצנטרילובולרית של אמפיזמה אצינרית פרוקסימלית, הברונכיולה הנשימתית משתנה לכיוון הפרוקסימלי לאצינוס. זה יוצר את האפקט של מיקום מרכזי באונת הריאה. רקמת הריאה הדיסטלית אינה משתנה.

פנאומוקוניוזה של כורים מאופיינת בשילוב של פיברוזיס ריאתי אינטרסטיציאלי ואזורים מוקדיים של אמפיזמה.

אמפיזמה פנצינרית (מפושטת, כללית, אלוואולרית) מאופיינת במעורבות של האצינוס כולו בתהליך.

אמפיזמה אצינרית דיסטלית מאופיינת במעורבות של צינורות אלוואולריים בעיקר בתהליך הפתולוגי.

הצורה הלא סדירה של אמפיזמה מאופיינת בהגדלה מגוונת של האצינים והרסן, ומשולבת עם תהליך צלקת בולט ברקמת הריאה. זה גורם לאופי הלא סדיר של האמפיזמה.

צורה מיוחדת של אמפיזמה היא בולוסית. בולה היא אזור אמפיזמטי בריאה בקוטר של יותר מ-1 ס"מ.

אמפיזמה ראשונית כוללת במידה מסוימת אמפיזמה אינבולוציונית (סנילית) של הריאות. היא מאופיינת בהתרחבות הנאדיות ודרכי הנשימה ללא צמצום מערכת כלי הדם של הריאות. שינויים אלה נחשבים לביטוי של אינבולוציה, הזדקנות.

עם אמפיזמה ריאתית אינבולוציונית, אין הפרעות משמעותיות בפטנטיות הסימפונות; היפוקסמיה והיפרקפניה אינן מתפתחות.

אמפיזמה ריאתית משנית

אמפיזמה ריאתית משנית יכולה להיות מוקדית או מפושטת. נבדלות הצורות הבאות של אמפיזמה מוקדית: פריסקר (פריפוקלית), אינפנטילית (אונתית), פאראספטלית (ביניים) ואמפיזמה חד-צדדית של הריאה או האונה.

אמפיזמה פריקרדיאלית של הריאות - מתרחשת סביב מוקדים של דלקת ריאות קודמת, שחפת, סרקואידוזיס. ברונכיט אזורית משחקת את התפקיד העיקרי בהתפתחות אמפיזמה מוקדית של הריאות. אמפיזמה פריקרדיאלית של הריאות ממוקמת בדרך כלל באזור קודקוד הריאות.

אמפיזמה אונית תינוקות היא שינוי אמפיזמטי באונה אחת של הריאה אצל ילדים צעירים, בדרך כלל עקב אטלקטזיס באונות אחרות. האונה העליונה של הריאה השמאלית והאונה האמצעית של הריאה הימנית מושפעות לרוב. אמפיזמה אונית תינוקות מתבטאת בקוצר נשימה חמור.

תסמונת מקלאוד (אמפיזמה חד צדדית) - מתפתחת בדרך כלל לאחר ברונכיוליטיס או ברונכיט חד צדדית שסבלו מהם בילדות.

אמפיזמה פאראספטלית היא מוקד של רקמת ריאה שעברה שינוי אמפימטיבי בסמוך למחיצת רקמת חיבור דחוסה או פלורה. היא מתפתחת בדרך כלל כתוצאה מברונכיוט מוקדי או ברונכיוליטיס. מבחינה קלינית, היא מתבטאת בהיווצרות בולות ופנאומוטורקס ספונטני.

אמפיזמה ריאתית מפושטת משנית חשובה הרבה יותר. הסיבה העיקרית להתפתחותה היא ברונכיט כרונית.

ידוע כי היצרות הסמפונות הקטנות ועלייה בהתנגדות הסימפונות מתרחשות הן במהלך שאיפה והן במהלך נשיפה. בנוסף, במהלך נשיפה, לחץ תוך-בית-חזה חיובי יוצר דחיסה נוספת של הסמפונות שכבר אינן ניתנות למעבר וגורם לעיכוב של אוויר בשאיפה בנאדיות ולעלייה בלחץ בהן, מה שמוביל, באופן טבעי, להתפתחות הדרגתית של אמפיזמה ריאתית. גם להתפשטות התהליך הדלקתי מהסמפונות הקטנות לברונכיולות הנשימתיות ולנאדיות יש חשיבות משמעותית.

חסימה מקומית של הסמפונות הקטנות מובילה למתיחה יתר של אזורים קטנים של רקמת הריאה וליצירת חללים דקים - בולות, הממוקמות תת-פלאורליות. עם מספר בולות, רקמת הריאה נדחסת, מה שמחמיר עוד יותר הפרעות חילוף גזים חסימתיות משניות. קרע של בולות מוביל לפנאומוטורקס ספונטני.

באמפיזמה מפושטת משנית, רשת הנימים של הריאות מצטמצמת, ומתפתח יתר לחץ דם ריאתי טרום-נימי. בתורו, יתר לחץ דם ריאתי מקדם פיברוזיס של עורקים קטנים מתפקדים.