גורמים ופתוגנזה של גלקטוזמיה

גלקטוזמיה מסוג I

הפרעה אוטוזומלית רצסיבית הקשורה למוטציות בגן GALT (גלקטוז-1-פוספט אורידילטרנספראז). גן GALT ממופה ל-9p13. עד כה תוארו יותר מ-180 מוטציות שונות, רובן מוטציות missense. הנפוצות ביותר הן המוטציות Q188R ו-K285N, המהוות יחד יותר מ-70% מכלל האללים המוטנטים באוכלוסיות אירופאיות וגורמות להתפתחות הצורה הקלאסית של גלקטוזמיה. מספר רב של החלפות נוקלאוטידים תוך-אינטרוניות ואינטר-אקסוניות תוארו גם בגן GALT, שנוכחותן, לבד או בשילובים שונים עם אללים מוטנטים, יכולה להשפיע על הפעילות השיורית של האנזים. אחת ההחלפות האינטרגניות הנחקרות ביותר היא המוטציה N314D, מה שנקרא וריאנט דוארטה. נוכחות N314D לבדו, אפילו במצב הומוזיגוטי, בדרך כלל אינה מובילה להתפתחות המחלה, אך היא משנה את רמת פעילות האנזים. השילובים של אלל N314D/תקין ו-N314D/Q188R גורמים ל-75% ו-25% מפעילות האנזים התקינה, בהתאמה. שכיחות האלל N314D בקרב אנשים בריאים באוכלוסיות שונות היא, על פי נתוני הספרות, 6-8%.

גלקטוזמיה מסוג II

המחלה עוברת בתורשה באופן אוטוזומלי רצסיבי. מוטציות בגן GK1, הממופות לגן 17q24, תוארו ברוב החולים, כולל מוטציית P28T שנמצאה אצל צוענים.

גלקטוזמיה מסוג III

המחלה עוברת בתורשה באופן אוטוזומלי רצסיבי. הגן UDP-galactose-4-epimerase (GALE) ממופה לכרומוזום 1p36. תוארו מספר מוטציות, כולל מוטציית V94M, הקשורה לצורה חמורה של המחלה.

פתוגנזה של גלקטוזמיה

גלקטוזמיה מסוג I

גלקטוז-1-פוספט אורידילטרנספראז, יחד עם אנזימים אחרים המעורבים במטבוליזם של גלקטוז - גלקטוקינאז וגלקטופימראז - ממירים גלקטוז, שהוא חלק מסוכר החלב, לגלוקוז. התוצאה של מחסור בגלקטוז-1-פוספט אורידילטרנספראז היא הצטברות של גלקטוז וגלקטוז-1-פוספט. לחומרים אלה יש השפעה רעילה על חילוף החומרים של רקמות רבות - המוח, הכבד, הכליות והמעיים. אחת הביטויים של תסמונת הרעילות היא עיכוב הפעילות הבקטריאלית של לויקוציטים, מה שתורם להתפתחות אלח דם. חמצת היפרכלורמית יכולה להיגרם הן משיכרון המלווה בתפקוד לקוי של הכליות והן להתרחש באופן משני עקב הפרעות כרוניות במערכת העיכול.

גלקטיטול וגלקטונט מצטברים ברקמות יחד עם גלקטוז-1-פוספט. התפתחות קטרקט בחסר באורידיל טרנספראז גלקטוז-1-פוספט נובעת מהצטברות של גלקטיטול. היעילות הלא מספקת של דיאטה נטולת גלקטוז בגלקטוזמיה מסוג I מוסברת על ידי מנגנון הרעלה עצמית של חולים, כולל ביוסינתזה מתמדת של גלקטוז (מגלוקוז) עקב היווצרות גלקטוז-1-פוספט מאורידין דיפוספוגלקטוז. ירידה בריכוז האורידין דיפוספוגלקטוז משבשת את הסינתזה של גלקטוזידים; זה עשוי להיות הגורם להפרעות נוירולוגיות.

גלקטוזמיה מסוג II

כאשר האנזים חסר, שלב הזרחון של הגלקטוז מופרע. קטרקט מתרחש כתוצאה מהצטברות של גלקטוטיטול בעדשה, דבר המשבש את מבנה הסיבים שלה ומוביל לדנטורציה של חלבונים.

גלקטוזמיה מסוג III

UDP-גלקטוז-4-אפימראז, יחד עם אנזימים אחרים - גלקטוקינאז וגלקטוז-1-פוספט אורידילטרנספראז - ממיר גלקטוז, שהוא חלק מסוכר החלב, לגלוקוז. אנזים זה הוא דו-תפקודי ומשתתף גם בהמרה הדדית של UDP-N-אצטילגלקטוזאמין ו-UDP-N-אצטילגלוקוזאמין - מרכיבים חשובים של פוליסכרידים וגלקטוליפידים. מחסור באנזים מוביל להצטברות של UDP-גלקטוז וגלקטוז-1-פוספט. הפתוגנזה של מחסור סיסטמי ב-UDP-גלקטוז-4-אפימראז דומה לזו שבגלקטוזמיה מסוג I, אך תופעת הרעילות פחות בולטת.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]