גורמים ופתוגנזה של מחלת כיב פפטי

הוצעו תיאוריות רבות להתפתחות מחלת כיב פפטי (דלקתית-גסטריטיס, קורטיקו-ויסצרלית, נוירו-רפלקסית, פסיכוסומטית, אצידופטית, זיהומית, הורמונלית, וסקולרית, אימונולוגית, טראומטית), אך אף אחת מהן אינה מותאמת במלואה לשינויים המתממשים בצורת פגם כיבי של רירית הקיבה והתריסריון. בהקשר זה, מחלת כיב פפטי נחשבת למחלה פוליאטיולוגית עם הטרוגניות של גורמים גנטיים משפיעים.

ישנם מספר גורמים אטיולוגיים חשובים ביותר בהתפתחות מחלת כיב פפטי:

• תורשתי-גנטי;
• נוירופסיכיאטריה (פסיכוטראומה, לחץ מתמשך, כולל סכסוכים משפחתיים);
• נוירואנדוקריני;
• מזון;
• מִדַבֵּק;
• חֲסִין.

הגורמים הבאים משפיעים על התפתחות כיב פפטי אצל ילדים:

1. זיהום הליקובקטר פילורי. אצל ילדים עם כיב פפטי, הליקובקטר פילורי נמצא ברירית של אנטרום הקיבה ב-99% מהמקרים וברירית התריסריון ב-96% מהמקרים;
2. העברה מוקדמת להאכלה מלאכותית, אשר גורמת לעלייה בתאי G (מייצרי גסטרין) ו-H (מייצרי היסטמין) של הקרום הרירי של החלק האנטרלי של הקיבה;
3. שגיאות במערכת העיכול;
4. שימוש ארוך טווח בתרופות מסוימות (סליצילטים, גלוקוקורטיקואידים, ציטוסטטיקה וכו');
5. מאפייני חיי משפחה - ארגון חיי היומיום וגידול ילדים, מאפייני תזונה משפחתיים, מערכות יחסים במשפחה;
6. חוסר פעילות גופנית או עומס יתר פיזי;
7. מוקדי זיהום כרוני;
8. טפילות מעיים;
9. עומס יתר נוירופסיכי;
10. עישון ושימוש בסמים;
11. אלרגיות למזון.

נטייה גנטית למחלת כיב פפטי מתממשת על ידי הגברת הסינתזה של חומצה הידרוכלורית בקיבה (עלייה גנטית במסת התאים הקודקודיים והיפראקטיביות של מנגנון ההפרשה), הגדלת תכולת הגסטרין והפפסינוגן (ריכוז מוגבר של פפסינוגן I בסרום, עובר בתורשה באופן אוטוזומלי דומיננטי ונמצא ב-50% מהחולים עם כיב פפטי). בחולים עם כיב פפטי מאובחן פגם ביצירת ריר ברירית הפנימית של הקיבה והתריסריון, המתבטא במחסור במוקופוליסכרידים, כולל פוקוגליקופרוטאינים, סינדרוכונדרואיטין סולפטים וגלוקוזאמינוגליקנים.

השפעה מסוימת על היווצרות פגם כיבי מופעלת על ידי הפרה של תנועתיות מערכת העיכול העליונה בצורה של קיפאון של תוכן חומצי או האצת פינוי מהקיבה לתריסריון ללא בסיסיות מספקת של החומצה.

כתוצאה מבדיקת המצב הגנטי של חולים עם כיב פפטי על ידי 15 מערכות של פולימורפיזם פנוטיפי, נמצא כי מחלת כיב בתריסריון מתפתחת בתדירות גבוהה יותר אצל אלו עם סוג דם 0(1), Rh שלילי ופנוטיפ Gml(-). לעומת זאת, אלו עם סוג דם B(III), Rh חיובי, Lewis ab- ופנוטיפ Gml(+) בדרך כלל אינם סובלים מכיב בתריסריון. גורם חשוב בקביעה הגנטית של מחלת כיב פפטי הוא אספקת דם לקויה לרירית הקיבה (בעיקר העקמומיות הקטנה) ולבולב התריסריון.

ניתוח קליני וגנאלוגי של אילנות היוחסין של ילדים עם מחלת כיב בתריסריון הראה כי הנטייה התורשתית לפתולוגיה במערכת העיכול הייתה 83.5%. כולל יותר ממחצית מהילדים הייתה עם תורשה עמוסה בכיב קיבה וכיב בתריסריון.

הפרעות נוירופסיכיאטריות המשפיעות על מערכת החיסון ממלאות תפקיד חשוב בהתפתחות מחלת כיב פפטי. השפעת גורם הלחץ נמצאה ב-65% מהילדים החיוביים להליקובקטר וב-78% מהילדים השליליים להליקובקטר עם מחלת כיב פפטי.

גורמים נוירואנדוקריניים מתממשים באמצעות מנגנוני מערכת APUD (גסטרין, בומבזין, סומטוסטטין, סקרטין, כולציסטוקינין, מוטילין, אנקפלינים, אצטילכולין). גסטרין הוא הורמון מעיים המיוצר על ידי תאי G של הקיבה תחת השפעת אצטילכולין (מאפיין את פעולת עצב הוואגוס), תוצרים של הידרוליזה חלקית של חלבוני מזון, "פפטיד משחרר גסטרין" ספציפי (בומבזין) ומתיחה של הקיבה. גסטרין מגרה הפרשת קיבה (עולה על היסטמין פי 500-1500), מקדם היפרפלזיה של בלוטות הפונדוס של הקיבה, ובעל השפעה מגנה מפני כיבים. ייצור יתר של גסטרין או היסטמין יכול להיות סימן לתסמונת זולינגר-אליסון, מסטוציטוזיס.

אצטילכולין משמש גם כגורם לעלייה בייצור היסטמין על ידי תאי ECL (תאי Enterochromaffin-Hke), מה שמוביל להפרשת יתר וחומציות יתר של מיץ קיבה ולירידה בעמידות רירית הקיבה לתוקפנות אסידופטית.

סומטוסטטין מעכב הפרשת קיבה על ידי דיכוי ייצור הגסטרין על ידי תאי G, ובכך מגדיל את נפח ייצור הביקרבונט על ידי הלבלב בתגובה לירידה ב-pH בתריסריון.

תפקידו של המלטונין בהתפתחות ובמהלך תהליך הכיב נחקר. מלטונין הוא הורמון של בלוטת האצטרובל (גוף האצטרובל), המסונתז גם על ידי תאי אנטרוכרומפין (תאי EC) של מערכת העיכול. הוכח כי מלטונין משתתף בוויסות הביו-ריתמוסים של הגוף, השפעות נוגדות חמצון ואימונומודולטוריות, השפעה על תנועתיות מערכת העיכול, מיקרו-סירקולציה וריבוי של רירית הקרום, ויכולת לעכב היווצרות חומצה. מלטונין משפיע על מערכת העיכול הן באופן ישיר (אינטראקציה עם קולטנים משלו) והן על ידי קשירה וחסימת קולטני גסטרין.

הפתוגנזה כוללת לא רק עלייה בהפרשת הורמוני מעיים, אלא גם רגישות יתר שנקבעה גנטית של תאי הקודקוד לגסטרין ולהיסטמין.

גורמי תזונה מתממשים כאשר מופרת הדיאטה: ארוחות לא סדירות, צריכת מזונות מטוגנים ומעושן, שימוש במוצרים עם תכולת מלח גבוהה, חומרים תמציתיים, חומרים משמרים, משפרי טעם.

הגורם העיקרי לאולקוס כרוני נחשב לדלקת ברירית הקיבה והתריסריון הנגרמת ומתוחזקת על ידי הליקובקטר פילורי. נתונים מתפרסמים באופן קבוע לפיהם כיב פפטי היא מחלה הקשורה לדלקת קיבה. הליקובקטר פילורי מתקשר לציטוקינים המופרשים על ידי תאי אפיתל שונים של הרירית, בעיקר עם אינטרלוקין 8, אשר משנה את הפרמטרים של כימוטקסיס, כימוקינזיס, צבירה ושחרור אנזימים ליזוזומלים מנויטרופילים. הופעה או הישנות של מחלת כיב פפטי יכולות להיגרם עקב ההשפעה המתמשכת של מערכות איתות משתנות שפותחו על ידי הליקובקטר פילורי, גם אם הפתוגן הושמד.

הפתוגנזה של מחלת כיב בתריסריון עדיין אינה מובנת היטב. הרעיון של שינוי באיזון בין גורמים תוקפניים לגורמים מגנים, הגורם נזק לקרום הרירי, הוא רלוונטי. גורמים תוקפניים כוללים את הגורם החומצי-פפטי ואת הליקובקטריוזיס פילורית, וגורמים מגנים כוללים ריר קיבה ותריסריון (גליקופרוטאינים, ביקרבונטים, אימונוגלובולינים וכו'), פעילות תיקון גבוהה של הקרום הרירי, בתנאי שיש אספקת דם מספקת.

רוב החוקרים מסכימים כי הבדלים אינדיבידואליים במרכיבי העמידות הטבעית מאפשרים לנטרל או להפחית את "התוקפנות" של גורם סיכון מסוים (נטייה גנטית, חוסר איזון בין גורמים תוקפניים או מגנים), וכן להשבית את השפעותיהם של גורמים פעילים אשר, בפני עצמם, אינם מסוגלים להוביל להתפתחות מחלת כיב פפטי.

הוכח תפקידו המשמעותי של חוסר איזון אוטונומי בהתפתחות מחלת כיב פפטי (התגרות בשינויים בהומאוסטזיס, עלייה בעוצמתם של גורמים תוקפניים מקומיים וירידה בתכונות המגן של מחסום הרירי, היפר-המוקריאה, ירידה בעמידות החיסונית והפעלת המיקרופלורה המקומית, תנועתיות לקויה).

רקע אורגני שיורי ו/או מצבים פסיכו-טראומטיים (דיכאון) עקב טונוס מוגבר של מערכת העצבים הפאראסימפתטית מובילים להפרשת יתר של הקיבה ולהיווצרות פגם כיב בתריסריון. בתורו, מהלך ארוך טווח של מחלת כיב בתריסריון תורם להיווצרות הפרעות פסיכו-רגשיות, כולל דיכאון, התקדמות הפרעות וגטטיביות במערכת הסרוטונין, מה שמחמיר את מהלך התהליך הפתולוגי. היווצרות כיב מעודדת הן על ידי וגוטוניה (על ידי גירוי הפרשת קיבה) והן על ידי סימפתטיקוטוניה (פגיעה במיקרו-סירקולציה בדופן האיבר).

היפרפלזיה מולדת של תאי G המייצרים גסטרין באנטרום של הקיבה והתריסריון תורמת להיפרגסטרינמיה ולהפרשת יתר בקיבה עם היווצרות של פגם כיבי בתריסריון.

התיישבות של אנטרום הקיבה על ידי הליקובקטר פילורי בחולה עם רגישות מוגברת מובילה להתפתחות היפרפלזיה של תאי G, הפרשת יתר של הקיבה, מטפלזיה של הקיבה בתריסריון ויצירת פגם כיב. האפשרות וההשלכות של התיישבות של רירית הקיבה והתריסריון על ידי הליקובקטר פילורי תלויות במאפייני המקרואורגניזם, כולל מצב מערכת החיסון, מאפייני זן הליקובקטר פילורי (גורמי פתוגניות).

השפעת גורמי חיסון על התפתחות מחלת כיב פפטי נגרמת הן מפגמים בתגובתיות החיסונית של הגוף (תורשתית או נרכשת) והן מהשפעת גורמי פתוגניות של H. pylori, ושיבוש הביו-צנוזה של מערכת העיכול העליונה.

מחקרים על מערכת החיסון בילדים עם כיב בתריסריון הקשור לזיהום ב-H. pylori הדגימו הפרעות במצב החיסוני הנגרמות מחוסר איזון במערכת הציטוקינים (אינטרלוקינים 1, 4, 6, 8, 10 ו-12, גורם גדילה מתמיר-בטא, אינטרפרון-Y), עלייה בתכולת נוגדני IgG לאנטיגנים של רקמות וחיידקים, וייצור מוגבר של צורות פעילות של כיב בתריסריון על ידי נויטרופילים. ייצור נוגדני IgG למבני רקמות (אלסטין, קולגן, DNA מפוגל) ואנטיגנים של רקמות במערכת העיכול (קיבה, מעי דק וגס, לבלב) שזוהה אצל ילדים יכול להיחשב כסימן למקור אוטואימוני של החמרה של המחלה. ייצור נוגדנים עצמיים לרקמות קיבה במהלך זיהום ב-H. pylori הוכח גם אצל מבוגרים. ייצור מוגבר של מיני חמצן ריאקטיביים על ידי נויטרופילים בילדים עם כיב בתריסריון מצביע על השתתפות של חומרים רעילים המופרשים על ידי נויטרופילים בתהליך ההרסני.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]