גורמים לסקלרודרמה מערכתית לנוער

הגורמים לסקלרודרמה לא נחקרו מספיק. הם מצביעים על שילוב מורכב של גורמים היפותטיים וידועים כבר: גנטיים, זיהומיים, כימיים, כולל תרופתיים, המובילים להשקת קומפלקס של תהליכים אוטואימוניים ויוצרי פיברוזיס, הפרעות מיקרו-סירקולטורליות.

נדון הקשר בין סקלרודרמה לזיהומים ויראליים. ההנחה היא שוירוסים מסוגלים לעורר את המחלה עקב חיקוי מולקולרי. ידוע שסקלרודרמה מתפתחת לעיתים קרובות אצל ילדים לאחר מחלות זיהומיות חריפות, חיסון, לחץ, קרינת שמש מוגזמת או היפותרמיה.

נטייה גנטית לסקלרודרמה מאושרת על ידי נוכחות מקרים משפחתיים של המחלה, כולל תאומים מונוזיגוטים, כמו גם תורשה עמוסה במחלות ראומטיות ומחלות המתווכות על ידי מערכת החיסון. מחקרי קוהורט הראו כי סקלרודרמה מערכתית נצפית ב-1.5-1.7% מקרובי משפחה מדרגה ראשונה של חולים, נתון העולה משמעותית על שכיחות האוכלוסייה.

מספר הגורמים הסביבתיים הפוגעים באנדותל כלי הדם ובעקבותיו התפתחות תגובות חיסוניות ויצירת פיברוזיס גדל בהתמדה. בשנים האחרונות זוהו סקלרודרמה ותסמונות דמויות סקלרודרמה במגע עם ויניל כלוריד, סיליקון, פרפין, ממסים אורגניים, בנזין, לאחר נטילת תרופות מסוימות [בלאומיצין, טריפטופן (L-טריפטופן)], צריכת מוצרי מזון באיכות ירודה ("תסמונת השמן הרעיל הספרדי").

פתוגנזה

החוליות העיקריות בפתוגנזה של סקלרודרמה מערכתית הן תהליכים של עלייה ביצירת קולגן ופיברוזיס, הפרעות במיקרו-סירקולציה כתוצאה משינויים דלקתיים ועוויתות של עורקים קטנים, עורקיקים ונימים, והפרעות בחסינות הומורלית עם ייצור נוגדנים עצמיים לרכיבי רקמת חיבור - למינין, קולגן מסוג IV ורכיבי גרעין התא.

חולים עם סקלרודרמה מפתחים פנוטיפ ספציפי לסקלרודרמה של פיברובלסטים המייצרים כמויות עודפות של קולגן, פיברונקטין וגליקוזאמינוגליקנים. כמות עודפת של קולגן מסונתז מופקדת בעור וברקמות שמתחת, בסטרומה של איברים פנימיים, מה שמוביל להתפתחות של ביטויים קליניים אופייניים של המחלה.

נזק מוכלל בכלי הדם של המיקרו-מחזור הדם הוא החוליה החשובה השנייה בפתוגנזה של המחלה. נזק אנדותל בסקלרודרמה מערכתית מוסבר על ידי נוכחות אנזים גרנזים A בסרום של חלק מהחולים, המופרש על ידי לימפוציטים T מופעלים ומפרק קולגן מסוג IV, וגורם נזק לקרום הבסיס של כלי הדם. נזק אנדותל מלווה בעלייה ברמת גורם הקרישה VIII וגורם פון וילברנד בסרום. קשירת גורם פון וילברנד לשכבה הסאב-אנדותלית מקדמת הפעלת טסיות דם, שחרור חומרים המגבירים את חדירות כלי הדם והתפתחות בצקת. טסיות דם מופעלות מפרישות גורם גדילה של טסיות דם וגורם גדילה מתמיר בטא (TGF-beta), הגורמים להתרבות של תאי שריר חלק, פיברובלסטים, מגרים סינתזת קולגן, גורמים לפיברוזיס של האינטימה, האדוונטיטיה והרקמות הפריווסקולריות, המלווה בהפרה של התכונות הריאולוגיות של הדם. פיברוזיס של האינטימה של העורקים, עיבוי דפנות והיצרות של לומן כלי הדם עד לחסימה מוחלטת שלהם, מיקרוטרומבוזיס וכתוצאה מכך, מתפתחים שינויים איסכמיים.

חסינות תאית לקויה משחקת תפקיד גם בפתוגנזה של סקלרודרמה. הדבר מתבטא בהיווצרות של חדירות תאיות חד-גרעיניות בעור בשלבים המוקדמים של המחלה, סביב כלי דם ובמקומות בהם מצטבר רקמת חיבור, תפקוד לקוי של נוגדנים T עוזרים וחומרים הורגים טבעיים. גורם גדילה בטסיות TGF-beta, גורם גדילה רקמת חיבור ואנדותלין-I נמצאים בעור הפגוע של חולים עם סקלרודרמה מערכתית. TGF-beta מגרה את הסינתזה של רכיבי מטריצה חוץ-תאית, כולל קולגן מסוג I ו-III, וגם מקדם בעקיפין את התפתחות הפיברוזיס על ידי עיכוב פעילותן של מטלופרוטאינאזות. בסקלרודרמה מערכתית, לא רק החסינות התאית אלא גם החסינות ההומורית נפגעת, בפרט, נוכחותם של נוגדנים מסוימים מרמזת על תפקידן של תגובות אוטואימוניות.

חוליה חשובה בפתוגנזה היא הפרעות באפופטוזיס של פיברובלסטים שנמצאות בסקלרודרמה מערכתית. לפיכך, נבחרת אוכלוסייה של פיברובלסטים עמידים לאפופטוזיס ומתפקדים במצב אוטונומי של פעילות סינתטית מקסימלית ללא גירוי נוסף.

הופעת תסמונת ריינו היא כנראה תוצאה של הפרעה באינטראקציה של חלק מהאנדותל (תחמוצת החנקן, אנדותלין-I, פרוסטגלנדינים), מתווכי טסיות דם (סרוטונין, בטא-תרומבוגלובולין) ונוירופפטידים (פפטיד הקשור לגן קלציטונין, פוליפפטיד מעיים כלי דם אקטיבי).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]