גורמים לעלייה ברמות הבילירובין בדם

בילירובין בדם עולה במצבים הבאים:

• עוצמה מוגברת של המוליזה של כדוריות הדם האדומות.
• נזק לפרנכימה של הכבד עם שיבוש תפקוד הפרשת הבילירובין שלו.
• הפרה של זרימת המרה מצינורות המרה אל המעיים.
• הפרעות בפעילות הקשר האנזים המבטיח את הביוסינתזה של גלוקורונידים של בילירובין.
• הפרשה כבדית לקויה של בילירובין מצומד (ישיר) למרה.

עוצמת המוליזה מוגברת נצפית באנמיות המוליטיות. המוליזה יכולה להיות מוגברת גם באנמיות של מחסור בוויטמין B12 _, מלריה, דימומים מסיביים ברקמות, אוטמים ריאתיים ותסמונת ריסוק (היפרבילירובינמיה לא מצומדת). כתוצאה מהמוליזה מוגברת, בילירובין חופשי נוצר באופן אינטנסיבי מהמוגלובין בתאי רטיקולואנדהל. יחד עם זאת, הכבד אינו מסוגל ליצור כמות כה גדולה של גלוקורונידים של בילירובין, מה שמוביל לעלייה בבילירובין חופשי (עקיף) בדם וברקמות. עם זאת, אפילו עם המוליזה משמעותית, היפרבילירובינמיה לא מצומדת היא בדרך כלל חסרת משמעות (פחות מ-68.4 מיקרומול/ליטר) בשל היכולת הגבוהה של הכבד לצמוד בילירובין. בנוסף לעלייה בבילירובין, צהבת המוליטית מלווה בהפרשה מוגברת של אורובילינוגן בשתן ובצואה, מכיוון שהוא נוצר במעיים בכמויות גדולות.

הצורה הנפוצה ביותר של היפרבילירובינמיה לא מצומדת היא צהבת פיזיולוגית אצל יילודים. הגורמים לצהבת זו כוללים המוליזה מואצת של תאי דם אדומים וחוסר בגרות של מערכת הספיגה, הצמידה (פעילות מופחתת של אורידין דיפוספט גלוקורוניל טרנספראז) והפרשת בילירובין בכבד. בשל העובדה שבילירובין המצטבר בדם נמצא במצב לא מצומד (חופשי), כאשר ריכוזו בדם עולה על רמת הרוויה של אלבומין (34.2-42.75 מיקרומול/ליטר), הוא מסוגל להתגבר על מחסום הדם-מוח. זה יכול להוביל לאנצפלופתיה היפרבילירובינמית. ביום הראשון לאחר הלידה, ריכוז הבילירובין עולה לעיתים קרובות ל-135 מיקרומול/ליטר, אצל פגים הוא יכול להגיע ל-262 מיקרומול/ליטר. לטיפול בצהבת כזו, גירוי של מערכת הצמידה של בילירובין באמצעות פנוברביטל יעיל.

היפרבילירובינמיה לא מצומדת כוללת צהבת הנגרמת מפעולת תרופות המגבירות את הפירוק (המוליזה) של תאי דם אדומים, למשל, חומצה אצטילסליצילית, טטרציקלין וכו', כמו גם אלו שעוברות מטבוליזם בהשתתפות אורידין דיפוספט גלוקורוניל טרנספראז.

בצהבת פרנכימטית, תאי הכבד נהרסים, הפרשת הבילירובין הישיר (מצומד) לנימים של המרה נפגעת, והוא נכנס ישירות לדם, שם תכולתו עולה משמעותית. בנוסף, יכולתם של תאי הכבד לסנתז גלוקורונידים של בילירובין פוחתת, וכתוצאה מכך כמות הבילירובין העקיף עולה גם היא. עלייה בריכוז הבילירובין הישיר בדם מובילה להופעתו בשתן עקב סינון דרך קרום הגלומרולי הכליה. בילירובין עקיף, למרות העלייה בריכוז בדם, אינו נכנס לשתן. נזק להפטוציטים מלווה בפגיעה ביכולתם להשמיד מזובילינוגן (אורובילינוגן) הנספג מהמעי הדק לדי- וטריפירולים. עלייה בתכולת האורובילינוגן בשתן ניתן לראות גם בתקופה הטרום-איקטרית. בשיא הפטיטיס הנגיפית, ירידה ואף היעלמות של אורובילינוגן בשתן אפשרית. זה מוסבר על ידי העובדה שסטגנציה גוברת של מרה בתאי הכבד מובילה לירידה בהפרשת הבילירובין, וכתוצאה מכך, לירידה ביצירת האורובילינוגן בדרכי המרה. מאוחר יותר, כאשר תפקוד תאי הכבד מתחיל להתאושש, מרה מופרשת בכמויות גדולות, ואורובילינוגן מופיע שוב בכמויות גדולות, מה שבמצב זה נחשב לסימן פרוגנוסטי חיובי. סטרקובילינוגן נכנס למחזור הדם הסיסטמי ומופרש על ידי הכליות עם השתן בצורת אורובילין.

הגורמים העיקריים לצהבת פרנכימטית כוללים דלקת כבד חריפה וכרונית, שחמת הכבד, חומרים רעילים (כלורופורם, פחמן טטרכלוריד, פרצטמול), התפשטות מסיבית של סרטן בכבד, אכינוקוקוס אלוואולרי ומורסות מרובות בכבד.

בדלקת כבד נגיפית, מידת הבילירובינמיה מתואמת במידה מסוימת עם חומרת המחלה. לפיכך, בדלקת כבד נגיפית B, בצורה קלה של המחלה, תכולת הבילירובין אינה עולה על 90 מיקרומול/ליטר (5 מ"ג%), בצורה בינונית היא נמצאת בטווח של 90-170 מיקרומול/ליטר (5-10 מ"ג%), בצורה חמורה היא עולה על 170 מיקרומול/ליטר (מעל 10 מ"ג%). עם התפתחות תרדמת כבדית, הבילירובין יכול לעלות ל-300 מיקרומול/ליטר או יותר. יש לזכור כי מידת העלייה בבילירובין בדם אינה תמיד תלויה בחומרת התהליך הפתולוגי, אלא יכולה להיות תוצאה של קצב התפתחות דלקת כבד נגיפית ואי ספיקת כבד.

סוגים לא מצומדים של היפרבילירובינמיה כוללים מספר תסמונות נדירות.

• תסמונת קריגלר-נג'אר סוג I (צהבת מולדת שאינה המוליטית) קשורה להפרעה בצמידת בילירובין. התסמונת מבוססת על חסר תורשתי באנזים אורידין דיפוספט גלוקורוניל טרנספראז. בדיקת סרום דם מגלה ריכוז גבוה של בילירובין כולל (מעל 42.75 מיקרומול/ליטר) עקב עקיפה (חופשית). המחלה מסתיימת בדרך כלל קטלנית ב-15 החודשים הראשונים, רק במקרים נדירים מאוד היא יכולה להתבטא בגיל ההתבגרות. פנוברביטל אינו יעיל, ופלזמפרזיס נותנת השפעה זמנית בלבד. פוטותרפיה יכולה להפחית את ריכוז הבילירובין בסרום הדם בכמעט 50%. שיטת הטיפול העיקרית היא השתלת כבד, שיש לבצע בגיל צעיר, במיוחד אם פוטותרפיה אינה אפשרית. לאחר השתלת איברים, מטבוליזם הבילירובין מתנרמל, היפרבילירובינמיה נעלמת והפרוגנוזה משתפרת.
• תסמונת קריגלר-נג'אר סוג II היא הפרעה תורשתית נדירה הנגרמת מפגם פחות חמור במערכת הצמידה של הבילירובין. היא מאופיינת במהלך שפיר יותר בהשוואה לסוג I. ריכוז הבילירובין בסרום הדם אינו עולה על 42.75 מיקרומול/ליטר, כל הצטברות הבילירובין היא עקיפה. ניתן להבחין בין סוגים I ו-II של תסמונת קריגלר-נג'אר על ידי הערכת יעילות הטיפול בפנוברביטל על ידי קביעת שברי הבילירובין בסרום הדם ותכולת פיגמנטים של מרה במרה. בסוג II (בניגוד לסוג I), ריכוזי הבילירובין הכולל והלא מצומד בסרום הדם יורדים, ותכולת המונו- ודיגלוקורונידים במרה עולה. יש לציין כי תסמונת קריגלר-נג'אר סוג II לא תמיד מתקדמת באופן שפיר, ובמקרים מסוימים ריכוז הבילירובין הכולל בסרום הדם עשוי להיות גבוה מ-450 מיקרומול/ליטר, דבר המחייב פוטותרפיה בשילוב עם מתן פנוברביטל.
• מחלת גילברט היא מחלה הנגרמת על ידי ספיגה מופחתת של בילירובין על ידי הפטוציטים. בחולים כאלה, פעילותם של אורידין דיפוספט גלוקורוניל טרנספראזות מופחתת. מחלת גילברט מתבטאת בעלייה תקופתית בריכוז הבילירובין הכולל בדם, לעיתים רחוקות עולה על 50 מיקרומול/ליטר (17-85 מיקרומול/ליטר); עליות אלו קשורות לעיתים קרובות ללחץ פיזי ורגשי ולמחלות שונות. יחד עם זאת, אין שינויים באינדיקטורים אחרים של תפקודי כבד, ואין סימנים קליניים לפתולוגיה של הכבד. בדיקות אבחון מיוחדות הן בעלות חשיבות רבה באבחון תסמונת זו: בדיקת צום (עלייה ברמות הבילירובין במהלך צום), בדיקת פנוברביטל (נטילת פנוברביטל, אשר משרה אנזימים מצומדים של הכבד, גורמת לירידה בריכוז הבילירובין בדם), עם חומצה ניקוטינית (מתן תוך ורידי של חומצה ניקוטינית, אשר מפחיתה את העמידות האוסמוטית של כדוריות הדם האדומות ובכך מגרה המוליזה, מובילה לעלייה בריכוז הבילירובין). בפרקטיקה הקלינית בשנים האחרונות, זוהתה היפרבילירובינמיה קלה הנגרמת על ידי תסמונת גילברט לעתים קרובות למדי - ב-2-5% מהנבדקים.
• תסמונת דובין-ג'ונסון, צהבת אידיופטית כרונית, שייכת לסוג הפרנכימטי של צהבת (היפרבילירובינמיה מצומדת). תסמונת אוטוזומלית רצסיבית זו מבוססת על הפרעה בהפרשת בילירובין מצומד (ישיר) בכבד למרה (פגם במערכת ההובלה התלויה ב-ATP של הקנאליקולי). המחלה יכולה להתפתח אצל ילדים ומבוגרים. ריכוז הבילירובין הכולל והישיר בסרום הדם מוגבר לאורך זמן. פעילות הפוספטאז הבסיסי ותכולת חומצות המרה נשארות בטווח הנורמלי. בתסמונת דובין-ג'ונסון, גם הפרשת חומרים מצומדים אחרים (אסטרוגנים וחומרים אינדיקטוריים) נפגעת. זהו הבסיס לאבחון תסמונת זו באמצעות צבע הסולפוברומופתלאין (בדיקת ברומסולפאלין). שיבוש בהפרשת הסולפוברומופתלאין המצומד מוביל לחזרתו לפלזמת הדם, שבה נצפית עלייה משנית בריכוזו (120 דקות לאחר תחילת הבדיקה, ריכוז הסולפוברומופתלאין בסרום גבוה יותר מאשר לאחר 45 דקות).
• תסמונת הרוטור היא סוג של היפרבילירובינמיה משפחתית כרונית עם עלייה בחלק הלא מצומד של בילירובין. התסמונת מבוססת על הפרעה משולבת של מנגנוני הגלוקורונידציה והובלת בילירובין קשור דרך קרום התא. בעת ביצוע בדיקת ברומסולפאלין, בניגוד לתסמונת דובין-ג'ונסון, לא מתרחשת עלייה משנית בריכוז הצבע בדם.

בצהבת חסימתית (היפרבילירובינמיה מצומדת), הפרשת המרה נפגעת עקב חסימה של צינור המרה המשותף על ידי אבן או גידול, כסיבוך של דלקת כבד, בשחמת הכבד הראשונית, בעת נטילת תרופות הגורמות לכולסטזיס. לחץ מוגבר בנימי המרה מוביל לחדירות מוגברת או לשיבוש שלמותם ולכניסת בילירובין לדם. בשל העובדה שריכוז הבילירובין במרה גבוה פי 100 מאשר בדם, והבילירובין מצומד, ריכוז הבילירובין הישיר (המצומד) בדם עולה בחדות. בילירובין עקיף מוגבר מעט. צהבת מכנית מובילה בדרך כלל לעלייה בבילירובין בדם (עד 800-1000 מיקרומול/ליטר). תכולת הסטרקובילינוגן בצואה יורדת בחדות, חסימה מוחלטת של צינור המרה מלווה בהיעדר מוחלט של פיגמנטים מרה בצואה. אם ריכוז הבילירובין המצומד (ישיר) עולה על סף הכליות (13-30 מיקרומול/ליטר), הוא מופרש בשתן.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]