גורמים לזאבת אדמנתית מערכתית

הגורמים להתפתחות זאבת אדמנתית מערכתית נותרו לא ברורים עד היום, דבר הגורם לקשיים באבחון ובטיפול. ההנחה היא שגורמים אנדו- וחיצוניים שונים משפיעים על התפתחות המחלה.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

זאבת אדמנתית מערכתית (SLE) היא מחלה דלקתית כרונית ממקור אוטואימוני, המאופיינת בנזק לרקמת חיבור ולמערכות גוף מרובות. האטיופתוגנזה של SLE נותרה נושא למחקר פעיל, אך נתונים שנצברו מאפשרים לנו לקבוע כי למחלה אופי פוליאטיולוגי, כלומר, התפתחותה נגרמת על ידי אינטראקציה של גורמים רבים - גנטיים, אפיגנטיים, אימונולוגיים, הורמונליים וסביבתיים.

א. נטייה גנטית

הבסיס הגנטי של SLE נתמך על ידי רמה גבוהה של צבירה משפחתית, סיכון מוגבר למחלה בתאומים מונוזיגוטים, וזיהוי של סמנים גנטיים ספציפיים. בין הגורמים הגנטיים המשמעותיים ביותר, יש להדגיש את הבאים:

1. גנים עיקריים של קומפלקס היסטו-קומפטביליות (HLA).
   חשיבות מיוחדת היא לאללים של HLA מסוג II, ובפרט HLA-DR2 ו-HLA-DR3, הקשורים להצגה לקויה של אנטיגנים עצמיים ולסבילות מופחתת אליהם.

2. מוטציות או ליקויים בגנים של מערכת המשלים
   (C1q, C2 ו-C4) פוגעים בסילוק יעיל של תאים אפופטוטיים, מה שמקדם הצטברות של חומר תוך תאי והתפתחות תגובה אוטואימונית.

3. גנים של מולקולות איתות וגורמי שעתוק.
   פולימורפיזמים ב-IRF5, IRF7, STAT4, TYK2, BLK, PTPN22, כמו גם מוטציות בקולטני TLR (במיוחד TLR7 ו-TLR9) מגבירים את הפעלת החסינות המולדת, את ייצור האינטרפרונים ותורמים להתפתחות אוטואגרסיה.

נטייה תורשתית אינה סיבה מחייבת ל-SLE, אך היא יוצרת בסיס ביולוגי עליו מתממשים מנגנונים פתולוגיים תחת השפעת גורמים אחרים.

II. מנגנונים אפיגנטיים

בשנים האחרונות, הפרעות אפיגנטיות נחשבות כגורמים מרכזיים בהפעלת תגובות אוטואימוניות ב-SLE, במיוחד בהיעדר מוטציות תורשתיות. המנגנונים האפיגנטיים העיקריים כוללים:

1. היפומתילציה של DNA
   לימפוציטים מסוג CD4⁺ מסוג T מחולי SLE נמצאו כבעלי מתילציה מופחתת של גנים השולטים בביטוי של קולטנים עיליים וציטוקינים, כגון CD11a, CD70 ו-CD40L. דבר זה מוביל להפעלה חריגה ולריבוי של תאים אוטו-אגרסיביים.

2. שיבושים בשינוי היסטונים
   אצטילציה ומתילציה של היסטונים מווסתים את הגישה לחומר גנטי. שינויים בתהליכים אלה משנים את הביטוי של גנים חיסוניים מרכזיים, כולל אלה המווסתים את ייצור האינטרפרונים ומולקולות פרו-דלקתיות אחרות.

3. חוסר איזון בין מיקרו-RNA (miRNA)
   בין miRNAs שונים יכול להשפיע על היציבות והתרגום של mRNAs המעורבים בוויסות התגובה החיסונית. חשובים במיוחד הם miR-146a, miR-155, miR-21, המעורבים בוויסות איתות TLR והפעלת לימפוציטים מסוג B.

שינויים אפיגנטיים נגרמים במידה רבה על ידי גורמים חיצוניים, מה שהופך אותם לחוליה מרכזית ביישום גורמים סביבתיים על קרקע בעלת נטייה גנטית.

ג. הפרת סבילות אימונולוגית

המרכיב המרכזי בהתפתחות של SLE הוא אובדן הסבילות החיסונית לאנטיגנים תאיים של האדם עצמו. אובדן זה מתממש בכיוונים הבאים:

1. הפעלת לימפוציטים אוטו-אגרסיביים של T

בתנאים של תפקוד מופחת של תאי T רגולטוריים (Treg), תאי CD4⁺ אוטואקטיביים מזהים אנטיגנים עצמיים ומעוררים תגובה של תאי B.

2. היפר-אקטיבציה של לימפוציטים מסוג B ויצירת נוגדנים עצמיים

לימפוציטים מסוג B, לאחר שקיבלו אות מתאי T ותאים דנדריטים, מתמיינים לתאי פלזמה ומתחילים לייצר נוגדנים עצמיים ל-DNA, היסטונים, ריבונוקלאופרוטאינים ורכיבים אחרים של הגרעין.

3. הפעלת מערכת החיסון המולדת באמצעות אינטרפרונים

תאים דנדריטים פלסמציטואידים (pDCs), המופעלים על ידי קומפלקסים חיסוניים המכילים DNA ו-RNA, מייצרים אינטרפרונים מסוג I, אשר מגבירים את מפל הדלקת ותומכים בהפעלת תאי T ו-B אוטואימוניים.

IV. השפעות הורמונליות ומגדריות

השכיחות הגבוהה של SLE בקרב נשים (יחס של עד 9:1) מצביעה על תפקיד חשוב של גורמים הורמונליים בפתוגנזה. תצפיות עיקריות:

• אסטרוגנים משפרים את התגובה החיסונית על ידי הגברת ייצור הנוגדנים והפעלת נוגדנים T-עוזרים.
• תנודות הורמונליות במהלך גיל ההתבגרות, המחזור החודשי, הריון או טיפול הורמונלי עלולים לעורר את ביטוי המחלה או להחמרתה.
• אצל גברים, המחלה חמורה יותר, דבר המוסבר על ידי תגובת יתר מפצה בהיעדר ויסות מגן של אסטרוגנים.

ה. גורמים סביבתיים

למרות הנטייה הגנטית, המחלה לעיתים קרובות מתחילה על ידי גורמים חיצוניים. ביניהם:

• קרינה אולטרה סגולה - גורמת לנזק לקרטינוציטים, אפופטוזיס ושחרור אנטיגנים גרעיניים.
• זיהומים ויראליים - נגיף אפשטיין-בר, ציטומגלווירוס, נגיף הרפס מסוג 6 - מפעילים חסינות מולדת ויכולים לקדם חיקוי מולקולרי.
• תרופות כגון הידרלזין, פרוקאינמיד, איזוניאזיד, כלורפרומזין וכו' עלולות לגרום לזאבת הנגרמת על ידי תרופות.
• זיהום אוויר - שאיפה כרונית של חלקיקים עדינים (PM2.5, NO₂) קשורה לסיכון מוגבר ל-SLE עקב עלייה בלחץ חמצוני ומוטציות אפיגנטיות.
• לחץ פסיכו-רגשי יכול לווסת את הרגולציה הנוירואנדוקרינית של מערכת החיסון ולשמש כזרז לביטוי קליני.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

מַסְקָנָה

לפיכך, זאבת אדמנתית מערכתית היא תוצאה של אינטראקציה של גורמים סיבתיים מרובים. נטייה גנטית מהווה את הבסיס לפגיעה בוויסות החיסוני, אך היישום הקליני של המחלה ברוב המקרים דורש חשיפה לגורמים חיצוניים הגורמים לשינויים אפיגנטיים, הפעלת חסינות מולדת וייצור נוגדנים עצמיים. הבנת גורמים אלה פותחת אפשרויות לאבחון מוקדם, פרוגנוזה וגישה מותאמת אישית לטיפול בזאבת אדמנתית מערכתית.