גורמים לזאבת אדמנתית מערכתית

הגורמים להתפתחות זאבת אדמנתית מערכתית נותרו לא ברורים עד היום, דבר הגורם לקשיים באבחון ובטיפול. ההנחה היא שגורמים אנדו- וחיצוניים שונים משפיעים על התפתחות המחלה.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

נטייה גנטית וזאבת אדמנתית מערכתית

תפקידה של התורשה מתבטא ב:

• שכיחות גבוהה של זאבת אדמנתית מערכתית במשפחות של חולים (7-12% מהמקרים אצל קרובי משפחה מדרגה ראשונה ושנייה);
• התאמה גבוהה יותר (תדירות חיבה של שני בני הזוג של זוג תאומים) בקרב תאומים מונוזיגוטים (69%) בהשוואה לתאומים דיזיגוטים (2%);
• גילוי נוגדנים אנטי-גרעיניים, היפרגמגלובולינמיה, תגובת וסרמן חיובית כוזבת וכו' אצל קרובי משפחה אסימפטומטיים קלינית של חולים.

נטייה גנטית להתפתחות זאבת אדמנתית מערכתית נובעת ככל הנראה מתורשה של גנים משפיעים, שכל אחד מהם קובע היבט כלשהו של התגובה החיסונית, סילוק הקומפלקס החיסוני, אפופטוזיס, ויסות דלקת וכו'. שילובים שונים של גנים פגומים אלה, המפרידים באופן עצמאי, גורמים להפרעות שונות בתגובה החיסונית, מה שמוביל לתהליכים פתולוגיים ולהופעת סימנים קליניים מסוימים של המחלה.

לחולים עם זאבת אדמנתית מערכתית יש שכיחות גבוהה של סמנים גנטיים ספציפיים. נשיאה של HLA-DR2 או HLA-DR3 באופן עצמאי מגדילה את הסיכון לפתח זאבת אדמנתית מערכתית פי 2-3, ונוכחות הפלוטיפ Al, B8, DR3 קובעת עלייה פי 10 בסיכון אצל נציגים מהגזע הקווקזי. בחולים עם זאבת אדמנתית מערכתית נמצא קשר בין אללים מסוימים של גני לוקוס DQ לנוכחות נוגדנים ספציפיים, בפרט נוגדנים ל-DNA, AT לאנטיגן Sm, נוגדנים לאנטיגנים Ro ו-La וכו'.

נמצא קשר בין התפתחות זאבת אדמנתית מערכתית לבין מחסור גנטי ברכיבי משלים שונים (Clq, C2, C4), הקשור לפגיעה בסילוק של הקומפלקס החיסוני. נוכחותו של "אלל ריק C4A" קשורה ברוב המקרים למחיקה של מקטע מאזור HLA class III, כולל הגנים C4A ו-CYP21A. היעדר מוחלט של C4 (תוצאה של הומוזיגוטיות בשני הלוקוסים) קובע עלייה פי 17 בסיכון לפתח זאבת אדמנתית מערכתית.

נמצא קשר בין זאבת אדמנתית מערכתית לבין פולימורפיזם של גנים של ציטוקינים, בפרט TNF-α, הגן IL-1Ra (אנטגוניסט לקולטן IL-1), הגן המקדם IL-10 ועוד.

הוכח כי אללים מסוימים של גנים של קולטני FcyRIIa ו-FcyIIIA הנקשרים לתת-מחלקות IgG קשורים לפגיעה בסילוק ולהתפתחות של ביטויים בתיווך קומפלקס חיסוני של זאבת אדמנתית מערכתית, בפרט, דלקת זאבת כלייתית.

מוטציות נקודתיות התגלו במבנה של גן המשפיע על ריכוז הלקטין בסרום, הנחוץ להפעלה יעילה של משלים.

מאפיינים מטבוליים עשויים למלא תפקיד מסוים; בפרט, נמצא קשר בין זאבת אדמנתית מערכתית לבין "אללים אפסיים" של גן האנזים גלוטתיון-S-טרנספראז.

גורמים הורמונליים בהתפתחות זאבת אדמנתית מערכתית

תפקידם של הורמוני המין באטיולוגיה של זאבת אדמנתית מערכתית נובע מהשפעתם על התגובה החיסונית: אסטרוגנים מקדמים תגובתיות יתר אימונולוגית עקב הפעלה פוליקלונלית של תאי B וסינתזת AT מוגברת, בעוד לאנדרוגנים, לעומת זאת, יש להם השפעה מדכאת חיסון, מפחיתים את היווצרות הנוגדנים ומדכאים תגובות תאיות. זה קשור לשכיחותן של נשים בקרב חולות זאבת אדמנתית מערכתית, לקשר בין הופעת המחלה להופעת הווסת החודשית אצל נערות מתבגרות, ולעלייה בפעילות המחלה במהלך ההריון ואחרי הלידה.

אצל נשים בגיל הפוריות עם זאבת אדמנתית מערכתית, נצפות רמות נמוכות של טסטוסטרון, פרוגסטרון ורמות גבוהות של אסטרוגן; אצל חולות משני המינים, נצפות רמות גבוהות של פרולקטין ורמות נמוכות של דהידרואפיאנדרוסטרון.

גורמים סביבתיים

חשיבות עליונה היא קרינת השמש, אשר השפעתה מעוררת לעיתים קרובות את הופעתה והחמרותיה של זאבת אדמנתית מערכתית. קרינת UV מובילה לפירוק ה-DNA בתאי העור, אשר מתחיל להראות קביעת אנטיגן, מגרה אפופטוזיס של קרטינוציטים, מלווה בביטוי של ריבונוקלאופרוטאינים על פני השטח שלהם, משבשת את חילוף החומרים של פוספוליפידים של קרום התא, מגרה תאי B וגורמת לתגובות אוטואימוניות אצל אנשים בעלי נטייה. קרינת UV מגבירה את שחרור IL-1, IL-3, IL-6 ו-TNF-alpha, תורמת להתפתחות דלקת מקומית, וגם מגבירה את הרמה הכוללת של התגובה החיסונית.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

הַדבָּקָה

לחולים יש לעיתים קרובות רמות גבוהות של נוגדנים לנגיף אפשטיין-בר, רטרו-וירוסים ואחרים, כולל נוגדנים מסוג AT לאזורי חלבון הומולוגיים לאנטיגנים אנושיים של HLA, בהיעדר זיהום גלוי, דבר המצביע על תפקידם האפשרי כגורמים מעוררים לזאבת אדמנתית מערכתית. סביר להניח שרמות גבוהות של נוגדנים לווירוסים הן תוצאה של הפעלה פוליקלונאלית של תאי B, ולא עדות לתפקידם הספציפי בהתפתחות המחלה.

עדויות עקיפות לתפקיד הזיהום החיידקי כוללות את יכולתו של ה-DNA של חלק מהחיידקים לעורר את הסינתזה של נוגדנים עצמיים אנטי-גרעיניים, התפתחות תכופה של החמרות של זאבת אדמנתית מערכתית לאחר זיהום חיידקי ועוד.