גרנולומטוזיס של וגנר: גורמים, תסמינים, אבחון, טיפול

גרנולומטוזיס של וגנר (שם נרוטי: גרנולומה נגנרית, גרנולומה צנטרופציאלית) היא מחלה גרנולומטוטית אוטואימונית קשה, המופיעה באופן ספונטני, המבוססת על דלקת כלי דם נמקית עם נזק לכלי דם קטנים של דרכי הנשימה העליונות, במיוחד רירית חלל האף והכליות.

אפידמיולוגיה של גרנולומטוזיס של וגנר

גרנולומטוזיס של וגנר היא נדירה למדי, מופיעה באופן שווה אצל גברים ונשים (גיל ממוצע הוא 25-45 שנים). שיעור השכיחות הוא 0.05-3 לכל 100,000 איש.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

גורמים לגרנולומטוזיס של וגנר

הגורם למחלת הגרנולומטוזיס של וגנר נותר לא ידוע.

גרנולומטוזיס של וגנר קשורה לדלקת כלי דם הקשורה ל-ANCA, לכן, גילוי של ANCA בסרום הדם, המשמשים כגורמים פתוגניים של המחלה, יכול להיחשב כסמן ספציפי למחלה זו. המחלה משבשת את תהליכי הוויסות של ייצור ציטוקינים (TNF-α, IL-1, IL-2, IL-6, IL-12).

שינויים פתומורפולוגיים מיוצגים על ידי נמק פיברינואידי של דופן כלי הדם עם התפתחות של חדירת לויקוציטים סביב מוקדים נמקיים ולאחר מכן היווצרות גרנולומות המכילות מקרופאגים, לימפוציטים ותאים ענקיים רב-גרעיניים.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

פתומורפולוגיה של גרנולומטוזיס של וגנר

נמצאים שני סוגי שינויים: גרנולומה נמקית ודלקת כלי דם נמקית. גרנולומה היא מוקד נמק בגדלים משתנים המוקף בחדירה פולימורפונוקלארית המכילה גרנולוציטים נויטרופיליים, לימפוציטים ותאי פלזמה, לעיתים גרנולוציטים אאוזינופיליים. תאים אפיתליואידים הם מעטים או חסרים. נמצאים תאי ענק רב-גרעיניים מסוג גוף זר. דלקת כלי דם נמקית משפיעה על עורקים וורידים קטנים, שבהם מתפתחים שינויים חלופיים, אקסודטיביים ופרוליפרטיביים בזה אחר זה. נמק פיברינואידי של דפנות כלי הדם אופייני, אשר חודרים בעיקר על ידי גרנולוציטים נויטרופיליים עם התפרקות גרעינית ("אבק גרעיני"). הרס הדפנות עשוי להיות מלווה בפקקת של כלי הדם עם היווצרות מפרצות חריפות, לעיתים קרועות, המובילות לדימומים. שכיחות במיוחד בגרנולומטוזיס של וגנר הן דלקת כלי דם מיקרו-מחזורית, בעיקר בעלת אופי פרודוקטיבי, הממוקמת בכליות, בריאות ובשכבת השומן התת עורית. דלקת כלי דם נמקית עם טרומבוז וכיב מרכזי, כולל מוקדי פורפורה, נקבעת בעור. באזור נגעים כיביים, עור ובלוטות תת עוריות, בדרך כלל נמצאות גרנולומות נמקיות ודלקת כלי דם נמקית. ריבוי הציפוי הפנימי של כלי הדם יכול להוביל למחיקה של לומן שלהם.

המחלה מובחנת מדלקת עורקים נודולרית, שבה מושפעים גם עורקים וורידים, בעיקר בקליבר בינוני, ונצפים שינויים גרנולומטוזיים נמקיים. עם זאת, בגרנולומטוזיס של וגנר, עורקים וורידים קטנים מעורבים יותר מאשר בדלקת עורקים, וגרנולומות תמיד נוטות לנמק. בשלבים המוקדמים, קשה מאוד להבדיל בין שתי המחלות הללו; מאוחר יותר, בגרנולומטוזיס של וגנר, בדרך כלל נמצאות גרנולומות עם גרנולוציטים אאוזינופיליים, כמו גם תאים אפיתליואידים ותאים ענקיים הממוקמים רדיאלית סביב אזור הנמק.

היסטוגנזה של גרנולומטוזיס של וגנר

רוב המחברים מקשרים את הפתוגנזה של גרנולומטוזיס של וגנר עם הפרעות חיסוניות המובילות לתגובה וסקולרית היפר-ארגית, כפי שמוכח על ידי גילוי קומפלקסים חיסוניים קבועים (IgG) ורכיבי משלים (C3) בנגעים, במיוחד בכליות, באמצעות שיטת אימונופלואורסצנציה. נמצאו משקעים גרגיריים לאורך קרומי הבסיס, שהם קומפלקסים חיסוניים. קומפלקסים של אנטיגן-נוגדן נמצאו תת-אפידרמלית על ידי מיקרוסקופ אלקטרונים. SV Gryaznov ואחרים (1987) סבורים כי ההגנה האנטיבקטריאלית משתנה במחלה זו, אולי עקב פגם נויטרופילי, התורם להתפתחות זיהום. זוהו נוגדנים עצמיים ציטופיליים למבנים הציטופלזמיים של גרנולוציטים נויטרופילים (ANCA) ובמידה פחותה, מונוציטים, שנחשבו בעבר ספציפיים למחלה זו; עם זאת, הספציפיות שלהם מוטלת בספק כיום, מכיוון שנוגדנים אלה מזוהים בכלי דם אחרים (דלקת עורקים טקיאסו, דלקת עורקים קוואסאקי וכו').

תסמינים של גרנולומטוזיס של וגנר

היא מתפתחת בתדירות גבוהה יותר אצל מבוגרים, אך ניתן לראותה גם אצל ילדים. מבחינים בין צורות כלליות, גבוליות ומקומיות (גרנולומה ממאירה של הפנים). חלק מהמחברים רואים את הצורה המקומית כמחלה עצמאית. בצורה הכללית, בנוסף לנגעים נמקיים של ריריות האף, הסינוסים שלו ודרכי הנשימה העליונות, המובילים להרס נרחב, ישנם שינויים באיברים הפנימיים (ריאות, כליות, מעיים) הנגרמים מנזק לעורקים וורידים קטנים. מוקדים מסוידים נמצאים בריאות, וגלומרולונפריטיס מוקדית או מפושטת בכליות. בצורה הגבולית, נצפים שינויים ריאתיים וחוץ-ריאתיים חמורים (כולל עור), אך ללא נזק כלייתי בולט. בצורה המקומית, שולטים שינויים בעור עם הרס בולט של רקמות הפנים.

התסמינים הקליניים העיקריים של גרנולומטוזיס של וגנר כוללים שינויים נמקיים-כיביים בדרכי הנשימה העליונות (נזלת כיבית-נקרטית, דלקת גרון, סינוסיטיס), קנה הנשימה והסמפונות, ונזק לריאות ולכליות.

במשך זמן רב, האמינו כי שינויים פתולוגיים בלב הם נדירים למדי בגרנולומטוזיס של וגנר והם אינם משפיעים על הפרוגנוזה. זאת בשל מהלך נמוך או אסימפטומטי של נזק ללב. לפיכך, מהלך אסימפטומטי של דלקת עורקים כליליים אופייני לגרנולומטוזיס של וגנר; תוארו מקרים של התפתחות אוטם שריר הלב ללא כאבים. עם זאת, הוכח כי נזק לעורקים הכליליים מתרחש ב-50% מהחולים (על פי סדרת נתיחות שלאחר המוות). תוצאה אופיינית יותר של דלקת עורקים כליליים עשויה להיות קרדיומיופתיה מורחבת (DCM). לעיתים נצפות דלקת שריר הלב גרנולומטוטית, פגמים במסתמים ודלקת פריקרדיום, אשר ניתן להסביר על ידי מעורבות של אראולות קטנות של מנגנון המסתמים וקרום הלב. יתר לחץ דם עורקי מצוין בחולים עם גרסה כללית של המחלה עם מעורבות הכליות בתהליך הפתולוגי.

העור מעורב בתהליך באופן משני בכ-50% מהחולים. ישנם נגעים כיביים-נקרוטיים נרחבים של החלק המרכזי של הפנים כתוצאה מהתפשטות התהליך מחלל האף; נגעים כיביים של רירית הפה; בעיקר, בשלבים המאוחרים של התהליך ייתכנו פריחות פולימורפיות: פטכיות, אקימוזות, אלמנטים אדמומטיים-פפולריים, נודולריים-נקרוטיים, נגעים כיביים-נקרוטיים כגון פיודרמה נמקית על הגו והחלקים הדיסטליים של הגפיים. הפרוגנוזה אינה טובה. תוארה התפתחות של תהליך גידול כללי בצורה של היסטיוציטוזיס ממאיר על רקע טיפול חיסוני מדכא במחלה.

נגעים דומים בעור, אך בדרך כלל ללא מרכיב דימומי, ניתן לראות בלימפומטואיד גרנולומטוטי, הנבדל מגרנולומטוזיס של וגנר בנגע הדומיננטי בריאות ללא שינויים בדרכי הנשימה העליונות, ואולי גם בכליות, סיכון מוגבר לפתח לימפומות, ונוכחות לימפוציטים אטיפיים בחדירות פולימורפיות.

סיווג גרנולומטוזיס של וגנר

בהתאם לתמונה הקלינית, מבחינים בין צורות מקומיות (נזק מבודד לאיברי אף אוזן גרון, עיניים), מוגבלות (ביטויים מערכתיים ללא גלומרולונפריטיס) וצורות כלליות. בשנת 1976 הוצע סיווג ELK (De Remee R. et al.), לפיו מבחינים בין גרסאות "לא שלמות" (נזק מבודד לאיברי אף אוזן גרון או לריאות) ו"שלמות" (נזק לשניים או שלושה איברים: E - איברי אף אוזן גרון, L - ריאות, K - כליות).

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

אבחון של גרנולומטוזיס של וגנר

נתוני מעבדה אינם מראים כל חריגות ספציפיות לגרנולומטוזיס של וגנר.

• בדיקת דם קלינית (אנמיה נורמוכרומית קלה, לויקוציטוזיס נויטרופילי, טרומבוציטוזה, שקיעת דם מוגברת).
• ביוכימיה של הדם (רמות מוגברות של חלבון C-reactive, המתואמת עם מידת פעילות המחלה).
• מחקר אימונולוגי (גילוי ANCA בסרום הדם).

לאישור מורפולוגי של האבחנה של גרנולומטוזיס של וגנר, מוצגים לחולים ביופסיה של הקרום הרירי של דרכי הנשימה העליונות, רקמת הריאה (פתוחה או טרנסברונכיאלית), רקמה פריאורביטלית, ובמקרים נדירים יותר, ביופסיה של הכליה.

כדי לאבחן גרנולומטוזיס של וגנר, משתמשים בקריטריוני הסיווג הבאים שהוצעו על ידי ר. לוויט ואחרים (1990):

• דלקת באף ובפה (כיבים בפה, הפרשה מוגלתית או דמית מהאף);
• גילוי גושים, חדירות או חללים בצילום רנטגן של החזה;
• מיקרוהמטוריה (>5 תאי דם אדומים בשדה הראייה) או הצטברות של תאי דם אדומים במשקעי השתן;
• ביופסיה - דלקת גרנולומטוטית בדופן העורק או בחלל הפריווסקולרי והחוץ-וסקולרי.

נוכחותם של שני קריטריונים או יותר מאפשרת לנו לאבחן גרנולומטוזיס של וגנר (רגישות - 88%, ספציפיות - 92%).

[ 15 ]

טיפול בגרנולומטוזיס של וגנר

טיפול יחיד עם גלוקוקורטיקואידים אינו בשימוש במחלת גרנולומטוזיס של וגנר. מומלץ מתן משולב של גלוקוקורטיקואידים וציקלופוספמיד דרך הפה. יש להמשיך את הטיפול בציקלופוספמיד לפחות שנה לאחר השגת רמיסיה, עקב הצורך לעקוב אחר תופעות לוואי (סיבוכים זיהומיים ריאתיים וסרטן שלפוחית השתן). ניתן להשתמש במתוטרקסט ובמיקופנולאט מופטיל בחולים ללא דלקת כליות מתקדמת במהירות ונזק ריאתי חמור [עם אי סבילות לציקלופוספמיד (ציקלופוספמיד), כדי לשמור על רמיסיה]. במקרים חמורים, נקבע טיפול בפולסים עם ציקלופוספמיד וגלוקוקורטיקואידים ופלזמפרזיס.

כדי לשמור על רמיסיה של גרנולומטוזיס של וגנר בצורות מוגבלות ובשלב המוקדם של המחלה, כמו גם כדי למנוע סיבוכים זיהומיים, נקבע קו-טרימוקסאזול (סולפמתוקסאזול + טרימתופרים).

פרוגנוזה של גרנולומטוזיס של וגנר

בהיעדר טיפול, תוחלת החיים הממוצעת של חולים היא 5 חודשים. טיפול בגלוקוקורטיקואידים בלבד מגדיל את תוחלת החיים ל-12 חודשים. בעת מתן שילובים של גלוקוקורטיקואידים וציקלופוספמיד, כמו גם בעת ביצוע פלסמפרזיס, תדירות ההחמרות אינה עולה על 39%, התמותה היא 21% והישרדות של חמש שנים היא 70%.

היסטוריה של הבעיה

המחלה זוהתה כצורה נוזולוגית עצמאית על ידי פ. וגנר בתחילת שנות ה-30. בשנת 1954, ג. גודמן וו. צ'ורג הציעו שלישייה אבחנתית למחלה זו (דלקת כלי דם ריאתית ומערכתית, דלקת כליות, גרנולומטוזיס נמקית של מערכת הנשימה).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]