ברונכיט חסימתית כרונית - גורמים ופתוגנזה

גורמים אטיולוגיים להתפתחות ברונכיט חסימתית כרונית. אלו הם עישון (אקטיבי ופסיבי), זיהום אוויר (תוקפנות סביבתית), מפגעים תעשייתיים (מקצועיים), חסר מולד חמור של a1-אנטיטריפסין, זיהומים נגיפיים בדרכי הנשימה, תגובתיות יתר של הסימפונות. ישנם גורמי סיכון מוחלטים וסבירים להתפתחות ברונכיט חסימתית כרונית.

הגורם האטיולוגי החשוב ביותר הוא עישון. עם זאת, יש לציין כי עישון כשלעצמו אינו מספיק לפתח COPD. ידוע כי COPD מופיע רק אצל 15% מהמעשנים ארוכי טווח. על פי "ההיפותזה ההולנדית", נטייה גנטית לפגיעה בדרכי הנשימה הכרחית להתפתחות ברונכיט חסימתית כרונית בעת עישון.

גורמי סיכון לברונכיט חסימתית כרונית

גורם הסיכון העיקרי להתפתחות COPD ב-80-90% מהמקרים הוא עישון טבק. בקרב "מעשנים" מחלת ריאות חסימתית כרונית מתפתחת פי 3-9 יותר מאשר בקרב לא מעשנים. יחד עם זאת, התמותה מ-COPD נקבעת לפי הגיל בו התחילו לעשן, מספר הסיגריות שמעושנות ומשך העישון. יש לציין כי בעיית העישון רלוונטית במיוחד לאוקראינה, שם שכיחות ההרגל הרע הזה מגיעה ל-60-70% בקרב גברים ול-17-25% בקרב נשים.

במקרה זה, השפעת עשן הטבק על הריאות חשובה לא רק כאחד הגורמים החשובים ביותר המשבשים את תפקוד מערכת ההובלה הרירית, את תפקוד הניקוי והמגן של הסמפונות, אלא גם כגורם להופעת דלקת כרונית ברירית הסימפונות. ההשפעה המגרה ארוכת הטווח של עשן הטבק על הרקמה האלוואולרית ומערכת החומרים הפעילי שטח תורמת להפרעה בגמישות רקמת הריאה ולהופעת אמפיזמה ריאתית.

גורם הסיכון השני להתפתחות COPD הוא סיכונים תעסוקתיים, בפרט עבודה בייצור הקשורה לשאיפת אבק המכיל קדמיום, סיליקון וחומרים אחרים.

קבוצות מקצועיות בעלות סיכון מוגבר לפתח מחלת ריאות חסימתית כרונית כוללות:

• כורים;
• בונים;
• עובדי מפעלים מטלורגיים;
• עובדי רכבת;
• עובדים העוסקים בעיבוד תבואה, כותנה וייצור נייר, ועוד.

גורם הסיכון השלישי הוא זיהומים ויראליים חוזרים ונשנים בדרכי הנשימה (ARVI), התורמים גם הם לשיבוש תפקוד הניקוי וההגנה של הסמפונות, ומזריעים את רירית הסימפונות במיקרואורגניזמים פתוגניים ואופורטוניסטיים אשר יוזמים תהליך דלקתי כרוני בסמפונות. בחולים עם COPD שכבר פותח, ARVI חוזרים מאיצים את הופעת הפרעות האוורור הריאתי ואת היווצרות תסמונת ברונכו-חסימתית ואי ספיקת נשימה.

נטייה תורשתית למחלת ריאות חסימתית כרונית משחקת גם היא תפקיד משמעותי. נכון לעכשיו, הפתולוגיה הגנטית היחידה המוכחת והנחקרה היטב המובילה להתפתחות COPD היא חסר ב-α1-אנטיטריפסין, המוביל להתפתחות אמפיזמה ריאתית ותסמונת חסימתית כרונית. עם זאת, חסר גנטי זה בקרב חולים עם ברונכיט חסימתית כרונית ו-COPD מתרחש בפחות מ-1% מהמקרים. סביר להניח שקיימים פגמים גנטיים אחרים, שטרם נחקרו, התורמים להיווצרות תסמונת ברונכו-חסימתית, אמפיזמה ריאתית והתפתחות אי ספיקת נשימתית. הדבר מתבטא, בפרט, בעובדה שלא כל המעשנים או אלו הנמצאים בסיכונים תעסוקתיים מפתחים COPD.

בנוסף לגורמים המפורטים, ככל הנראה מיוחסת משמעות מסוימת לגבריות, גיל 40-50, הפרעות במערכת החיסון המקומית והכללית, תגובתיות יתר של הסמפונות לגורמים מגרים ומזיקים שונים ועוד כמה אחרים, אם כי תפקידם של רבים מגורמים אלה בהתפתחות COPD טרם הוכח.

רשימה של כמה גורמי סיכון להתפתחות COPD, כפי שמופיעים בסטנדרטים של האגודה האירופית לנשימה (ERS, GOLD, 2000).

גורמי סיכון ל-COPD (על פי ERS, GOLD, 2000)

הסתברות ערך הגורמים	גורמים חיצוניים	גורמים פנימיים
מוּתקָן	עישון. סיכונים תעסוקתיים (קדמיום, סיליקון)	חסר ב-α1-אנטיטריפסין
גָבוֹהַ	זיהום אוויר סביבתי (במיוחד SO2, NJ2, O3). סיכונים תעסוקתיים אחרים, עוני, מעמד סוציו-אקונומי נמוך. עישון פסיבי בילדות.	פגות. רמת IgE גבוהה. תגובתיות יתר של הסימפונות. אופי משפחתי של המחלה.
אֶפשָׁרִי	זיהום אדנוויראלי. מחסור בוויטמין C	נטייה גנטית [קבוצת דם A (II), ללא IgA]

הגורמים הפתוגניים העיקריים של ברונכיט חסימתית כרונית הם תפקוד לקוי של מערכת ההגנה הסימפונית-ריאתית המקומית, ארגון מחדש מבני של רירית הסימפונות (היפרטרופיה של בלוטות הריריות והסרוזיות, החלפת האפיתל המרוסס בתאי גביע), התפתחות של השלישייה הפתוגנית הקלאסית (היפרקריניה, דיסקריניה, מוקוסטזיס) ושחרור של מתווכים דלקתיים וציטוקינים.

בנוסף, נכללים מנגנונים של חסימת סימפונות. הם מחולקים לשתי קבוצות: הפיכים ובלתי הפיכים.

קבוצה I - מנגנונים הפיכים של חסימת הסימפונות:

• ברונכוספזם; זה נגרם על ידי עירור של קולטנים m-כולינרגיים וקולטנים של מערכת העצבים הלא-אדרנרגית והלא-כולינרגית;
• בצקת דלקתית, חדירת הריריות והתת-ריריות של הסמפונות;
• חסימה של דרכי הנשימה על ידי ריר עקב הפרעה בכייחה. ככל שהמחלה מתקדמת, מנגנון זה הופך בולט יותר ויותר, כאשר האפיתל המרוסס של הסמפונות הופך לתאי ריר (כלומר תאי גביע). מספר תאי הגביע גדל פי 10 במשך 5-10 שנות מחלה. בהדרגה, קצב ההצטברות היומי של ריר בעץ הסימפונות עולה על קצב הסרתו.

קבוצה II - מנגנונים בלתי הפיכים של חסימת הסימפונות (מנגנונים אלה מבוססים על הפרעות מורפולוגיות):

• היצרות, דפורמציה ומחיקה של לומן הסימפונות;
• שינויים פיברופלסטיים בדופן הסימפונות;
• קריסה נשיפה של הסמפונות הקטנות עקב ירידה בייצור של חומר פעיל שטח והתפתחות הדרגתית של אמפיזמה ריאתית;
• צניחה נשיפה של החלק הקרום של קנה הנשימה והסמפונות הגדולות לתוך לומן שלהם.

הערמומיות של מחלות ריאות חסימתיות היא שבהיעדר טיפול שיטתי, מנגנונים הפיכים מוחלפים במנגנונים בלתי הפיכים, שאינם מורגשים על ידי המטופל והרופא, והמחלה יוצאת משליטה לאחר 12-15 שנים.

פתומורפולוגיה של ברונכיט חסימתית כרונית

בסמפונות הגדולות, נצפים שינויים אופייניים:

• הגדלה של בלוטות תת-ריריות;
• היפרפלזיה של תאי גביע;
• דומיננטיות של תאים חד-גרעיניים ונויטרופילים בקרום הרירי;
• שינויים אטרופיים בסחוס ככל שהמחלה מתקדמת.

ברונכיות קטנות וברונכיולות עוברות גם שינויים מורפולוגיים אופייניים:

• הופעת ועלייה במספר תאי הגביע;
• כמות מוגברת של ריר בלומן של הסמפונות;
• דלקת, עלייה במסת קרום השרירים, פיברוזיס, מחיקה, היצרות של לומן.

היווצרות של COPD

בשלב הראשוני של המחלה, השפעת הגורמים המתוארים, שחלקם ניתנים לייחס לגורמים אטיולוגיים (עישון, אבק תעשייתי וביתי, זיהומים וכו'), על רירית הסימפונות, הרקמה הבין-תאית והנאדיות מובילה להיווצרות תהליך דלקתי כרוני המשפיע על כל המבנים המפורטים. במקרה זה, כל האלמנטים התאיים של נויטרופילים, מקרופאגים, תאי מאסט, טסיות וכו' מופעלים.

התפקיד העיקרי בהתפתחות דלקת ניתן לנויטרופילים, שריכוזם באזור הגירוי הכרוני של רירית הסימפונות עולה פי כמה. לאחר מכן, כשהם חודרים לחלל הבין-תאי, נויטרופילים מפרישים ציטוקינים, פרוסטגלנדינים, לויקוטריאנים וחומרים מעודדי דלקת אחרים התורמים להיווצרות דלקת כרונית של רירית הסימפונות, היפרפלזיה של תאי גביע, כולל במקומות שאינם אופייניים למיקומם, כלומר בסמפונות הדיסטליות (הקטנות). במילים אחרות, התהליכים המתוארים מובילים להיווצרות תגובה אוניברסלית של הגוף - דלקת לגירוי כרוני של רירית הסימפונות.

לכן, בשלבים הראשונים של התפתחות המחלה, המנגנונים הפתוגניים שלה דומים למנגנוני היווצרות ברונכיט כרונית לא חסימתית. ההבדלים הבסיסיים הם שבמחלת COPD:

1. הדלקת משפיעה על ברונכיות בגדלים שונים, כולל הברונכיולים הקטנים ביותר, ו
2. פעילות הדלקת גבוהה משמעותית מאשר בברונכיט כרונית לא חסימתית.

היווצרות אמפיזמה ריאתית

היווצרות אמפיזמה ריאתית היא רגע מפתח בהתפתחות COPD ובהתקדמות אי ספיקת הנשימה האופיינית למחלה זו. כידוע, הרס הסיבים האלסטיים של רקמת הריאה, המתפתח בעיקר כתוצאה מפעולה פתוגנית של נויטרופילים, המצטברים בכמויות גדולות בחלל הבין-תאי, הוא בעל חשיבות מכרעת בתהליך זה.

על רקע ההשפעה ארוכת הטווח של עשן טבק ומזהמים נדיפים אחרים, הזרעת וירוסים ו/או חיידקים של הקרום הרירי, תכולת הנויטרופילים בחלקים הדיסטליים של מערכת הנשימה עולה פי 10. במקביל, שחרור פרוטאזות (אלסטאז) ורדיקלים חופשיים של חמצן על ידי נויטרופילים, אשר בעלי השפעה מזיקה (הרסנית) חזקה על כל הרכיבים המולקולריים של הרקמות והשפעה ציטופתוגנית, עולה בחדות. במקביל, הפוטנציאל המקומי של נוגדי חמצון ונוגדי חמצון מתדלדל במהירות, מה שמוביל להרס אלמנטים מבניים של הנאדיות ולהיווצרות אמפיזמה ריאתית. בנוסף, רכיבים שונים של עשן טבק משביתים את מעכב אלפא 1-אנטי-פרוטאז, מה שמפחית עוד יותר את הפוטנציאל האנטי-פרוטאז של הרקמות.

הסיבה העיקרית להרס המסגרת האלסטית של רקמת הריאה היא חוסר איזון בולט במערכות פרוטאז-אנטי-פרוטאז וחמצון-נוגד חמצון, הנגרם על ידי תפקוד פתוגני של נויטרופילים המצטברים בכמויות גדולות בחלקים הדיסטליים של הריאות.

בנוסף, חשוב לשינוי ביחסים בין תהליכי נזק לתהליכי תיקון, אשר מווסתים, כידוע, על ידי מספר רב של מתווכים מעודדי דלקת ואנטי דלקת. הפרעה באיזון של תהליכים אלה תורמת גם היא להרס המסגרת האלסטית של רקמת הריאה.

לבסוף, פגיעה בסילוק רירי, היפרקריניה ודיסקריניה של ריר יוצרים תנאים להתיישבות על ידי מיקרופלורה, אשר מפעילה עוד יותר נויטרופילים, מקרופאגים ולימפוציטים, מה שמגביר גם את הפוטנציאל ההרסני של אלמנטים תאיים של דלקת.

כל האלמנטים המתוארים של דלקת כרונית מובילים להרס דפנות האלוואולריות והמחיצות הבין-אלוואולריות, לעלייה באווריריות של רקמת הריאה ולהיווצרות אמפיזמה ריאתית.

מכיוון שבמחלת ריאות חסימתית כרונית (COPD) דלקת משפיעה בעיקר על הסימפונות הטרמינליות והנשימתיות, הרס הנאדיות והגברת האווריריות של רקמת הריאה הם לרוב מוקדיים, וממוקמים בעיקר בחלקים המרכזיים של האצינוס, המוקפים בפרנכימה ריאתית שעברה שינוי קל מקרוסקופי. צורה צנטרואצינרית זו של אמפיזמה אופיינית לחולים עם ברונכיט חסימתית כרונית מסוג ברונכיט. במקרים אחרים, נוצרת צורה פאנאצינרית של אמפיזמה, האופיינית לחולים עם ברונכיט חסימתית כרונית מסוג אמפיזמטי.

תסמונת ברונכו-חסימתית

תסמונת ברונכו-חסימתית, שהיא סימן אופייני וחובה לברונכיט חסימתית כרונית ו-COPD, נוצרת, כידוע, עקב מרכיבים הפיכים ובלתי הפיכים של חסימת הסימפונות. בשלבים הראשוניים של המחלה, שולט המרכיב ההפיך של חסימת הסימפונות, הנגרם על ידי שלושה מנגנונים עיקריים:

• נפיחות דלקתית של רירית הסימפונות;
• הפרשת יתר של ריר;
• עווית של השרירים החלקים של הסמפונות הקטנות.

בחולים עם COPD, במיוחד בשלב האקוטי של המחלה, ישנה היצרות בולטת של חלל הסמפונות הקטנות והברונכיולות בקוטר של פחות מ-2 מ"מ, עד לחסימת דרכי נשימה היקפיות בודדות עם פקקי ריר. ישנה גם היפרטרופיה של השרירים החלקים של הסמפונות הקטנות ונטייתם להתכווצות ספסטית, מה שמפחית עוד יותר את חלל הנשימה הכולל ותורם לעלייה בהתנגדות הסימפונות הכוללת.

הגורמים והמנגנונים של ברונכוספזם בברונכיט חסימתית כרונית, אסתמה או מחלות אחרות של דרכי הנשימה שונים. עם זאת, יש לזכור כי הזיהום החיידקי והויראלי-חיידקי עצמו והתהליך הדלקתי הכרוני בסמפונות מלווים בדרך כלל בירידה ברגישות ובאובדן של קולטני בטא-2-אדרנרגיים, שידוע כי גירוים מלווה בהשפעה מרחיבה של סימפונות.

בנוסף, לחולי COPD יש טונוס מוגבר של הפלפל הנודד. נטייה לברונכוספזם אופיינית יותר לחולים עם אסתמה כרונית. עם זאת, בחולים עם ברונכיט חסימתית כרונית, גם להיפר-ריאקטיביות של הסמפונות הקטנות יש משמעות מסוימת בפתוגנזה של תסמונת ברונכו-חסימתית, אם כי המונח ברונכיט "אסתמואידית" או ברונכיט עם "מרכיב אסתמואידי" שהיה בשימוש נרחב בעבר אינו מומלץ לשימוש כיום.

התקדמות נוספת של המחלה מובילה לשכיחות גוברת של המרכיב הבלתי הפיך של חסימת הסימפונות, אשר נקבעת על ידי אמפיזמה ריאתית מתפתחת ושינויים מבניים בדרכי הנשימה, בעיקר פיברוזיס פריברונכיאלי.

הסיבה החשובה ביותר לחסימה בלתי הפיכה של הסימפונות בחולים עם ברונכיט חסימתית כרונית ואמפיזמה ריאתית היא סגירה מוקדמת של הסמפונות בנשיפה, או קריסה בנשיפה של הסמפונות הקטנות. זה נובע בעיקר מירידה בתפקוד התומכת של הפרנכימה הריאתית, שאיבדה את גמישותה, עבור דרכי הנשימה הקטנות - הברונכיולות. האחרונות, כביכול, שקועות ברקמת הריאה, והנאדיות צמודות היטב לדפנותיהן, כאשר רתיעה אלסטית שלהן בדרך כלל שומרת על דרכי הנשימה הללו פתוחות לאורך כל השאיפה והנשיפה. לכן, ירידה בגמישות רקמת הריאה בחולים עם אמפיזמה ריאתית מובילה לקריסת הסמפונות הקטנות באמצע או אפילו בתחילת הנשיפה, כאשר נפח הריאות פוחת והרתיעה האלסטית של רקמת הריאה יורדת במהירות.

בנוסף, חשובה חוסר בחומר פעיל שטח ברונכו-אלוואולרי, שסינתזתו מופחתת משמעותית בחולי COPD המשתמשים לרעה בעישון. חוסר בחומר פעיל שטח מוביל, כידוע, לעלייה במתח הפנים של הרקמה האלוואולרית ול"חוסר יציבות" גדול אף יותר של דרכי הנשימה הקטנות.

לבסוף, פיברוזיס פריברונכיאלי, המתפתח אצל חולי COPD כתוצאה מדלקת כרונית, ושינויים מבניים אחרים בדרכי הנשימה (עיבוי דפנות ועיוות הסמפונות), גם הם בעלי חשיבות רבה בהתפתחות ובהתקדמות של תסמונת ברונכו-חסימתית, אך תפקידם בהיווצרות המרכיב הבלתי הפיך של חסימה פחות מתפקידה של אמפיזמה ריאתית.

באופן כללי, דומיננטיות משמעותית של המרכיב הבלתי הפיך של חסימת הסימפונות בחולים עם COPD, ככלל, פירושה תחילת השלב הסופי של המחלה, המאופיין בהתקדמות מהירה של אי ספיקת לב נשימתית וריאתית.

אי ספיקת נשימה

התקדמות איטית של אי ספיקת נשימה היא הסימן השלישי המחייב של COPD. אי ספיקת נשימה חסימתית כרונית מובילה בסופו של דבר להפרעות חמורות בחילוף גזים והיא הגורם העיקרי לירידה בסבילות למאמץ גופני, בביצועים ובמוות בחולים עם COPD.

נזכיר שמנקודת מבט מעשית, ישנן שתי צורות עיקריות של אי ספיקת נשימה:

פרנכימטית (היפוקסמית), מתפתחת בעיקר כתוצאה מיחסי אוורור-פרפוזיה חדים בריאות ועלייה במעבר דם תוך-ריאתי מימין לשמאל בלב, מה שמוביל להיפוקסמיה עורקית (PaO2 < 80 מ"מ כספית).

צורה אוורורית (היפרקפנית) של אי ספיקת נשימה, המתרחשת כתוצאה מהפרעה ראשונית באוורור ריאתי יעיל (היפוונטילציה אלוואולרית), המלווה הן בירידה בסילוק CO2 מהגוף (היפרקפניה) והן בהפרעה בחמצון הדם (היפוקסמיה).

עבור חולים עם COPD בשלב מסוים של המחלה, האופייני ביותר הוא שילוב של היפוקסמיה עורקית והיפרקפניה, כלומר צורה מעורבת של אי ספיקת נשימה. ניתן לזהות מספר מנגנונים עיקריים הקובעים הפרעות חילוף גזים ואוורור בחולים עם COPD:

1. חסימה של הסימפונות כתוצאה מבצקת רירית הסימפונות, ברונכוספזם, הפרשת יתר של ריר וקריסה נשיפה של הסמפונות הקטנות בחולים עם אמפיזמה ריאתית במקביל. חסימה של דרכי הנשימה מובילה להתפתחות אזורים היפו-אוורוריים או אזורים שאינם מאווררים לחלוטין, וכתוצאה מכך הדם הזורם דרכם אינו מחומצן מספיק, וכתוצאה מכך ירידה ב-PaO2, כלומר מתפתחת היפוקסמיה עורקית. לפיכך, תסמונת הברונכו-חסימתית עצמה מסבכת משמעותית את האוורור האלוואולרי, המחמיר עוד יותר על ידי התפתחות מיקרואטלקטזיס באזורים של היצרות סימפונות קריטית.
2. ירידה בשטח הכולל של הממברנה האלוואולרית-נימית המתפקדת בחולים עם אמפיזמה ריאתית חמורה. כתוצאה מהרס המחיצות הבין-אלוואולריות, נפח הנאדיות גדל, ושטח הפנים הכולל שלהן יורד באופן משמעותי.
3. ירידה באוורור כתוצאה מירידה בנפח הרזרבה של השאיפה, האופיינית לחולים עם אמפיזמה ריאתית, המתרחשת עקב שינוי בתצורה, עלייה בנפח בית החזה ועלייה בקשיחותו.
4. עייפות קשה של שרירי הנשימה, בעיקר הסרעפת, המתפתחת כתוצאה מעלייה משמעותית בעומס על שרירי הנשימה בחולים עם תסמונת ברונכו-חסימתית ואמפיזמה ריאתית.
5. ירידה בתפקוד הסרעפת כתוצאה מהשטחתה, דבר האופייני לחולים עם אמפיזמה ריאתית,
6. דיפוזיה לקויה של גזים ברמת הממברנה האלוואולרית-נימית עקב עיבויה, פגיעה במיקרו-סירקולציה ושממה של כלי דם היקפיים.

כתוצאה מיישום חלק מהמנגנונים הללו, יחסי אוורור-פרפוזיה בריאות מופרעים, וכתוצאה מכך דם לא מחומצן מספיק זורם מהריאות, המלווה בירידה ב-PaO2. ואכן, הרס דרכי הנשימה מוביל להופעת אזורים היפו-אוורריים או אזורים לא מאווררים לחלוטין, וכתוצאה מכך הדם הזורם דרכם אינו מחומצן מספיק. כתוצאה מכך, רמת PaO2 יורדת ומתפתחת היפוקסמיה עורקית.

התקדמות נוספת של שינויים מבניים ותפקודיים בריאות מובילה לירידה ביעילות האוורור הריאתי (למשל, כתוצאה מפגיעה בתפקוד שרירי הנשימה), המלווה בעלייה בצורת האוורור של אי ספיקת נשימה עם התפתחות היפרקפניה (עלייה ב-PaCO2 גדולה מ-45 מ"מ כספית).

הצורה המעורבת של אי ספיקת נשימה בולטת במיוחד בתקופות של החמרה של המחלה, כאשר מצד אחד, פגיעה חדה בפטנטיות הסימפונות, ומצד שני, חולשה (עייפות) של שרירי הנשימה (סרעפת) גוברת, הנובעת מעלייה חדה בעומס עליהם.

נזכיר כי חומרת אי ספיקת הנשימה מוערכת בדרך כלל על סמך מתח החמצן (PaO2) ופחמן דו-חמצני (PaCO2) בדם העורקי.

הערכת חומרת אי ספיקת הנשימה (לחץ גזי דם עורקי מבוטא ב-mm Hg)

דרגת DN	DN פרנכימטי	אוורור DN
לְמַתֵן	Ra0 2 > 70	RaCO2 < 50
חומרה בינונית	Ra02 = 70-50	RaCO2 = 50-70
כָּבֵד	Ra0 2 < 50	RaCO2 > 70 תרדמת היפרקפנית

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]