אבחון מולקולרי של סרטן הערמונית

ההיסטוריה של אבחון סרטן הערמונית באמצעות סמנים ביולוגיים משתרעת על פני שלושה רבעי מאה. במחקריהם, א.ב. גוטמן ועמיתיו (1938) ציינו עלייה משמעותית בפעילות חומצת פוספטאז בסרום הדם של גברים עם גרורות של PC. מאוחר יותר, פותחה שיטה מדויקת יותר לקביעת תת-החלק הספציפי לערמונית של חומצת פוספטאז (PAP). למרות הרגישות והספציפיות הנמוכות (עלייה ב-PAP ב-70-80% מהמקרים מלווה בסרטן ערמונית גרורתי ורק ב-10-30% - מקומית), סמן ביולוגי זה היה העיקרי ב"ארסנל" של האורולוג במשך כמעט חצי מאה.

MS Wong ועמיתיו (1979) תיארו חלבון ספציפי לבלוטת הערמונית וכינו אותו לאחר מכן אנטיגן ספציפי לערמונית (PSA). הם הראו ש-PSA ממוקם באופן בלעדי בערמונית, ורמתו גבוהה הן בהיפרפלזיה שפירה והן בסרטן הערמונית. הכנסת תוכניות סקר המשתמשות ב-PSA הניבה תוצאות חיוביות: תדירות גילוי המחלה עלתה ב-82%, התמותה הספציפית ירדה מ-8.9% ל-4.9%, והופעת גרורות מרוחקות ירדה מ-27.3% ל-13.4%.

חוסר השלמות של השיטה לקביעת רמת ה-PSA נובע מהספציפיות הנמוכה שלה, ומספר רב של תוצאות שליליות שגויות בערך הסף התחתון (4 ננוגרם/מ"ל). כיום, התגלו סמנים רבים אחרים של סרטן הערמונית.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

E-cadherins

קדהרינים הם גליקופרוטאינים בממברנה אשר ממלאים תפקיד חשוב בהידבקות בין-תאית תלוית סידן. ידוע כי אובדן "גשרים" בין-תאיים וקשרים עם תאי אפיתל שכנים הוא אחד השלבים הראשונים בהתפתחות הגידול. ביטוי מופחת של E-cadherin, הנצפה לעתים קרובות בסרטן הערמונית, קשור להישרדות, לשלב הקליני והמורפולוגי של המחלה.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

קולגנאז מסוג IV (MMP-2 ו-MMP-9)

כפי שהראו מחקרים רבים, האנזימים העיקריים המיוצרים על ידי הגידול והורסים רכיבים של המטריצה הבין-תאית הם קולגנאזות מסוג IV (מטאלופרוטאינאז-2, -9; MMP-2 ו-MMP-9). בהקשר זה, ההערכה היא שמידת העלייה בייצור הקולגנאז משקפת את תוקפנות הגידול ואת יכולתו לקדם התפשטות מקומית.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

גנים p53 ו-p63

הגן p53, הממוקם בגרעין התא, נחשב למדכא צמיחת גידולים. הוא מונע מתאים עם DNA פגום להיכנס לשלב הסינתטי של מחזור החלוקה וגורם לאפופטוזיס. אובדן p53 המתפקד כרגיל מוביל לחלוקת תאים בלתי מבוקרת. הגן p63 הוא הומולוג פונקציונלי של p53. ייצורו אופייני אך ורק לשכבה הבסיסית של אפיתל הערמונית, שבהיווצרותו הוא ממלא תפקיד חשוב. בסרטן הערמונית, ביטוי p63 מופחת משמעותית, דבר המזוהה על ידי בדיקה אימונוהיסטוכימית.

P21Cip1 ו-p27Kip1

חלבוני p21Cip1 ו-p27Kip1 הם מדכאי גידולים המעכבים את כל סוגי הקינאז התלוי בציקלין (CDK) ומונעים מהתא להיכנס לשלב הבא של מחזור החלוקה. מוטציות בגנים המקודדים ל-p21 (CDKN1A) ו-p27 (CDKN1B) נמצאות לעתים קרובות למדי בסרטן הערמונית, דבר המצביע על פרוגנוזה גרועה למחלה.

טלומראז

לרוב המכריע של תאי האדם יש מספר מתוכנת של חלוקות, שלאחריהן הם עוברים אפופטוזיס או נכנסים לשלב G0 של מחזור התא. טלומרים, החלקים הסופיים של הכרומוזומים המכילים חלקים קצרים של נוקלאוטידים חוזרים (TTAGGG), נחשבים ל"מונה" של חלוקות התא. טלומרים מתקצרים עם כל חלוקת תא. עם זאת, ניתן להאריך טלומרים גם בעזרת הריבונוקלאופרוטאין טלומראז. קיים קשר בין פעילות הטלומראז, מידת התמיינות האדנוקרצינומה לפי סולם גליסון, והתוקפנות המקומית של הגידול. כיום, נחקרת באופן פעיל האפשרות ליצור מעכבי טלומראז לטיפול בסרטן הערמונית.

DDZ/RSAZ

ההנחה היא שגן זה משפיע על התפתחות והתמיינות של רקמות, אך תפקידו טרם נקבע באופן מהימן. ביטוי גנים ברקמת אדנוקרצינומה של הערמונית הוא אינדיקטור ספציפי ביותר. בסוגים שונים של פתולוגיות של בלוטות, התכולה התקינה שלו עולה עד פי 34 על התכולה התקינה. ביטוי לא משמעותי של DD3/PC3A נצפה רק ברקמת הכליה. נכון להיום, פותחה שיטה להערכת ביטוי DD3/PC3A שנקבע בשתן. הרגישות שלו היא 82%, הספציפיות היא 76%, והמשמעות הפרוגנוסטית של תוצאות שליליות וחיוביות היא 67% ו-87% בהתאמה (האינדיקטורים המתאימים ל-PSA הם 98, 5, 40 ו-83%).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Ki-67 (MIB-1) ו-PCNA (אנטיגן גרעיני של תאים מתרבים)

Ki-67 ו-PCNA מזוהים בגרעיני תאים במהלך בדיקה אימונוהיסטוכימית בכל שלב פעיל של מחזור התא (G1, S, G2, M), אך הם נעדרים בשלב G0, מה שמאפשר להשתמש בהם כסמנים יעילים של התפשטות תאים וקביעת חלק הגדילה של אוכלוסיית התאים. מחקרים הראו ש-Ki-67 ו-PCNA מאפשרים בידול בדיוק גבוה של ניאופלזיה פרוסטטית ותוך-אפיתליאלית בדרגה II-III ואדנוקרצינומה. נמצא מתאם בין אינדיקטור זה לבין ציון גליסון, שלב PCa ורמת PSA, אך הנתונים בנוגע למשמעות הפרוגנוסטית שלו סותרים. נכון לעכשיו, אין ראיות משכנעות ליעילות גילוי Ki-67 ו-PCNA להערכת הסיכון לפלישה מקומית, גרורות או הישנות ביוכימית לאחר כריתה רדיקלית של הערמונית.

CD44

המנגנונים העומדים בבסיס היווצרות גרורות בעצמות מסרטן הערמונית עדיין אינם מובנים היטב. ההנחה היא שתאי אדנוקרצינומה משתמשים באותם מנגנונים כמו לימפוציטים ותאי אב במחזור הדם כדי לחדור לאנדותל של כלי מח העצם. אחד התנאים ההכרחיים להידבקות לאנדותל ולחדירה לאקסטרה-וזהרת הוא נוכחות קולטן CD44 על פני התא. ביטוי CD44 נמצא ב-77.8% ממקרי אדנוקרצינומה של הערמונית, דבר התואם את תדירות הגרורות.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

α-מתיל אציל-CoA רצמאז (AMACR)

רסמאז הוא אנזים המזרז את המעבר של חומצות שומן מסועפות מסטריאואיזומרים מסוג R לסטריאואיזומרים מסוג S. כאשר אוקסידאזות פראוקסיסומליות פועלות עליהן, תהליכי רדיקלים חופשיים משופרים ו-DNA של התא ניזוק. קביעת פעילות רסמאז α-מתילאציל-CoA במחקרים אימונוהיסטוכימיים מאפשרת לנו להבדיל בין סרטן לתהליכים אחרים ולקבוע בצורה מדויקת יותר את שלב המחלה (כולל בעת בדיקת ביופסיות).