זיכרון: מנגנונים נוירוכימיים של זיכרון

למרות שנחקרו המנגנונים המולקולריים של תפקודו של תא עצב בודד ברבים מביטוייהם וגובשו עקרונות ארגון הקשרים הבין-עצביים, עדיין לא ברור כיצד התכונות המולקולריות של נוירונים מבטיחות אחסון, שכפול וניתוח של מידע - זיכרון.

העובדה שידע נרכש (כמו עקרונות מוסריים) אינו עובר בתורשה, ודורות חדשים צריכים ללמוד אותו מחדש, מאפשרת לנו לחשוב שלמידה היא תהליך של יצירת קשרים בין-עצביים חדשים, ושינון מידע מובטח על ידי יכולתו של המוח לשחזר קשרים אלה (להפעיל אותם) בעת הצורך. עם זאת, הנוירוכימיה המודרנית עדיין אינה מסוגלת להציג תיאוריה עקבית המתארת כיצד מתבצע ניתוח גורמי העולם החיצוני במוח החי. אנו יכולים רק לתאר את הבעיות עליהן עובדים מדענים בתחומים שונים של נוירוביולוגיה באופן אינטנסיבי.

כמעט כל מיני בעלי החיים מסוגלים לנתח שינויים בסביבה החיצונית במידה מסוימת ולהגיב אליהם בצורה הולמת. יחד עם זאת, התגובה החוזרת ונשנית של האורגניזם להשפעה חיצונית שונה לעתים קרובות מהמפגש הראשון. תצפית זו מראה שלמערכות חיות יש יכולת למידה. יש להן זיכרון המשמר את החוויה האישית של בעל החיים, היוצרת תגובות התנהגותיות ועשויה להיות שונה מהחוויה של פרטים אחרים.

זיכרון ביולוגי הוא מגוון. הוא טבוע לא רק בתאי המוח. זיכרון מערכת החיסון, למשל, אוגר מידע על אנטיגן זר שחדר פעם אחת לגוף למשך זמן רב (לעתים קרובות לכל החיים). כאשר נתקלים בו שוב, מערכת החיסון מפעילה תגובה ליצירת נוגדנים, המאפשרים להביס את הזיהום במהירות וביעילות. עם זאת, מערכת החיסון "יודעת" כיצד להגיב לגורם ידוע, וכאשר נתקלת בגורם לא ידוע, עליה לפתח אסטרטגיית התנהגות מחדש. מערכת העצבים, בניגוד למערכת החיסון, יכולה ללמוד ליצור אסטרטגיית התנהגות בנסיבות חדשות, המבוססת על "ניסיון חיים", המאפשרת לה לפתח תגובה יעילה לגורם מגרה לא ידוע.

השאלות העיקריות שיש לענות עליהן בחקר המנגנונים המולקולריים של הזיכרון הן הבאות: אילו שינויים מטבוליים מתרחשים בנוירונים כאשר הם נתקלים בגירוי חיצוני, המאפשרים לאחסן את המידע המתקבל למשך פרק זמן מסוים (לעיתים ארוך); באיזו צורה מאוחסן המידע המתקבל; כיצד הוא מנותח?

במהלך תהליך הלמידה הפעילה המתרחש בגיל צעיר, נצפים שינויים במבנה הנוירונים, צפיפות המגעים הסינפטיים עולה, והיחס בין תאי גליה ותאי עצב עולה. קשה להבחין בין תהליך התבגרות המוח לבין שינויים מבניים שהם נשאים מולקולריים של זיכרון. עם זאת, ברור שלשם התפתחות מלאה של אינטליגנציה יש צורך לפתור בעיות שמציגה הסביבה החיצונית (זכרו את תופעת מוגלי או את בעיות ההסתגלות לחיים בטבע של בעלי חיים שגדלו בשבי).

ברבע האחרון של המאה ה-20 נעשו ניסיונות לחקור בפירוט את המאפיינים המורפולוגיים של מוחו של א. איינשטיין. עם זאת, התוצאה הייתה מאכזבת למדי - לא נחשפו מאפיינים המבדילים אותו מהמוח הממוצע של אדם מודרני. היוצא מן הכלל היחיד היה עודף קל (לא משמעותי) ביחס בין תאי גליה ותאי עצב. האם פירוש הדבר שתהליכי זיכרון מולקולריים אינם משאירים עקבות גלויים בתאי עצב?

מצד שני, זה מכבר נקבע כי מעכבי סינתזת DNA אינם משפיעים על הזיכרון, בעוד שמעכבי שעתוק ותרגום מחמירים תהליכי שינון. האם פירוש הדבר שחלבונים מסוימים בנוירונים במוח הם נשאי זיכרון?

ארגון המוח הוא כזה שהתפקודים העיקריים הקשורים לתפיסת אותות חיצוניים ותגובות אליהם (לדוגמה, עם תגובה מוטורית) ממוקמים בחלקים מסוימים של קליפת המוח. לאחר מכן, התפתחותן של תגובות נרכשות (רפלקסים מותנים) אמורה לייצג "סגירת קשרים" בין המרכזים המתאימים של קליפת המוח. נזק ניסיוני למרכז זה אמור להרוס את זיכרון הרפלקס הזה.

עם זאת, נוירופיזיולוגיה ניסויית צברה ראיות רבות לכך שזיכרון המיומנויות הנרכשות מפוזר על פני חלקים שונים במוח, ואינו מרוכז רק באזור האחראי על התפקוד המדובר. ניסויים עם נזק חלקי לקליפת המוח בחולדות שאומנו לנווט במבוך הראו שהזמן הנדרש לשיקום המיומנות הפגועה הוא פרופורציונלי להיקף הנזק ואינו תלוי בלוקליזציה שלו.

ככל הנראה, התפתחות ההתנהגות במבוך כוללת ניתוח של מערך שלם של גורמים (ריח, טעם, חזותי), והאזורים במוח האחראים לניתוח זה יכולים להיות ממוקמים באזורים שונים במוח. לכן, למרות שאזור מסוים במוח אחראי על כל רכיב של התגובה ההתנהגותית, התגובה הכוללת מתבצעת באמצעות האינטראקציה ביניהם. אף על פי כן, התגלו אזורים במוח שתפקידם קשור ישירות לתהליכי זיכרון. אלה הם ההיפוקמפוס והאמיגדלה, כמו גם גרעיני קו האמצע של התלמוס.

נוירוביולוגים מכנים את מכלול השינויים במערכת העצבים המרכזית הקשורים לרישום מידע (תמונה, סוג התנהגות וכו') אנגרמה. רעיונות מודרניים לגבי המנגנונים המולקולריים של הזיכרון מצביעים על כך שהשתתפותם של מבני מוח בודדים בתהליך שינון ואחסון מידע אינה מורכבת מאחסון אנגרמות ספציפיות, אלא בוויסות יצירה ותפקוד של רשתות עצביות המטביעות, רושמות ומשחזרות מידע.

באופן כללי, הנתונים שנצברו במחקר הרפלקסים ההתנהגותיים והפעילות החשמלית של המוח מצביעים על כך שביטויים התנהגותיים ורגשיים של החיים אינם ממוקמים בקבוצה ספציפית של נוירונים במוח, אלא באים לידי ביטוי בשינויים באינטראקציות של מספר רב של תאי עצב, המשקפים את תפקוד המוח כולו כמערכת אינטגרלית.

המונחים זיכרון לטווח קצר וזיכרון לטווח ארוך משמשים לעתים קרובות לתיאור תהליך שינון מידע חדש לאורך זמן. בזיכרון לטווח קצר, מידע יכול להישמר לשברירי שנייה עד עשרות דקות, בעוד שבזיכרון לטווח ארוך, מידע יכול לפעמים להישמר לכל החיים. כדי להפוך את הסוג הראשון של זיכרון לשני, יש צורך בתהליך האיחוד, המכונה "תהליך איחוד". לעיתים הוא מוגדר כשלב נפרד של זיכרון ביניים. עם זאת, כל המונחים הללו, שכנראה משקפים תהליכים ברורים, טרם מולאו בנתונים ביוכימיים אמיתיים.

סוגי זיכרון והאפנון שלהם (מבוסס על: אשמרין, 1999)

סוגי זיכרון	מעכבים, השפעות
זיכרון לטווח קצר	הלם חשמלי, תרופות אנטיכולינרגיות (אטרופין, סקופולמין), גלנין, US1 (הזרקה לחלקים ספציפיים במוח)
זיכרון ביניים (קונסולידציה)	מעכבי מטבוליזם אנרגטי, אובאין, היפוקסיה, מעכבי RNA וסינתזת חלבונים (אניסומיצין, ציקלוהקסימיד, פורומיצין, אקטינומיצין O, RNase), נוגדנים לחלבונים נוירוספציפיים (וזופרסין, חלבון B-100), חומצה 2-אמינו-5-פוספורנוולרית (6-ARU)
זיכרון לטווח ארוך (לכל החיים)	מעכבים אשר משבשים אותו באופן בלתי הפיך אינם ידועים. מדוכא חלקית על ידי אטרופין, דיאיזופרופיל פלואורופוספט, סקופולאמין

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

זיכרון לטווח קצר

זיכרון לטווח קצר, המנתח מידע המגיע מאיברי חישה שונים ומעבד אותו, מתממש תוך השתתפות קשרים סינפטיים. זה נראה מובן מאליו, שכן הזמן שבו תהליכים אלה מתבצעים אינו תואם את זמן הסינתזה של מקרומולקולות חדשות. הדבר אושר על ידי האפשרות של עיכוב זיכרון לטווח קצר על ידי מעכבי סינפטיים, וחוסר הרגישות שלו למעכבי סינתזת חלבונים ו-RNA.

תהליך האיחוד אורך זמן רב יותר ואינו משתלב במרווח מוגדר בקפדנות (שנמשך בין מספר דקות למספר ימים). סביר להניח שמשך תקופה זו מושפע הן מאיכות המידע והן ממצב המוח. מידע שהמוח מחשיב כלא חשוב אינו נתון לאיחוד ונעלם מהזיכרון. נותר בגדר תעלומה כיצד מוכרעת שאלת ערך המידע ומהם המנגנונים הנוירוכימיים האמיתיים של תהליך האיחוד. עצם משך תהליך האיחוד מאפשר לנו להתייחס לכך שמדובר במצב קבוע של המוח, המפעיל באופן רציף את "תהליך החשיבה". האופי המגוון של המידע הנכנס למוח לניתוח והמגוון הרחב של מעכבי תהליך האיחוד, השונים במנגנון הפעולה שלהם, מאפשרים לנו להניח שבשלב זה מעורבים באינטראקציה מנגנונים נוירוכימיים שונים.

השימוש בתרכובות המפורטות בטבלה כמעכבי תהליך הקונסולידציה גורם לאמנזיה (אובדן זיכרון) אצל חיות ניסוי - חוסר היכולת לשחזר את המיומנות ההתנהגותית הנרכשת או להציג את המידע שהתקבל לשימוש.

מעניין לציין שחלק מהמעכבים מראים את השפעתם לאחר הצגת המידע שיש לזכור (אמנזיה רטרוגרדית), בעוד שאחרים - כאשר משתמשים בהם בתקופה שקדמה לכך (אמנזיה אנטרוגרדית). ניסויים ללימוד תרנגולות להבחין בין דגנים לחפצים בלתי אכילים אך דומים בגודלם ידועים באופן נרחב. הכנסת מעכב סינתזת החלבון ציקלוהקסימיד למוח התרנגולות לא הפריעה לתהליך הלמידה, אלא מנעה לחלוטין את גיבוש המיומנות. להיפך, הכנסת מעכב משאבת ה-Na (Na/K-ATPase) אובאין עיכבה לחלוטין את תהליך הלמידה, מבלי לפגוע במיומנויות שכבר נוצרו. משמעות הדבר היא שמשאבת ה-Na מעורבת ביצירת זיכרון לטווח קצר, אך אינה משתתפת בתהליכי גיבוש. יתר על כן, תוצאות הניסויים עם ציקלוהקסימיד מצביעות על כך שסינתזה של מולקולות חלבון חדשות נחוצה לתהליכי גיבוש, אך אינה נחוצה להיווצרות זיכרון לטווח קצר.

לכן, למידה במהלך היווצרות זיכרון לטווח קצר כרוכה בהפעלה של נוירונים מסוימים, וקונסולידציה כרוכה ביצירת רשתות בין-עצביות ארוכות טווח, שבהן סינתזה של חלבונים מיוחדים הכרחית לקונסולידציה של אינטראקציות. אין לצפות שחלבונים אלה יהיו נשאים של מידע ספציפי; היווצרותם עשויה להיות "רק" גורם מגרה להפעלת קשרים בין-עצביים. כיצד קונסולידציה מובילה להיווצרות זיכרון לטווח ארוך, שלא ניתן לשבש אך ניתן לשחזר לפי דרישה, נותר לא ברור.

יחד עם זאת, ברור שמאחורי יצירת מיומנות יציבה עומדת היכולת של אוכלוסיית נוירונים ליצור רשת שבה העברת אותות הופכת לסבירה ביותר, ויכולת זו של המוח יכולה להישמר לאורך זמן. נוכחותה של רשת פנימית-עצבית כזו אינה מונעת מנוירונים להיות מעורבים ברשתות דומות אחרות. לכן, ברור שהיכולות האנליטיות של המוח גדולות מאוד, אם לא בלתי מוגבלות. ברור גם כי יישום יכולות אלו תלוי בעוצמת הלמידה, במיוחד בתקופת התבגרות המוח באונטוגנזה. עם הגיל, היכולת ללמוד פוחתת.

יכולת הלמידה קשורה קשר הדוק ליכולת הפלסטיות - היכולת של קשרים סינפטיים לעבור ארגון מחדש פונקציונלי המתרחש במהלך התפקוד, שמטרתו לסנכרן פעילות עצבית וליצור רשתות בין-עצביות. ביטוי הפלסטיות מלווה בסינתזה של חלבונים ספציפיים המבצעים פונקציות ידועות (לדוגמה, קולטן) או לא ידועות. אחד המשתתפים ביישום תוכנית זו הוא חלבון S-100, השייך לאנקסינים ונמצא במוח בכמויות גדולות במיוחד (הוא קיבל את שמו מיכולתו להישאר מסיס ברוויה של 100% עם אמוניום סולפט בערכי pH ניטרליים). תכולתו במוח גדולה בכמה סדרי גודל מאשר ברקמות אחרות. הוא מצטבר בעיקר בתאי גליה ונמצא ליד קשרים סינפטיים. תכולת חלבון S-100 במוח מתחילה לעלות שעה לאחר הלמידה ומגיעה למקסימום תוך 3-6 שעות, ונשארת ברמה גבוהה במשך מספר ימים. הזרקת נוגדנים לחלבון זה לחדרים של מוח חולדות משבשת את יכולת הלמידה של בעלי החיים. כל זה מאפשר לנו להתייחס לחלבון S-100 כמשתתף ביצירת רשתות בין-עצביות.

מנגנונים מולקולריים של פלסטיות מערכת העצבים

הפלסטיות של מערכת העצבים מוגדרת כיכולתם של נוירונים לקלוט אותות מהסביבה החיצונית אשר משנים את הדטרמיניזם הנוקשה של הגנום. פלסטיות מרמזת על היכולת לשנות את התוכנית התפקודית של האינטראקציה העצבית בתגובה לשינויים בסביבה החיצונית.

מנגנונים מולקולריים של פלסטיות מגוונים. הבה נבחן את העיקריים שבהם באמצעות המערכת הגלוטמטרגית כדוגמה. בסינפסה הגלוטמטרגית, נמצאים בו זמנית קולטנים בעלי תכונות שונות - הן יונוטרופיים והן מטאבוטרופיים. שחרור הגלוטמט לתוך הסדק הסינפטי במהלך העירור מוביל להפעלת קולטנים יונוטרופיים המופעלים על ידי קיינט ו-AMPA, מה שגורם לדה-פולריזציה של הממברנה הפוסט-סינפטית. כאשר ערך הפוטנציאל הטרנס-ממברנלי תואם את ערך הפוטנציאל במנוחה, קולטני NMDA אינם מופעלים על ידי גלוטמט מכיוון שתעלות היונים שלהם חסומות. מסיבה זו, לקולטני NMDA אין סיכוי להפעלה ראשונית. עם זאת, כאשר מתחילה דה-פולריזציה של הממברנה הסינפטית, יוני מגנזיום מוסרים מאתר הקישור, מה שמגביר בחדות את הזיקה של הקולטן לגלוטמט.

הפעלת קולטני NMDA גורמת לכניסת סידן לאזור הפוסט-סינפטי דרך תעלת היונים השייכת למולקולת קולטן NMDA. כניסת סידן נצפית גם דרך תעלות סידן תלויות פוטנציאל המופעלות על ידי עבודתם של קולטני קיינט וגלוטמט AMPA. כתוצאה מתהליכים אלה, תכולת יוני הסידן באזורים הפרי-ממברנליים של האזור הפוסט-סינפטי עולה. אות זה חלש מדי כדי לשנות את פעילותם של אנזימים רבים הרגישים ליוני סידן, אך משמעותי מספיק כדי להפעיל את פוספוליפאז C הפרי-ממברנלי, שהסובסטרט שלו הוא פוספואינוזיטול, ולגרום להצטברות של פוספטים של אינוזיטול ולהפעלת שחרור סידן תלוי אינוזיטול-3-פוספט מהרשתית האנדופלזמית.

לפיכך, הפעלת קולטנים יונוטרופיים לא רק גורמת לדה-פולריזציה של הממברנה באזור הפוסט-סינפטי, אלא גם יוצרת תנאים לעלייה משמעותית בריכוז הסידן המיונן. בינתיים, גלוטמט מפעיל קולטנים מטאבוטרופיים באזור הסינפטי. כתוצאה מכך, מתאפשרת הפעלת חלבוני ה-G המתאימים "הקשורים" למערכות אפקטור שונות. ניתן להפעיל קינאזות שמבצעות זרחון של מטרות שונות, כולל קולטנים יונוטרופיים, מה שמשנה את פעילות מבני התעלות של תצורות אלו.

יתר על כן, קולטני גלוטמט ממוקמים גם על הממברנה הפרה-סינפטית, ויש להם גם הזדמנות לתקשר עם גלוטמט. קולטנים מטבוטרופיים באזור זה של הסינפסה קשורים להפעלת המערכת להסרת גלוטמט מהסדק הסינפטי, הפועלת על עקרון קליטה חוזרת של גלוטמט. תהליך זה תלוי בפעילות משאבת ה-Na, מכיוון שמדובר בהובלה אקטיבית משנית.

הפעלת קולטני NMDA הנמצאים על הממברנה הפרה-סינפטית גורמת גם לעלייה ברמת הסידן המיונן באזור הפרה-סינפטי של הטרמינל הסינפטי. הצטברות יוני הסידן מסנכרנת את איחוי הווסיקולות הסינפטיות עם הממברנה, ומאיצה את שחרור המגשר אל הסדק הסינפטי.

כאשר סדרה של דחפים מעוררים מגיעה לסינפסה והריכוז הכולל של יוני סידן חופשיים עולה באופן מתמיד, ניתן לראות הפעלה של פרוטאינז התלוי בסידן קלפאין, אשר מפרק את אחד מהחלבונים המבניים פודרין, אשר מסתיר קולטני גלוטמט ומונע את האינטראקציה שלהם עם גלוטמט. לפיכך, שחרור של מתווך לתוך הסדק הסינפטי במהלך העירור מספק מגוון אפשרויות, שיישומן יכול להוביל להגברה או עיכוב של האות, או לדחייתו: הסינפסה פועלת על פי עיקרון רב משתנים, והנתיב המתממש בכל רגע תלוי במגוון גורמים.

בין האפשרויות הללו נמצאת כוונון עצמי של הסינפסה לצורך העברה מיטבית של האות שהוגבר. תהליך זה נקרא פוטנציאציה ארוכת טווח (LTP). הוא מורכב מכך שעם גירוי ממושך בתדר גבוה, תגובות תא העצב לדחפים נכנסים מוגברות. תופעה זו היא אחד מהיבטי הפלסטיות, המבוססת על הזיכרון המולקולרי של התא העצבי. תקופת הפוטנציאציה ארוכת הטווח מלווה בעלייה בזרחון של חלבונים עצביים מסוימים על ידי קינאזות חלבון ספציפיות. אחת התוצאות של העלייה ברמת יוני הסידן בתא היא הפעלת אנזימים תלויי סידן (קלפין, פוספוליפאזות, קינאזות חלבון תלויות סידן-קלמודולין). חלק מהאנזימים הללו קשורים להיווצרות צורות פעילות של חמצן וחנקן (NADPH אוקסידאז, NO סינתאז וכו'). כתוצאה מכך, ניתן לרשום הצטברות של רדיקלים חופשיים, הנחשבים למתווכים משניים של ויסות חילוף החומרים, בנוירון המופעל.

תוצאה חשובה, אך לא היחידה, של הצטברות רדיקלים חופשיים בתא עצב, היא הפעלת גנים המכונים "תגובה מוקדמת". תהליך זה הוא התגובה המוקדמת והחולפת ביותר של גרעין התא לאות רדיקלים חופשיים; הפעלת גנים אלה מתרחשת תוך 5-10 דקות ונמשכת מספר שעות. גנים אלה כוללים את הקבוצות c-fos, c-jun, c-junB, zif/268 וכו'. הם מקודדים למספר משפחות גדולות של חלבוני ווסת שעתוק ספציפיים.

הפעלת גנים של תגובה מיידית מתרחשת בהשתתפות הגורם הגרעיני NF-kB, אשר חייב לחדור לגרעין דרך קרום הגרעין כדי לבצע את פעולתו. חדירתו נמנעת בשל העובדה שגורם זה, שהוא דימר של שני חלבונים (p50 ו-p65), נמצא בקומפלקס עם מעכב חלבון בציטופלזמה ואינו מסוגל לחדור לגרעין. החלבון המעכב הוא מצע לזרחון על ידי חלבון קינאז ספציפי, ולאחר מכן הוא מתנתק מהקומפלקס, מה שפותח את הדרך ל-NF-kB לתוך הגרעין. הקו-פקטור המפעיל של חלבון קינאז הוא מי חמצן, לכן, גל של רדיקלים חופשיים, הלוכדים את התא, גורמים למספר מהתהליכים שתוארו לעיל, מה שמוביל להפעלת גנים של תגובה מוקדמת. הפעלת c-fos יכולה גם לגרום לסינתזה של נוירוטרופינים וליצירת נויריטים וסינפסות חדשות. הגברת טווח ארוכת טווח הנגרמת על ידי גירוי בתדר גבוה של ההיפוקמפוס גורמת להפעלת zif/268, המקודד חלבון קושר DNA רגיש לאבץ. אנטגוניסטים של קולטן NMDA חוסמים הגברה והפעלה ארוכי טווח של zif/268.

אחד הראשונים שניסו להבין את מנגנון ניתוח המידע במוח ולפתח אסטרטגיה התנהגותית בשנת 1949 היה ס.א. הב. הוא הציע שכדי לבצע משימות אלו, יש ליצור במוח קשר פונקציונלי של נוירונים - רשת פנימית מקומית. מ. רוזנבלט (1961) עידן והעמיק רעיונות אלו על ידי ניסוח ההשערה של "למידה מבוססת קורלציה בלתי מפוקחת". על פי הרעיונות שפיתח, במקרה של יצירת סדרה של פריקות, נוירונים יכולים להסתנכרן עקב קשר של תאים מסוימים (לעתים קרובות מרוחקים מורפולוגית זה מזה) באמצעות כוונון עצמי.

נוירוכימיה מודרנית מאשרת את האפשרות של כוונון עצמי כזה של נוירונים לתדר משותף, ומסבירה את המשמעות התפקודית של סדרה של "פריקות" מעוררות ליצירת מעגלים בין-עצביים. באמצעות אנלוג גלוטמט עם תווית פלואורסצנטית וחמוש בטכנולוגיה מודרנית, ניתן היה להראות שגם כאשר מגרים סינפסה אחת, עירור יכול להתפשט למבנים סינפטיים מרוחקים למדי עקב היווצרות גל גלוטמט. התנאי להיווצרות גל כזה הוא חזרתיות של אותות במצב תדר מסוים. עיכוב של טרנספורטר גלוטמט מגביר את מעורבותם של נוירונים בתהליך הסנכרון.

בנוסף למערכת הגלוטמטרגית, הקשורה ישירות לתהליכי למידה (שינון), מערכות מוח אחרות משתתפות גם הן ביצירת הזיכרון. ידוע כי היכולת ללמוד מראה מתאם חיובי עם פעילותו של כולין אצטיל טרנספראז וקורלציה שלילית עם האנזים שמפרק הידרוליזה של מתווך זה - אצטילכולין אסטראז. מעכבי כולין אצטיל טרנספראז משבשים את תהליך הלמידה, ומעכבי כולין אסטראז מקדמים את התפתחותם של רפלקסים הגנתיים.

אמינים ביוגניים, נוראדרנלין וסרוטונין, משתתפים גם הם ביצירת הזיכרון. כאשר מפתחים רפלקסים מותנים עם חיזוק שלילי (כאב חשמלי), המערכת הנוראדרנרגית מופעלת, ועם חיזוק חיובי (מזון), קצב חילוף החומרים של נוראדרנלין יורד. סרוטונין, לעומת זאת, מקל על פיתוח מיומנויות בתנאים של חיזוק חיובי ומשפיע לרעה על היווצרות תגובה הגנתית. לפיכך, בתהליך גיבוש הזיכרון, המערכות הסרוטונרגיות והנוראדרנלין הן סוג של אנטגוניסטים, וההפרעות הנגרמות מהצטברות מוגזמת של סרוטונין ניתנות לכאורה לפיצוי על ידי הפעלת המערכת הנוראדרנרגית.

להשתתפותו של דופמין בוויסות תהליכי זיכרון יש אופי רב-גורמי. מצד אחד, נמצא שהוא יכול לעורר את התפתחותם של רפלקסים מותנים עם חיזוק שלילי. מצד שני, הוא מפחית את הזרחון של חלבונים עצביים (לדוגמה, חלבון B-50) ומשרה את חילופי הפוספואינוזיטידים. ניתן להניח שהמערכת הדופמינרגית מעורבת בגיבוש הזיכרון.

נוירופפטידים המשתחררים בסינפסה במהלך עירור מעורבים גם הם בתהליכי יצירת זיכרון. פפטיד מעי וזואקטיבי מגביר את הזיקה של קולטנים כולינרגיים למתווך פי כמה אלפי, מה שמקל על תפקוד המערכת הכולינרגית. הורמון הוואזופרסין, המשתחרר מבלוטת יותרת המוח האחורית, המסונתז בגרעינים הסופראופטיים של ההיפותלמוס, מועבר באמצעות זרם אקסונלי לבלוטת יותרת המוח האחורית, שם הוא מאוחסן בשלפוחיות סינפטיות, ומשם משתחרר לדם. הורמון זה, כמו גם הורמון האדרנוקורטיקוטרופי של בלוטת יותרת המוח (ACTH), מתפקדים כל הזמן במוח כווסתים של תהליכי זיכרון. יש להדגיש כי השפעה זו שונה מפעילותם ההורמונלית - שברי תרכובות אלה, נטולי פעילות זו, משפיעים על תהליך הלמידה כמו מולקולות שלמות.

ממריצים לזיכרון שאינם פפטידים כמעט ולא ידועים. היוצאים מן הכלל הם אורוטט ופירצטם, הנמצאים בשימוש נרחב בפרקטיקה הקלינית. האחרון הוא אנלוג כימי של חומצה גמא-אמינובוטירית והוא שייך לקבוצת התרופות הנוטרופיות, שאחת מהשפעותיהן היא זרימת דם מוגברת במוח.

המחקר על תפקידו של אורוטט במנגנוני איחוד הזיכרון קשור לסקרנות שהסעירה את מוחותיהם של נוירוכימאים במחצית השנייה של המאה ה-20. הסיפור החל בניסויים של ג'יי מקונל על פיתוח רפלקס מותנה לאור בתולעים שטוחות פרימיטיביות, פלנריות. לאחר יצירת רפלקס יציב, הוא חתך את הפלנריות לרוחב לשני חלקים ובדק את היכולת ללמוד את אותו רפלקס בבעלי חיים שהתחדשו משני החצאים. ההפתעה הייתה שלא רק שהפרטים שהתקבלו מחלק הראש היו בעלי יכולת למידה מוגברת, אלא שגם אלו שהתחדשו מהזנב למדו הרבה יותר מהר מאשר פרטים בקבוצת הביקורת. לימוד שניהם לקח פי 3 פחות זמן מאשר פרטים שהתחדשו מחיות הביקורת. מקונל הגיע למסקנה שהתגובה הנרכשת מקודדת על ידי חומר המצטבר הן בחלק הראש והן בחלק הזנב של הפלנריות.

שחזור תוצאותיו של מקונל על עצמים אחרים נתקל במספר קשיים, וכתוצאה מכך הוכרז המדען כשרלטן, ומאמריו לא התקבלו עוד לפרסום בכל כתבי העת המדעיים. המחבר הזועם ייסד כתב עת משלו, שם פרסם לא רק את תוצאות הניסויים הבאים, אלא גם קריקטורות של סוקריו ותיאורים ארוכים של הניסויים שערך בתגובה להערות ביקורתיות. הודות לביטחונו של מקונל בצדקתו, למדע המודרני יש הזדמנות לחזור לניתוח הנתונים המדעיים המקוריים הללו.

ראוי לציין כי רקמות של פלנריאנים "מאומנים" מכילות תכולה מוגברת של חומצה אורוטית, שהיא מטבוליט הכרחי לסינתזת RNA. ניתן לפרש את התוצאות שהתקבלו על ידי מקונל כדלקמן: תנאים ללמידה מהירה יותר נוצרים על ידי תכולה מוגברת של אורוטאט בפלנריאנים "מאומנים". כאשר חוקרים את יכולת הלמידה של פלנריאנים מתחדשים, אנו נתקלים לא בהעברת זיכרון, אלא בהעברת המיומנות להיווצרותו.

מצד שני, התברר שכאשר מתרחשת התחדשות פלנרית בנוכחות RNase, רק פרטים שהתקבלו משבר הראש מפגינים יכולת למידה מוגברת. ניסויים עצמאיים שנערכו בסוף המאה ה-20 על ידי ג'. אונגר אפשרו לבודד ממוחם של בעלי חיים בעלי רפלקס של הימנעות מחושך, פפטיד בן 15 חברים בשם סקוטופובין (גורם לפחד מחושך). ככל הנראה, גם RNA וגם כמה חלבונים ספציפיים מסוגלים ליצור תנאים להפעלת קשרים פונקציונליים (רשתות בין-עצביות) דומים לאלה שהופעלו אצל הפרט המקורי.

בשנת 2005 מלאו 80 שנה להולדתו של מקונל, שניסוייו הניחו את היסודות לחקר נשאי זיכרון מולקולריים. בתחילת המאה ה-20 וה-21 הופיעו שיטות חדשות של גנומיקה ופרוטאומיקה, שהשימוש בהן אפשר לזהות את מעורבותם של מקטעים מולקולריים נמוכים של RNA העברה בתהליכי קונסולידציה.

עובדות חדשות מאפשרות לבחון מחדש את הרעיון של אי-מעורבות ה-DNA במנגנוני זיכרון לטווח ארוך. גילוי פולימראז DNA תלוי-RNA ברקמת המוח ונוכחות של מתאם חיובי בין פעילותו ליכולת הלמידה מצביעים על האפשרות של השתתפות DNA בתהליכי יצירת זיכרון. נמצא כי התפתחות רפלקסים מותנים של מזון מפעילה בחדות אזורים מסוימים (גנים האחראים לסינתזה של חלבונים ספציפיים) של DNA בניאוקורטקס. יצוין כי הפעלת DNA משפיעה בעיקר על אזורים שחוזרים על עצמם לעתים רחוקות בגנום ונצפית לא רק בגרעין אלא גם ב-DNA מיטוכונדריאלי, ובאחרון במידה רבה יותר. גורמים המדכאים זיכרון מדכאים בו זמנית תהליכים סינתטיים אלה.

כמה ממריצי זיכרון (מבוסס על: Ashmarin, Stukalov, 1996)

ספציפיות הפעולה	ממריצים
	מחלקות חיבור	דוגמאות לחומרים
סוכנים ספציפיים יחסית	פפטידים רגולטוריים	וזופרסין והאנלוגים שלו, דיפפטיד pEOA, ACTH והאנלוגים שלו
	תרכובות שאינן פפטידיות	פיראצטם, גנגליוזידים
	מווסתים של מטבוליזם של RNA	אורוטט, RNA במשקל מולקולרי נמוך
סוכנים רחבי טווח	נוירוסטימולטורים	פניל-אלקילאמינים (פנאמין), פניל-אלקילואיד-נונימינים (סידנוקרב)
	תרופות נוגדות דיכאון	2-(4-מתיל-1-פיפרזיניל)-10-מתיל-3,4-דיאזפנוקסזין דיהידרוכלוריד (אזפן)
	מווסתים של מערכת כולינרגית	כולינומימטיקה, מעכבי אצטילכולין אסטראז

הטבלה מציגה דוגמאות לתרכובות המגרות זיכרון.

ייתכן שחקר מעורבותו של הדנ"א בתהליכי יצירת זיכרון יספק תשובה מבוססת היטב לשאלה האם ישנם תנאים שבהם מיומנויות או רשמים שנוצרו יכולים לעבור בתורשה. ייתכן שזיכרון גנטי של אירועים קדומים שחוו אבות קדמונים עומד בבסיס כמה תופעות נפשיות שטרם הוסברו.

על פי דעה שנונה, אם כי לא מוכחת, הטיסות בחלומות המלוות את היווצרותו הסופית של המוח הבוגר, שחווים כל אחד מאיתנו בנעורינו, משקפות את תחושת המעוף שחוו אבותינו הרחוקים בזמן שבילו את הלילה על עצים. לא בכדי טיסות בחלומות לעולם אינן מסתיימות בנפילה - אחרי הכל, אותם אבות רחוקים שלא הספיקו להיאחז בענפים בעת הנפילה, למרות שחוו תחושה זו לפני המוות, לא הולידו צאצאים...