המומחה הרפואי של המאמר
פרסומים חדשים
וירוס שפעת A
סקירה אחרונה: 06.07.2025

כל תוכן iLive נבדק מבחינה רפואית או נבדק למעשה כדי להבטיח דיוק עובדתי רב ככל האפשר.
יש לנו קווים מנחים קפדניים המקור רק קישור לאתרים מדיה מכובד, מוסדות מחקר אקדמי, בכל עת אפשרי, עמיתים מבחינה רפואית מחקרים. שים לב שהמספרים בסוגריים ([1], [2] וכו ') הם קישורים הניתנים ללחיצה למחקרים אלה.
אם אתה סבור שתוכן כלשהו שלנו אינו מדויק, לא עדכני או מפוקפק אחרת, בחר אותו ולחץ על Ctrl + Enter.

נגיף שפעת A הוא ויריון בעל צורה כדורית וקוטר של 80-120 ננומטר, משקלו המולקולרי הוא 250 MD. גנום הנגיף מיוצג על ידי RNA שלילי חד-גדילי מקוטע (8 מקטעים) בעל משקל מולקולרי כולל של 5 MD. סוג הסימטריה הנוקלאוקפסידית הוא סלילי. לנגיף השפעת יש סופר-קפסיד (ממברנה) המכיל שני גליקופרוטאינים - המגלוטינין ונוירמינידאז, הבולטים מעל הממברנה בצורת קוצים שונים. להמגלוטינין מבנה טרימר עם משקל מולקולרי של 225 kD; המשקל המולקולרי של כל מונומר הוא 75 kD. המונומר מורכב מתת-יחידה קטנה יותר עם משקל מולקולרי של 25 kD (HA2) ומיחידה גדולה יותר עם משקל מולקולרי של 50 kD (HA1).
התפקידים העיקריים של המגלוטינין:
- מזהה קולטן תאי - מוקופפטיד המכיל חומצה N-אצטילנויראמין (סיאלית);
- מבטיח את איחוי קרום הוויריון עם קרום התא וקרומי הליזוזומים שלו, כלומר אחראי על חדירת הוויריון לתא;
- קובע את אופיו הפנדמי של הנגיף (שינויים בהמגלוטינין הם הגורם למגפות, השונות שלו היא הגורם למגפות שפעת);
- בעל תכונות המגן הגדולות ביותר, האחראי על היווצרות חסינות.
נגיפי שפעת A של בני אדם, יונקים וציפורים, 13 סוגים של המגלוטינין, הנבדלים זה מזה באנטיגן, זוהו וקיבלו מספור סדרתי (מ-H1 עד H13).
נוירמינידאז (N) הוא טטרמר בעל משקל מולקולרי של 200-250 kDa, לכל מונומר משקל מולקולרי של 50-60 kDa. תפקידיו הם:
- הבטחת הפצת וירונים על ידי פירוק חומצה נוראמינית מוירונים שסונתזו לאחרונה ומקרום התא;
- יחד עם המגלוטינין, קביעת תכונות מגיפה ומגיפה של הנגיף.
נמצא כי לנגיף שפעת A יש 10 גרסאות שונות של נוירמינידאז (N1-N10).
הנוקלאוקפסיד של הוויריון מורכב מ-8 מקטעי vRNA וחלבוני קפסיד היוצרים גדיל סלילי. בקצוות 3' של כל 8 מקטעי ה-vRNA ישנם רצפים זהים של 12 נוקלאוטידים. גם לקצוות 5' של כל מקטע יש רצפים זהים של 13 נוקלאוטידים. הקצוות 5' ו-3' משלימים חלקית זה את זה. מצב זה מאפשר כמובן את ויסות התעתוק והשכפול של המקטעים. כל אחד מהמקטעים עובר תעתוק ומשכפל באופן עצמאי. ארבעה חלבוני קפסיד קשורים קשר הדוק לכל אחד מהם: נוקלאופרוטאין (NP), אשר ממלא תפקיד מבני ורגולטורי; חלבון PB1 - טרנסקריפטאז; PB2 - אנדונוקלאז ו-PA - רפליקאז. לחלבונים PB1 ו-PB2 יש תכונות בסיסיות (אלקליות), ול-PA - חומצי. חלבונים PB1, PB2 ו-PA יוצרים פולימר. הנוקלאוקפסיד מוקף בחלבון מטריקס (חלבון M1), אשר ממלא תפקיד מוביל במורפוגנזה של הוויריון ומגן על ה-RNA של הוויריון. חלבונים M2 (המקודדים על ידי אחת ממסגרות הקריאה של הפרגמנט השביעי), NS1 ו-NS2 (המקודדים על ידי הפרגמנט השמיני של vRNA, אשר, כמו הפרגמנט השביעי של vRNA, כולל שתי מסגרות קריאה) מסונתזים במהלך רביית הנגיף, אך אינם כלולים במבנה שלו.
מחזור החיים של נגיף שפעת A
נגיף השפעת נספג בקרום התא על ידי אינטראקציה של ההמגלוטינין שלו עם המוקופפטיד. לאחר מכן הנגיף חודר לתא באמצעות אחד משני מנגנונים:
- איחוי של קרום הוויריון עם קרום התא או
- בדרך: בור מצופה - שלפוחית מצופה - אנדוזום - ליזוזום - איחוי קרום הוויריון עם קרום הליזוזום - שחרור הנוקלאוקפסיד לציטוזול התא.
השלב השני של "הפשיטת" הויריון (הרס חלבון המטריצה) מתרחש בדרך לגרעין. הייחודיות של מחזור החיים של נגיף השפעת היא שדרוש פריימר לצורך שעתוק ה-vRNA שלו. העובדה היא שהנגיף עצמו אינו יכול לסנתז "כיפה" - אזור מיוחד בקצה 5' של mRNA, המורכב מגואנין מתיל ו-10-13 נוקלאוטידים סמוכים, הנחוץ לזיהוי mRNA על ידי הריבוזום. לכן, בעזרת החלבון שלו PB2, הוא נושך את הכיפה מה-mRNA התאי, ומכיוון שסינתזת mRNA בתאים מתרחשת רק בגרעין, ה-RNA הנגיפי חייב תחילה לחדור לגרעין. הוא חודר אליו בצורת ריבונוקלאופרוטאין המורכב מ-8 שברי RNA הקשורים לחלבונים NP, PB1, PB2 ו-PA. כעת חיי התא כפופים לחלוטין לאינטרסים של הנגיף, רבייתו.
תכונת תמלול
בגרעין התא, שלושה סוגים של RNA ספציפי לנגיף מסונתזים על vRNA: 1) RNA משלים חיובי (mRNA), המשמש כתבניות לסינתזה של חלבונים נגיפיים; הם מכילים כיפה בקצה 5', הנחתכת מקצה 5' של mRNA תאי, ורצף poly-A בקצה 3'; 2) RNA משלים באורך מלא (cRNA), המשמש כתבנית לסינתזה של RNA ויריון (vRNA); אין כיפה בקצה 5' של cRNA, ואין רצף poly-A בקצה 3'; 3) RNA ויריון שלילי (vRNA), שהוא הגנום עבור ויריונים שסונתזו לאחרונה.
מיד, עוד לפני השלמת הסינתזה, vRNA ו-cRNA נקשרים לחלבוני קפסיד, הנכנסים לגרעין התא מהציטוזול. עם זאת, רק ריבונוקלאופרוטאינים הקשורים ל-vRNA כלולים בהרכב הווירונים. ריבונוקלאופרוטאינים המכילים cRNA לא רק שאינם נכנסים להרכב הווירונים, אלא אפילו אינם יוצאים מגרעין התא. mRNA ויראלי נכנס לציטוזול, שם הוא מתורגם. מולקולות vRNA שסונתזו לאחרונה נודדות מהגרעין לציטוזול לאחר הקישור לחלבוני קפסיד.
[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]
מאפייני תרגום חלבונים ויראליים
חלבונים NP, PB1, PB2, PA ו-M מסונתזים על פוליריבוזומים חופשיים. חלבונים NP, PB1, PB2 ו-PA, לאחר סינתזה מהציטוזול, חוזרים לגרעין התא, שם הם נקשרים ל-vRNA שסונתז לאחרונה, ולאחר מכן חוזרים לציטוזול כנוקלאוקפסיד. לאחר הסינתזה, חלבון המטריצה עובר אל פני השטח הפנימיים של קרום התא, ודוחק ממנו חלבונים תאיים באזור זה. חלבונים H ו-N מסונתזים על ריבוזומים הקשורים לממברנות הרשתית האנדופלסמית, מועברים לאורכן, עוברים גליקוזילציה, ומותקנים על פני השטח החיצוניים של קרום התא, ויוצרים קוצים ממש מול חלבון M, הממוקמים על פני השטח הפנימיים שלו. חלבון H עובר חיתוך ל-HA1 ו-HA2 במהלך העיבוד.
השלב הסופי של מורפוגנזה של ויריונים נשלט על ידי חלבון M. הנוקלאוקפסיד מקיים אינטראקציה איתו; הוא עובר דרך קרום התא, מכוסה תחילה על ידי חלבון M, ולאחר מכן על ידי שכבת השומנים התאית וגליקופרוטאינים מסוג H ו-N. מחזור החיים של הנגיף אורך 6-8 שעות ומסתיים בהנבת ויריונים חדשים שסונתזו, המסוגלים לתקוף תאים אחרים ברקמה.
הנגיף אינו יציב במיוחד בסביבה החיצונית. הוא מושמד בקלות על ידי חימום (ב-56 מעלות צלזיוס למשך 5-10 דקות), תחת השפעת אור השמש ואור UV, ומנוטרל בקלות על ידי חומרי חיטוי.
פתוגנזה ותסמינים של שפעת A
תקופת הדגירה של שפעת קצרה - 1-2 ימים. הנגיף מתרבה בתאי האפיתל של הקרום הרירי של דרכי הנשימה, בעיקר בקנה הנשימה, המתבטא קלינית כשיעול יבש וכואב עם כאב לאורך קנה הנשימה. תוצרי הריקבון של התאים הנגועים חודרים לדם, וגורמים להרעלה קשה ולעלייה בטמפרטורת הגוף ל-38-39 מעלות צלזיוס. חדירות מוגברת של כלי הדם עקב נזק לתאי אנדותל עלולה לגרום לשינויים פתולוגיים באיברים שונים: דימומים נקודתיים בקנה הנשימה, בסמפונות, ולפעמים בצקת מוחית עם תוצאה קטלנית. לנגיף השפעת יש השפעה מדכאת על ההמטופויאזה ועל מערכת החיסון. כל זה יכול להוביל לזיהומים ויראליים וחיידקיים משניים המסבכים את מהלך המחלה.
חסינות לאחר זיהום
רעיונות קודמים לפיהם לאחר שפעת נותרת חסינות חלשה וקצרת טווח הופרכו לאחר חזרתו של נגיף H1N1 בשנת 1977. נגיף זה גרם למחלה בעיקר בקרב אנשים מתחת לגיל 20, כלומר בקרב אלו שלא חלו בה לפני 1957. כתוצאה מכך, חסינות לאחר הדבקה היא די עזה וארוכת טווח, אך בעלת אופי ספציפי לסוג בולט.
התפקיד העיקרי ביצירת חסינות נרכשת שייך לנוגדנים מנטרלי וירוסים החוסמים המגלוטינין ונוירמינידאז, כמו גם לאימונוגלובולינים מפרישים IgA.
אפידמיולוגיה של שפעת A
מקור ההדבקה הוא אדם, אדם חולה או נשא, לעיתים רחוקות בעלי חיים (עופות ביתיים ובר, חזירים). הדבקה מבני אדם מתרחשת דרך טיפות הנישאות באוויר, תקופת הדגירה קצרה מאוד (1-2 ימים), כך שהמגיפה מתפשטת מהר מאוד ויכולה להתפתח למגפה בהיעדר חסינות קולקטיבית. חסינות היא הרגולטור העיקרי של מגיפות שפעת. ככל שהחסינות הקולקטיבית עולה, המגיפה יורדת. יחד עם זאת, עקב היווצרות חסינות, נבחרים זנים של הנגיף בעלי מבנה אנטיגני שונה, בעיקר המגלוטינין ונוירמינידאז; נגיפים אלה ממשיכים לגרום להתפרצויות עד להופעת נוגדנים אליהם. סחיפה אנטיגנית כזו שומרת על המשכיות המגיפה. עם זאת, התגלתה צורה נוספת של שונות בנגיף שפעת A, הנקראת shift. היא קשורה לשינוי מוחלט מסוג אחד של המגלוטינין (לעתים רחוקות יותר - ונוירמינידאז) לאחר.
כל מגפות השפעת נגרמו על ידי נגיפי שפעת A שעברו שינוי. מגפת 1918 נגרמה על ידי נגיף בעל פנוטיפ H1N1 (כ-20 מיליון איש מתו), מגפת 1957 נגרמה על ידי נגיף h3N2 (יותר ממחצית אוכלוסיית העולם חלו), ומגפת 1968 נגרמה על ידי נגיף H3N2.
כדי להסביר את הסיבות לשינוי החד בסוגי נגיפי שפעת A, הוצעו שתי השערות עיקריות. על פי ההשערה של א.א. סמורודינטסב, נגיף שמיצה את יכולותיו כמגיפה אינו נעלם, אלא ממשיך להסתובב בקבוצה ללא התפרצויות מורגשות או מתקיים בגוף האדם במשך זמן רב. תוך 10-20 שנים, כאשר מופיע דור חדש של אנשים שאין להם חסינות לנגיף זה, הוא הופך לגורם למגפות חדשות. השערה זו נתמכת על ידי העובדה שנגיף שפעת A בעל הפנוטיפ H1N1, שנעלם בשנת 1957 כאשר הוחלף בנגיף h3N2, הופיע מחדש לאחר היעדרות של 20 שנה בשנת 1977.
על פי השערה נוספת, שפותחה ונתמכה על ידי מחברים רבים, סוגים חדשים של נגיף שפעת A נוצרים כתוצאה מקישור מחדש של גנומים בין נגיפי שפעת אנושיים לנגיפי שפעת עופות, בין נגיפי שפעת עופות, בין נגיפי שפעת עופות לנגיפי יונקים (חזירים), דבר שמקל על המבנה הסגמנטלי של הגנום הנגיפי (8 מקטעים).
לפיכך, לנגיף שפעת A יש שתי דרכים לשנות את הגנום שלו.
מוטציות נקודתיות הגורמות לסחיפה אנטיגנית. הן משפיעות בעיקר על הגנים של ההמגלוטינין והנוירמינידאז, במיוחד בנגיף H3N2. עקב כך, נגיף H3N2 גרם ל-8 מגפות בין השנים 1982 ו-1998 והוא נותר בעל משמעות מגפתית עד היום.
שיוך מחדש של גנים בין נגיפי שפעת אנושיים לנגיפי שפעת העופות והחזירים. ההערכה היא כי שיוך מחדש של הגנומים של נגיף שפעת A עם הגנומים של נגיף שפעת העופות והחזירים הוא הסיבה העיקרית להופעתם של גרסאות מגיפה של נגיף זה. סחיפה אנטיגנית מאפשרת לנגיף להתגבר על חסינות קיימת בבני אדם. הסטה אנטיגנית יוצרת מצב מגיפה חדש: לרוב האנשים אין חסינות לנגיף החדש, ומתרחשת מגפת שפעת. האפשרות של שיוך מחדש כזה של הגנומים של נגיף שפעת A הוכחה בניסוי.
נקבע כי מגיפות שפעת בבני אדם נגרמות על ידי וירוסים מסוג A בעלי 3 או 4 פנוטיפים בלבד: H1N1 (H0N1); h3N2; H3N2.
עם זאת, נגיף העוף (ציפור) מהווה גם איום משמעותי על בני אדם. התפרצויות של שפעת העוף נצפו שוב ושוב, בפרט נגיף העוף H5N1 גרם לאפיזואטיה של מיליון בני אדם בקרב עופות מבויתים ובר עם תמותה של 80-90%. אנשים נדבקו גם מתרנגולות; בשנת 1997 נדבקו 18 בני אדם מתרנגולות, שליש מהם מתו. התפרצות גדולה במיוחד נצפתה בינואר-מרץ 2004. היא פגעה כמעט בכל מדינות דרום מזרח אסיה ואחת ממדינות ארה"ב וגרמה נזק כלכלי עצום. 22 בני אדם נדבקו ומתו מתרנגולות. ננקטו הצעדים המחמירים והנחרצים ביותר כדי לחסל את ההתפרצות הזו: הסגר קפדני, חיסול כל העופות בכל המוקדים, אשפוז ובידוד של חולים וכל האנשים עם חום גבוה, כמו גם אנשים במגע עם חולים, איסור על ייבוא בשר עוף מהמדינות הנ"ל, פיקוח רפואי ווטרינרי קפדני על כל הנוסעים והרכבים המגיעים ממדינות אלה. התפשטות נרחבת של שפעת בקרב בני אדם לא התרחשה משום שלא היה קשר מחודש בין הגנום של נגיף שפעת העופות לגנום של נגיף שפעת האדם. עם זאת, הסכנה של קשר מחודש כזה נותרה ממשית. הדבר עלול להוביל להופעתו של נגיף שפעת אנושי פנדמי חדש ומסוכן.
שמות הזנים של נגיפי השפעת שזוהו מציינים את הסרוטיפ של הנגיף (A, B, C), מין המארח (אם אינו אדם), מקום הבידוד, מספר הזן, שנת הבידוד (שתי הספרות האחרונות) והפנוטיפ (בסוגריים). לדוגמה: "A/Singapore/1/57 (h3N2), A/duck/USSR/695/76 (H3N2)".
אבחון מעבדתי של שפעת A
החומר למחקר הוא הפרשות מהאף והלוע, המתקבלות על ידי שטיפה או באמצעות מטליות גזה, ודם. נעשה שימוש בשיטות האבחון הבאות:
- וירולוגי - זיהום של עוברי תרנגולות, תרביות תאי כליה של קוף ירוק (Vero) וכלבים (MDSC). תרביות תאים יעילות במיוחד לבידוד וירוסים A (H3N2) ו-B.
- סרולוגי - גילוי נוגדנים ספציפיים ועלייה בטיטר שלהם (בסרום מזווג) באמצעות RTGA, RSK ואימונו-אסאי אנזים.
- שיטת אימונופלואורסצנציה משמשת כשיטת אבחון מואצת, המאפשרת גילוי מהיר של אנטיגן ויראלי במריחות מרירית האף או במקלונים מהאף והלוע של החולים.
- לגילוי וזיהוי הנגיף (אנטיגנים ויראליים), הוצעו שיטות RNA probe ו-PCR.
מניעה ספציפית של שפעת A
מדי שנה, מאות מיליוני אנשים בעולם חולים בשפעת, הגורמת נזק עצום לבריאות האוכלוסייה ולכלכלה של כל מדינה. האמצעי האמין היחיד להילחם בה הוא יצירת חסינות קולקטיבית. סוגי החיסונים הבאים הוצעו ונעשה בהם שימוש למטרה זו:
- לחיות מנגיף מוחלש;
- הרג ויריון שלם;
- חיסון תת-וירוני (מוירונים מפוצלים);
- תת-יחידה - חיסון המכיל רק המגלוטינין ונוירמינידאז.
בארצנו נוצר ונמצא בשימוש חיסון תלת-ערכי בעל תת-יחידות פולימר ("גריפול"), שבו קוניוגט סטרילי של חלבוני השטח של נגיפים A ו-B מקושר לקופולימר פוליאוקסידוניום (אימונוסטימולנט).
על פי המלצות ארגון הבריאות העולמי, יש לחסן ילדים מגיל 6 חודשים עד 12 שנים רק עם חיסון תת-היחידה, מכיוון שהוא הכי פחות ריאקטוגני ורעיל.
הבעיה העיקרית בהגברת יעילותם של חיסוני שפעת היא להבטיח את הספציפיות שלהם כנגד הנגיף הנוכחי, כלומר הווריאנט של הנגיף שגרם למגיפה. במילים אחרות, החיסון חייב להכיל אנטיגנים ספציפיים של הנגיף הנוכחי. הדרך העיקרית לשיפור איכות החיסון היא שימוש באפיטופים השמרניים ביותר המשותפים לכל הווריאנטים האנטיגניים של נגיף A, בעלי אימונוגניות מקסימלית.