טיפול באוסטאוארתריטיס: כונדרופוטקטורים

גלוקוזאמין סולפט

כמרכיב טבעי של הסחוס המפרקי, גלוקוזאמין סולפט (נגזרת גופרתית של חד-סוכר האמינו הטבעי גלוקוזאמין) שימש לראשונה כאמצעי לעידוד תהליכי תיקון בחולים עם דלקת מפרקים ניוונית לפני יותר מ-20 שנה. לגלוקוזאמין סולפט זמינות ביולוגית טובה כאשר הוא נלקח דרך הפה ופרופיל פרמקוקינטי נוח לאוסטאוארתריטיס, כולל זיקה לסחוס המפרקי. בתנאי in vivo, גלוקוזאמין מסונתז על ידי כונדרוציטים מגלוקוז בנוכחות גלוטמין. לאחר מכן, כונדרוציטים משתמשים בגלוקוזאמין לסינתזה של גליקוזאמינוגליקנים ופרוטאוגליקנים.

לגלוקוזאמין תפקיד חשוב בתהליכים הביוכימיים המתרחשים בסחוס המפרקי, מכיוון שהוא יוצר את שרשראות הפוליסכרידים של הגליקוזאמינוגליקנים העיקריים של הנוזל הסינוביאלי ומטריצת הסחוס.

השפעות פרמקודינמיות של גלוקוזאמין סולפט

פְּעוּלָה	נתוני מחקר
אנבוליים	גלוקוזאמין הוא סובסטרט חיוני לסינתזה של גליקוזאמינוגליקנים ופרוטאוגליקנים (וידאל ב-Plana RR et al. 1978) מגרה את הסינתזה של פרוטאוגליקנים על ידי תרבית כונדרוציטים אנושיים (Bassleer C. et al., 1998) מגביר את הביטוי של גנים של פרוטאוגליקנים בכונדרוציטים אנושיים (Piperno M. et al., 2000)
אנטי-קטבולי	מעכב את פעולתם של אנזימים קטבוליים כגון סטרומליזין, קולגנאז, פוספוליפאז A2 ואגרקינאז (Jimenez SA et al., 1997; Sandy JD et al., 1998; Dodge GR et al., 1999; Piperno M. et al., 2000) מקדם הידבקות של כונדרוציטים לפיברונקטין (Piperno M. et al., 1998)
אנטי דלקתי	מעכב את היווצרותם של רדיקלים של סופראוקסיד (Setnikar I. et al., 1991) מעכב את פעילותם של אנזימים ליזוזומלים (Setnikar I. et al., 1991) מעכב סינתזה מושרת של MO (Shikman AR et al., 1999) מפחית את רמות IL-1R בנוזל הסינוביאלי (Pelletier JP et al., 1999) אינו מעכב סינתזת פרוסטגלנדינים (Setnikar I. et al., 1991)

במחקר מבוקר, ציינו W Noack וחב' (1994) כי יעילות טיפול בן ארבעה שבועות בגלוקוזאמין סולפט במינון של 1500 מ"ג/יום (n=126) עלתה משמעותית על זו של פלצבו (n=126). השפעת הטיפול התבררה לאחר שבועיים של טיפול, ובהמשך, במשך שבועיים, תסמיני דלקת מפרקים ניוונית המשיכו להיחלש. מספר תופעות הלוואי בקבוצה העיקרית לא היה שונה סטטיסטית מזה שבקבוצת הפלצבו.

H. Muller-Fasbender ואחרים (1994) מצאו במחקר אקראי כפול סמיות מבוקר פלצבו כי יעילות טיפול בן ארבעה שבועות עם גלוקוזאמין סולפט במינון של 1500 מ"ג/יום (n=100) הייתה שווה ערך לזו של איבופרופן במינון של 1200 מ"ג/יום (n=99) בחולים עם אוסטאוארתריטיס בברך. גלוקוזאמין סולפט היה נחות מאיבופרופן במהירות תחילת ההשפעה (שבועיים לאחר תחילת הטיפול), אך היה עדיף משמעותית בבטיחות (6% מתופעות הלוואי בקבוצת הגלוקוזאמין סולפט ו-35% בקבוצת האיבופרופן; p<0.001). הפסקה מוקדמת של הטיפול נרשמה ב-1% מהחולים שנטלו גלוקוזאמין סולפט וב-7% מהחולים שטופלו באיבופרופן (p=0.035).

טיפול בן שישה שבועות בחולים עם דלקת מפרקי הברך באוסטאוארתריטיס באמצעות מתן תוך שרירי של התרופה (n ⁵ = 79, 400 מ"ג פעמיים בשבוע) הוכח גם הוא כיעיל יותר מפלצבו (n = 76), על פי מחקר כפול סמיות אקראי.

מטרת המחקר של GX Qui ועמיתיו (1998) הייתה להשוות את ההשפעות של גלוקוזאמין סולפט ואיבופרופן על תסמיני אוסטאוארתריטיס בברך. במשך 4 שבועות, 88 חולים קיבלו גלוקוזאמין סולפט במינון של 1500 מ"ג/יום ו-90 חולים קיבלו איבופרופן במינון של 1200 מ"ג/יום, ולאחר מכן תקופת תצפית של שבועיים לאחר סיום הטיפול. המחברים מצאו כי יעילותו של גלוקוזאמין סולפט הייתה שקולה לזו של איבופרופן, וההשפעה נשמרה במשך שבועיים לאחר סיום הטיפול בגלוקוזאמין סולפט.

JY Reginster ואחרים (2001) חקרו את ההשפעה של גלוקוזאמין סולפט במינון של 1500 מ"ג/יום (n=106) על התקדמות השינויים המבניים במפרקים ותסמיני דלקת מפרקים ניוונית בחולים עם גונארתרוזיס בהשוואה לפלצבו (n=106) לאחר שלוש שנות טיפול. בקבוצת הפלצבו נצפתה התקדמות של היצרות מרווח המפרקים בקצב ממוצע של 0.1 מ"מ לשנה, בעוד שבחולים שטופלו בגלוקוזאמין סולפט לא נצפתה התקדמות של היצרות מרווח המפרקים. לפיכך, בסוף 3 שנות טיפול, גובה מרווח המפרקים הממוצע והמינימלי בחולים שקיבלו גלוקוזאמין סולפט היה גדול משמעותית מאשר בקבוצת הפלצבו (p=0.043 ו-p=0.003, בהתאמה).

בממוצע, בניסויים קליניים מבוקרים קצרי טווח, תופעות לוואי במהלך הטיפול בגלוקוזאמין סולפט נצפו ב-15% מהמקרים; תופעות לוואי נרשמו בקבוצות פלצבו באותה תדירות בערך. תופעות הלוואי של טיפול בגלוקוזאמין סולפט היו בדרך כלל חולפות, קלות, ובאו לידי ביטוי כתחושת אי נוחות וכאב בבטן, עצירות, שלשולים, גזים, בחילות, תגובות רגישות יתר (פריחה מגרדת בעור, אדמומיות) היו נדירות, ונדירות מאוד - כאב ראש, הפרעות ראייה, נשירת שיער.

כונדרויטין סולפט

כונדרויטין סולפט הוא גליקוזאמינוגליקן הממוקם במטריצה החוץ-תאית של הסחוס המפרקי. מחקרים פרמקוקינטיים הראו כי כאשר נלקח דרך הפה, הוא נספג היטב ונמצא בריכוזים גבוהים בנוזל הסינוביאלי. מחקרים במבחנה הראו כי לכונדרויטין סולפט פעילות אנטי-דלקתית, בעיקר על המרכיב התאי של הדלקת, הוא מגרה את הסינתזה של חומצה היאלורונית ופרוטאוגליקנים ומעכב את פעולתם של אנזימים פרוטאוליטיים.

V. Mazieres et al. (1996) במחקר אקראי מבוקר פלצבו כפול סמיות חקרו את היעילות והסבילות של כונדרויטין סולפט ב-120 חולים עם דלקת מפרקים ניוונית של מפרקי הברך והירך. החולים נטלו כונדרויטין סולפט או פלצבו במשך 3 חודשים, 4 כמוסות ביום, ולאחר מכן שלב תצפית של חודשיים, שבמהלכו הוערכו תוצאות מרחוק. הקריטריון העיקרי ליעילות היה הצורך ב-NSAIDs, מבוטא בשווה ערך לדיקלופנק (מ"ג). עם השלמת הטיפול בן 3 החודשים, חולים שקיבלו כונדרויטין סולפט נזקקו משמעותית לפחות NSAIDs בהשוואה לחולים שקיבלו פלצבו, ובמהלך תקופת התצפית המינון היומי הממוצע של NSAIDs המשיך לרדת. ניתוח של קריטריוני יעילות משניים (VAS, מדד לקסן, הערכה כוללת של יעילות על ידי רופא וחולים) הדגים גם יתרון מובהק סטטיסטית של התרופה הנחקרת על פני פלצבו. הסבילות של כונדרויטין סולפט הייתה דומה לזו של פלצבו - תופעות לוואי נרשמו ב-7 חולים בקבוצת הביקורת (גסטרלגיה, עצירות, שלשולים, בצקת בעפעפיים) וב-10 חולים בקבוצת הביקורת (גסטרלגיה, בחילות, שלשולים, נמנום, יובש ברירית הפה).

מחקר רב-מרכזי, אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו, השווה את היעילות והסבילות של שני משטרי מינון של כונדרויטין סולפט (1200 מ"ג/יום פעם אחת או ב-3 מנות) בחולים עם דלקת מפרקים ניוונית של הברך (שלבים I-III של קלגרן ולורנס). חולים שקיבלו כונדרויטין סולפט הראו ירידה משמעותית במדד לקסן וב-VAS (p<0.01), בעוד שבקבוצת הפלצבו היה רק שינוי חיובי משמעותי ב-VAS (p<0.05) ונטייה לא משמעותית לירידה במדד לקסן (p>0.05). הסבילות של כונדרויטין סולפט הייתה משביעת רצון ודומה לסבילות של פלצבו (תופעות לוואי נצפו ב-16 מתוך 83 חולים שטופלו בכונדרויטין סולפט וב-12 מתוך 44 חולים שקיבלו פלצבו).

בפרסום של ל. בוצי וג. פור (1998) סוכמו תוצאות מחקר אקראי כפול סמיות מבוקר פלצבו בן 6 חודשים שבחן את היעילות והסבילות של כונדרויטין סולפט במינון של 800 מ"ג ליום ב-80 חולים עם דלקת מפרקים ניוונית של מפרקי הברך (שלבים I-III לפי קלגרן ולורנס), שנערך בשני מרכזים. על פי נתוני ה-VAS, נצפתה ירידה איטית בחומרת הכאב בקבוצת הכונדרויטין סולפט לאורך כל המחקר (ב-23% לאחר חודש, ב-36% לאחר 3 חודשים, ב-43% עד סוף הטיפול), בעוד שנרשמה ירידה לא משמעותית במדד על רקע הפלצבו (ב-12% לאחר חודש, ב-7% לאחר 3 חודשים וב-3% עד סוף המחקר). דינמיקה דומה נצפתה עבור מדד לקסן. הסבילות של כונדרויטין סולפט ופלצבו הייתה זהה.

ד. אובלהרט ואחרים (1998) בחנו במחקר פיילוט אקראי כפול סמיות מבוקר פלצבו את השפעת כונדרויטין סולפט (800 מ"ג/יום למשך שנה) על התקדמות דלקת מפרקי הברך האוסטאוארתריטיס ב-42 חולים. ניתוח דיגיטלי אוטומטי של צילומי רנטגן של מפרקי הברך שבוצעו לפני ואחרי הטיפול הראה כי בחולים שטופלו בכונדרויטין סולפט נצפתה התייצבות של גובה חלל המפרק באזור המדיאלי של ה-TFO של מפרק הברך, בעוד שבקבוצת הפלצבו נצפתה היצרות משמעותית של חלל המפרק.

באוקראינה, תרופה מקבוצה זו, Structum (Pierre Fabre Medicament, צרפת), רשומה. היא מכילה כונדרויטין סולפט המופק מרקמת הסחוס של ציפורים (שני איזומרים, כונדרויטין-4 ו-6-סולפט). מחקרים רבים הוכיחו כי Structum מדכא תהליכים קטבוליים בסחוס: הוא מעכב את הסינתזה של מטלופרוטאזות המטריקס קולגנאז ואגרקנאז, מעכב אפופטוזיס של כונדרוציטים, מדכא את הסינתזה של נוגדנים לקולגן ומפעיל תהליכים אנבוליים: הוא מגביר את הסינתזה של פרוטאוגליקנים וקולגן במבחנה, וממריץ את הסינתזה של חומצה היאלורונית. כל הנתונים הללו מצביעים על ההשפעה ה"כונדרומדיפיקציונית" הפוטנציאלית של כונדרויטין סולפט.

סטרקטום משקם את השלמות המכנית והאלסטיות של המטריצה הסחוסית ופועל כמעין חומר סיכה למשטחי המפרקים. מבחינה קלינית, הדבר מתבטא בשיפור משמעותי בניידות המפרקים, בהפחתה יעילה בחומרת תסמונת הכאב ובהפחתה בצורך בתרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs).

המינון היומי הוא 1 גרם (כמוסה אחת פעמיים ביום). משך הטיפול הראשוני המומלץ להשגת אפקט טיפולי יציב צריך להיות 6 חודשים, ומשך תופעת הלוואי הוא בין 3 ל-5 חודשים.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

תכשירים של חומצה היאלורונית ונתרן היאלורונאט

תכשירים של חומצה היאלורונית ונתרן היאלורונאט הם חומרים אנטי-ארתרוזיס בעלי פעולה איטית המכילים חומצה היאלורונית או מלח הנתרן שלה - פוליסכריד, מרכיב טבעי של הסחוס המפרקי. חומצה היאלורונית היא גורם טבעי המשתתף בתהליך הגדילה של הסחוס המפרקי.

חומצה היאלורונית ומלח הנתרן שלה היו נושא למחקרים רבים בחולים עם דלקת מפרקים ניוונית, כאשר NSAIDs או GCS למתן תוך-מפרקי שימשו כתרופת הייחוס.

כאשר משווים זריקות תוך-מפרקיות של חומצה היאלורונית ומתילפרדניזולון בחולים עם דלקת מפרקים ניוונית, נצפתה יעילות גבוהה באותה מידה בשליטה בתסמיני דלקת מפרקים ניוונית. נצפתה הפוגה ארוכה יותר של תסמיני OA לאחר טיפול בחומצה היאלורונית מאשר לאחר שימוש ב-GCS. G. Leardini et al. (1987) המליצו על חומצה היאלורונית כחלופה ל-GCS להזרקות תוך-מפרקיות.

כיום, קיימת גישה מעורפלת כלפי תכשירים של חומצה היאלורונית. ישנם נתונים המצביעים על כך שההשפעה של הזרקות התוך-מפרקיות שלה מורכבת מסכום ההשפעות של פלצבו וניתוח ארתרוצנטזה, המבוצע תמיד לפני ההזרקה. יתר על כן, ג'יי.אר. קירוואן, א'. רנקין (1997) ו-ג'.נ. סמית' ואחרים (1998) גילו את ההשפעה המזיקה של חומצה היאלורונית על מצב הסחוס המפרקי בבעלי חיים.

על פי KD Brandt (2002), התוצאות הסותרות של מחקרים קליניים על חומצה היאלורונית תלויות במידה מסוימת בהחדרה לא מדויקת של התרופה לחלל המפרק. לפיכך, על פי A. Johns ואחרים (1997), רק ב-66% מהמקרים הוחדר מתילפרדניזולון דפו במדויק לחלל מפרק הברך, בעוד שיעילות הטיפול הייתה בקורלציה עם דיוק הכניסה לחלל המפרק. דיוק הכנסת התרופה לחלל המפרק עולה עם שאיפה ראשונית של הנוזל. בנוסף, התוצאות הסותרות של מחקרים קליניים על השימוש בתכשירים של חומצה היאלורונית עשויות לנבוע מהעובדה שייצורם נעשה שימוש בפוליסכרידים בעלי משקלים מולקולריים שונים ומקורות שונים.

מומלץ להשתמש בזריקות תוך-מפרקיות של חומצה היאלורונית לחולים בהם סוגי טיפול אחרים אינם יעילים או גורמים לתופעות לוואי המחייבות הפסקת הטיפול.

דיאצרין

דיאצראין הוא נגזרת של אנתרקינון המסוגלת לעכב את ייצור IL-1, IL-6, TNF-α ו-LIF במבחנה, להפחית את מספר קולטני הפעלת הפלסמינוגן על סינובוציטים וכונדרוציטים, ובכך לעכב את המרת הפלסמינוגן לפלסמין ולהפחית את היווצרות תחמוצת החנקן. בשל השפעות אלו, דיאצראין מפחית את ייצור המטלופרוטאזות קולגנאז וסטרומליזין ומעכב את שחרור אנזימים ליזוזומלים כגון בטא-גלוקורונידאז, אלסטאז ומיאלופרוקסידאז. במקביל, התרופה מגרה את הסינתזה של פרוטאוגליקנים, גליקוזאמינוגליקנים וחומצה היאלורונית. במודל ניסיוני של דלקת מפרקים ניוונית בבעלי חיים in vivo, דיאצראין מפחית ביעילות דלקת ונזק לסחוס המפרקי מבלי להשפיע על הסינתזה של PG.

דיאצראין נחשבת לתרופה סימפטומטית בעלת פעולה איטית לטיפול באוסטאוארתריטיס (SYSADOA), מכיוון שהאפקט האככני מתרחש לאחר 2-4 שבועות של טיפול, מגיע למקסימום לאחר 4-6 שבועות ונמשך מספר חודשים לאחר סיום הטיפול. ב-2-3 השבועות הראשונים של הטיפול, במידת הצורך, ניתן לשלב טיפול בדיאצראין עם NSAIDs או משככי כאבים פשוטים. תופעות הלוואי הבאות נצפות על רקע טיפול בדיאצראין:

• צואה רכה (ב-7% מהמקרים) במהלך הימים הראשונים לטיפול, ברוב המקרים נעלמת באופן ספונטני,
• שלשולים, כאבים באזור האפיגסטרי (ב-3-5% מהמקרים),
• בחילות, הקאות (בפחות מ-1% מהמקרים).

כפי שנקבע במחקר פרוספקטיבי אקראי כפול סמיות מבוקר פלצבו בחולים עם דלקת מפרקים ניוונית של מפרקי הירך, דיאצראין במינון של 100 מ"ג/יום לא היה נחות ביעילותו מטנוקסיקאם (80 מ"ג/יום) ועלה באופן משמעותי על פלצבו. יחד עם זאת, השילוב של דיאצראין וטנוקסיקאם היה יעיל משמעותית יותר מאשר טיפול יחיד עם דיאצראין או טנוקסיקאם. תחילת ההשפעה המשככת כאבים של דיאצראין נצפתה עד סוף השבוע הראשון לטיפול, בעוד שהיעילות של טנוקסיקאם נרשמה כבר בימים הראשונים לטיפול. בחולים שטופלו בדיאצראין, שלשול קל נצפה ב-37% מהמקרים.

על פי ר. מרקולונגו ואחרים (1988), לדיאסריין הייתה השפעה סימפטומטית המקבילה לזו של נפרוקסן, ההשפעה שהושגה נמשכה חודשיים לאחר סיום הטיפול בדיאסריין, בעוד שבקבוצת החולים שנטלו נפרוקסן, תופעה כזו לא נצפתה.

מ. לסקן ואחרים (1998) מצאו כי הצורך ב-NSAIDs בחולים עם דלקת מפרקים ניוונית של מפרקי הברך והירך במהלך טיפול עם דיאצראין היה נמוך באופן מובהק סטטיסטית מאשר במהלך טיפול עם פלצבו.

ג'. ביאנקי-פורו ואחרים (1991) הבחינו בנזק לרירית הקיבה ו/או התריסריון ב-50% מהחולים שטופלו בנפרוקסן (750 מ"ג/יום) וב-10% מהחולים שקיבלו דיאצראין (100 מ"ג/יום). התרופה אינה רשומה באוקראינה.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

חומרים בלתי ניתנים לסיבון של אבוקדו וסויה

תרכובות בלתי ניתנות לסיבון של אבוקדו וסויה מופקות מפירות אבוקדו וסויה ביחס של 1:2, בהתאמה. על פי מחקרים במבחנה, הן מסוגלות לעכב IL-1 ולעודד סינתזת קולגן על ידי תרבית כונדרוציטים אנושיים, לעכב ייצור של סטרומליזין, IL-6, IL-8, PGE ₂ וקולגנאז המושרה על ידי IL-1. היעילות הקלינית של תרכובות בלתי ניתנות לסיבון של אבוקדו וסויה בחולים עם דלקת מפרקים ניוונית של מפרקי הברך והירך הודגמה בשני מחקרים אקראיים מבוקרי פלצבו. לאחר 6 חודשי טיפול, נצפתה דינמיקה חיובית מובהקת סטטיסטית בחולים עם VAS, מדד Leken וירידה בצורך ב-NSAIDs. תרופות אלו אינן רשומות כיום באוקראינה.

טיפולים אחרים לאוסטאוארתריטיס

BV Christensen ואחרים (1992) מצאו במחקר מבוקר הפחתה משמעותית בכאב וירידה במינון היומי של משככי כאבים על רקע דיקור אצל חולים עם דלקת מפרקים ניוונית המתכוננים להחלפת מפרקים (7 מתוך 42 חולים סירבו לניתוח). במספר מדינות, תרופות הומאופתיות ונטורופתיות משמשות לטיפול באוסטאוארתריטיס. בשנים האחרונות הופיעו בשוק התרופות האוקראיני מה שנקרא תכשירים ביולוגיים מורכבים, המכילים תמציות של סחוס היאליני, דיסקים בין חולייתיים, חבל טבור, עוברים, שליית חזיר, תמציות צמחים, ויטמינים, מיקרו-אלמנטים, שייצורם של חלקם מבוסס על עקרונות ההומאופתיה (homviorevman, revmagel, traumeel C, discus compositum, cel T).

אלפלוטופ

אלפלוטופ הוא תמצית סטרילית של אורגניזמים ימיים והוא מורכב מחומצות אמינו, פפטידים, גלוצידים ומיקרו-אלמנטים - יוני נתרן, אשלגן, מגנזיום, ברזל, נחושת ואבץ. על פי נתונים ניסויים, לתרופה יכולת ייחודית לעורר בו זמנית את הסינתזה של חומצה היאלורונית ולחסום את פעילות ההיאלורונידאז.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]