טיפול בתפקוד לקוי מולד של קליפת האדרנל

טיפול בתסמונת אדרנוגניטלית מולדת מורכב מביטול מחסור בגלוקוקורטיקואידים וייצור יתר של קורטיקוסטרואידים, אשר בעלי השפעה אנבולית וגברית.

טיפול בגלוקוקורטיקואידים לתסמונת אדרנוגניטלית מולדת הוא טיפול חלופי. המשוב של מערכת קליפת המוח של בלוטת יותרת המוח-אדרנל משוחזר, וכך ההפרשה המוגברת של ACTH על ידי בלוטת יותרת המוח מעוכבת, מה שמוביל בתורו לדיכוי הפרשת האנדרוגנים על ידי קליפת האדרנל. כתוצאה מכך, היווצרותם של תוצרי ביניים של ביוסינתזה - 17-הידרוקסיפרוגסטרון ופרוגסטרון - פוחתת, וכתוצאה מכך, גם הביוסינתזה וגם ההפרשה של אנדרוגנים. עם שימוש ממושך בגלוקוקורטיקואידים (פרדניזולון וכו'), הווירליזציה של הגוף פוחתת. כתוצאה מהסרת "בלם האנדרוגן" מאיברי ה"מטרה", מתרחשת פמיניזציה אצל בנות ונשים, בלוטות החלב מתפתחות תחת השפעת הורמוני השחלות שלהן, והמחזור החודשי משוחזר. מתן נוסף של הורמוני מין אינו נדרש בדרך כלל. אצל בנים מתרחשת התפתחות מינית אמיתית, מופיעה יצירת זרע, ולפעמים תצורות דמויות גידול באשכים נעלמות.

כדי לדכא במהירות את הפעילות האדרנוקורטיקוטרופית ואת היפר-תפקוד האנדרוגני של קליפת האדרנל, מומלץ להתחיל טיפול במינונים גבוהים של דקסמתזון המשמשים לביצוע בדיקות אבחון מבדלות: 4 טבליות (2 מ"ג) של דקסמתזון ניתנות כל 6 שעות במשך יומיים, ולאחר מכן ירידה ל-0.5-1 מ"ג (1-2 טבליות). לאחר מכן, המטופלים מועברים בדרך כלל לטיפול בפרדניזולון. אם האבחנה של תסמונת אדרנוגניטלית מולדת אינה מוטלת בספק, אז פרדניזולון נקבע במינון של 10 מ"ג ליום למשך 7-10 ימים, ולאחר מכן נקבעת שוב הפרשת 17-KS בשתן או רמת 17-הידרוקסיפרוגסטרון בדם. בהתאם לתוצאות המתקבלות, מינון הפרדניזולון עולה או יורד. במקרים מסוימים, יש צורך בשילוב של תרופות סטרואידים שונות. לדוגמה, אם למטופל סימנים של אי ספיקת יותרת הכליה, יש צורך להשתמש בגלוקוקורטיקואידים הקרובים בפעולה להורמון הטבעי קורטיזול. במקביל, ניתן גם דאוקסיקורטיקוסטרון אצטט (DOXA), ומוסיפים למזון מלח שולחן לפי הטעם, בדרך כלל 6-10 גרם ליום. אותו טיפול ניתן גם עבור הצורה של המחלה המבזבזת מלח.

הטבלה מציגה את זמן מחצית החיים, כלומר את תקופת מחצית הפעולה, של כמה אנלוגים סינתטיים של סטרואידים ביחס לפעילותם הגלוקוקורטיקואידית והמינרלקורטיקואידית. הנתונים על פעילות זו ניתנים ביחס לקורטיקוזול, אשר המדד שלו נלקח כאחד.

פעילות של תרופות גלוקוקורטיקואידיות שונות

הֲכָנָה	זמן מחצית חיים ביולוגי, דקות	קשירת חלבון, %	פְּעִילוּת
			גלוקוקורטיקואיד	קורטיקואיד מינרלי
קורטיזול, קורטיזון, פרדניזולון, פרדניזון , דקסמתזון, אלדוסטרון	80 30 200 60 240 50	79 75 73.5 72 61.5 67	1 0.8 4.0 3.5 30 0.3	1 0.6 0.4 0.4 0 500-1000

ניתוח השוואתי של תרופות שונות המשמשות אותנו לטיפול בתסמונת אדרנוגניטלית מולדת הראה כי התרופות המתאימות ביותר הן דקסמתזון ופרדניזולון. בנוסף, לפרדניזולון יש תכונות של שמירת נתרן, דבר חיובי בטיפול בחולים עם מחסור יחסי במינרלקורטיקואידים. במקרים מסוימים, שילוב של תרופות הוא הכרחי. לכן, אם פרדניזולון במינון של 15 מ"ג אינו מפחית את הפרשת 17-KS לערכים נורמליים, יש לרשום תרופה המדכאת בצורה נמרצת יותר את הפרשת ACTH, לדוגמה, דקסמתזון במינון של 0.25-0.5-1 מ"ג ליום, לרוב בשילוב עם 5-10 מ"ג פרדניזולון. מינון התרופה נקבע על פי מצבו של המטופל, לחץ הדם שלו, הפרשת 17-KS ו-17-OCS בשתן ורמת 17-הידרוקסיפרוגסטרון בדם.

בהינתן הקשיים בבחירת המינון האופטימלי של התרופה, מומלץ להתחיל את הטיפול בבית חולים תחת שליטה על הפרשת 17-KS בשתן ורמת 17-הידרוקסיפרוגסטרון בדם. לאחר מכן, הטיפול נמשך באופן אמבולטורי תחת השגחה מתמדת של בית המרקחת.

הטיפול בחולים עם תסמונת אדרנוגניטלית מולדת צריך להיות רציף ולאורך כל החיים. מינונים ממוצעים של פרדניזולון הם בדרך כלל 5-15 מ"ג ליום. אם החולה מפתח מחלה בין-זמנית, המינון עולה בהתאם למהלך המחלה, בדרך כלל ב-5-10 מ"ג. תופעות לוואי של גלוקוקורטיקואידים הן נדירות ביותר, נצפות רק במקרים של חריגה ממינונים פיזיולוגיים של התרופה ויכולות להתבטא כמכלול של תסמינים של מחלת איטסנקו-קושינג (עלייה במשקל, הופעת סימני מתיחה בהירים על הגוף, כאב ראש, יתר לחץ דם). מינונים מוגזמים של גלוקוקורטיקואידים מובילים לעיתים לאוסטאופורוזיס, ירידה בחסינות, היווצרות כיב קיבה וכיב תריסריון. כדי להיפטר מתופעות אלו, יש צורך להפחית בהדרגה את המינונים תחת שליטה על הפרשת 17-KS בשתן או רמת 17-הידרוקסיפרוגסטרון בדם. בשום מקרה אין לבטל או להפסיק את הטיפול.

לעיתים, מטופלים עם תסמונת אדרנוגניטלית מולדת מטופלים בצורה שגויה, על ידי מתן מינונים גדולים של גלוקוקורטיקואידים, שימוש בטיפול לסירוגין והפסקת מתן גלוקוקורטיקואידים במחלות ביניים (במקום להגדיל את המינון). סירוב לתרופה, אפילו לזמן קצר, גורם להישנות המחלה, המתבטאת בעלייה בהפרשת 17-KS בשתן. בנוסף, עם הפסקה ארוכה בטיפול ובחולים שלא טופלו, עלולים להתפתח אדנומטוזיס או גידול של קליפת האדרנל, ניוון מיקרוציסטי של השחלות אצל בנות ונשים, ותצורות דמויות גידול של האשכים אצל גברים. במקרים מסוימים, בהיעדר טיפול, חולים חווים בהדרגה דלדול של קליפת האדרנל עם ביטוי של אי ספיקה כרונית של האדרנל כתוצאה מגירוי יתר ממושך של ACTH.

בטיפול בצורה היפרטנסיבית של המחלה, משתמשים בתרופות להורדת לחץ דם יחד עם גלוקוקורטיקואידים. השימוש בתרופות להורדת לחץ דם בלבד אינו יעיל. בצורה זו, טיפול לסירוגין בגלוקוקורטיקואידים מסוכן במיוחד, שכן הוא תורם לסיבוכים במערכת הלב וכלי הדם ובכליות, אשר בתורם מובילים ליתר לחץ דם מתמשך.

בניגוד לצורה הגברית (לא מסובכת) של המחלה, כאשר מטפלים בחולים עם תסמונת אדרנוגניטלית מולדת עם יתר לחץ דם, יש להתמקד לא רק בנתונים של הפרשת 17-CS בשתן, שלעיתים עשויה להיות לא גבוהה במיוחד אפילו עם יתר לחץ דם גבוה. בנוסף לנתונים קליניים, נכונות הטיפול ההולם נקבעת על ידי תוצאות מחקר חלקי של הפרשת 17-OCS בשתן, במיוחד דאוקסיקורטיזול. בניגוד לצורות אחרות, תוצאת הטיפול בחולים עם יתר לחץ דם של תסמונת אדרנוגניטלית מולדת תלויה בתחילת הטיפול בזמן ובחומרת יתר לחץ הדם בתחילתו.

חולים עם תסמונת אדרנוגניטלית מולדת, הצורה המבזבזת מלחים, מתים בילדות המוקדמת ללא טיפול. מינוני תרופות גלוקוקורטיקואידים נבחרים באותו אופן כמו בצורה הגברית (לא מסובכת) של המחלה. הטיפול צריך להתחיל במתן פרנטרלי (עקב הקאות ושלשולים תכופים) {מתן תרופות גלוקוקורטיקואידים. יחד עם גלוקוקורטיקואידים, נקבעים חומרים מינרלוקורטיקואידים: מלח שולחן מתווסף למזון (לילדים - 3-5 גרם, למבוגרים - 6-10 גרם ליום).

בחודשים הראשונים לטיפול, מומלץ לתת תמיסת שמן 0.5% של דאוקסיקורטיקוסטרון אצטט (DOXA) במינון 1-2 מ"ל באופן שרירי מדי יום, בהתאם למצבו של המטופל, במשך 10-15 ימים עם ירידה הדרגתית במינון היומי (אך לא פחות מ-1 מ"ל) או הגדלת המרווחים בין ההזרקות (כל 1-2 ימים, 1 מ"ל).

כיום, במקום תמיסת השמן של DOXA, משתמשים בתכשיר הטבליות Cortinef (Florinef), בעל השפעה מינרלוקורטיקואידית בעיקרה. טבליה אחת מכילה 0.0001 או 0.001 גרם של התכשיר. יש להתחיל את הטיפול בטבליה % בבוקר עם עלייה הדרגתית במינון בהתאם לנתונים קליניים וביוכימיים. המינון היומי המקסימלי המשוער של התכשיר הוא 0.2 מ"ג. תופעת לוואי של Cortinef היא אצירת נוזלים (בצקת). אם הדרישה היומית לתכשיר עולה על 0.05 מ"ג, יש צורך להפחית את מינון התרופות הגלוקוקורטיקואידיות (פרדניזולון) כדי למנוע מנת יתר. המינון נבחר עבור כל מטופל בנפרד. היעלמות תסמיני דיספפסיה, עלייה במשקל, סילוק התייבשות, נרמול מאזן האלקטרוליטים הם אינדיקטורים להשפעה חיובית של התכשירים.

טיפול כירורגי בחולים עם תסמונת אדרנוגניטלית מולדת משמש לביטול ויריליזציה בולטת של איברי המין החיצוניים אצל אנשים עם מין גנטי וגונדלי נשי. זה מוכתב לא רק על ידי צורך קוסמטי. המבנה ההטרוסקסואלי של איברי המין החיצוניים מוביל לעיתים להיווצרות פתולוגית של האישיות ויכול להפוך לסיבה להתאבדות. בנוסף, מבנה לא תקין של איברי המין החיצוניים מפריע לחיי מין תקינים.

טיפול בגלוקוקורטיקואידים בגיל שלאחר גיל ההתבגרות גורם לנשיות מהירה של גופן של חולות עם מין גנטי וגונדלי נשי, התפתחות בלוטות חלב, רחם, נרתיק ותחילת הווסת. לכן, רצוי לבצע שחזור פלסטי של איברי המין החיצוניים בהקדם האפשרי לאחר תחילת הטיפול (לא לפני שנה). בהשפעת טיפול בגלוקוקורטיקואידים, הכניסה לנרתיק מתרחבת משמעותית, המתח בדגדגן יורד, מה שמקל טכנית על הניתוח. בעת ביצוע ניתוחים משחזרים של איברי המין החיצוניים אצל בנות ונשים עם תסמונת אדרנוגניטלית מולדת, יש צורך לדבוק בעיקרון של קירוב מקסימלי לתצורה הנורמלית של איברי המין החיצוניים הנשיים, תוך הבטחת האפקט הקוסמטי המתאים ואפשרות לפעילות מינית, ובהמשך ביצוע תפקוד הרבייה. אפילו עם ויריליזציה חמורה של איברי המין החיצוניים (דגדגן בצורת פין עם שופכה של הפין) עם טיפול מפצה בגלוקוקורטיקואידים, שאלת היווצרות נרתיק מלאכותי לעולם אינה עולה; הוא מתפתח במהלך הטיפול לגודלו הרגיל.

טיפול בחולות עם תסמונת אדרנוגניטלית מולדת במהלך ההריון

עם טיפול מתאים, גם כאשר מתחילים את הטיפול בבגרות, התפתחות מינית תקינה, הריון ולידה אפשריים. במהלך ההריון, יש לקחת בחשבון שמדובר בחולות עם אי ספיקה של גלוקוקורטיקואידים בקליפת האדרנל. כתוצאה מכך, בכל מצב לחץ, הן זקוקות למתן נוסף של גלוקוקורטיקואידים. אצל רובן, חשיפה ממושכת לאנדרוגנים מובילה לתת-התפתחות של רירית הרחם והשריר. עלייה קלה ברמות האנדרוגן עם מינון לא מספק של פרדניזולון מונעת את מהלך ההריון התקין ולעתים קרובות מובילה לסיום ספונטני שלו.

מספר חוקרים קבעו כי לחולות עם תסמונת אדרנוגניטלית מולדת יש מחסור באסטריול במהלך ההריון. דבר זה יוצר גם סיכון להפלה. עם רמה גבוהה של אנדרוגנים בגוף של אישה בהריון עקב מינון לא מספק של פרדניזולון, ויריליזציה תוך רחמית של איברי המין החיצוניים אפשרית עבור עובר נקבה. בשל מאפיינים אלה, הטיפול בחולות עם תסמונת אדרנוגניטלית מולדת במהלך ההריון צריך להתבצע תחת פיקוח קפדני של הפרשת 17-KS בשתן או רמות 17-הידרוקסיפרוגסטרון בדם, אשר צריכות להישאר בטווח הנורמלי. בחודש האחרון של ההריון או במקרה של הפלה איום, יש לאשפז את המטופלת בבית חולים ליולדות, ובמידת הצורך יש להגדיל את מינון הפרדניזולון או לתת אסטרוגנים ופסטגנים בנוסף. במקרה של הפלה איום עקב אי ספיקה איסתמית-צווארית, לעיתים יש צורך בתפרים לצוואר הרחם. אוסיפיקציה מוקדמת של השלד גורמת לאגן צר, שבדרך כלל דורשת לידה בניתוח קיסרי.

בחירת מגדר בחולים עם תסמונת אדרנוגניטלית מולדת

לעיתים, בלידה, ילד עם מין גנטי ובעל מין גונדלי מקבל בטעות את המין הגברי עקב גבריות בולטת של איברי המין החיצוניים. במקרה של ויריליזציה בולטת של גיל ההתבגרות, מוצע למתבגרים עם מין נקבי אמיתי לשנות את מינם לזכר. טיפול בגלוקוקורטיקואידים מוביל במהירות לפמיניזציה, התפתחות בלוטות חלב, הופעת וסת, ועד לשיקום תפקוד הרבייה. במקרה של תסמונת אדרנוגניטלית מולדת אצל אנשים עם מין גנטי ובעל מין גונדלי נשי, הבחירה המתאימה היחידה היא מין אזרחי נשי.

שינוי מין במקרה של קביעה שגויה הוא נושא מורכב מאוד. יש לפתור אותו בגיל מוקדם ככל האפשר של המטופל לאחר בדיקה מקיפה בבית חולים ייעודי, התייעצות עם סקסולוג, פסיכיאטר, אורולוג וגינקולוג. בנוסף לגורמים אנדוקריניים-סומטיים, על הרופא לקחת בחשבון את גיל המטופל, את עוצמת הגישות הפסיכו-סוציאליות והפסיכו-מיניות שלו, ואת סוג מערכת העצבים שלו. הכנה פסיכולוגית מתמשכת ומכוונת נחוצה בעת שינוי מין. הכנה ראשונית והסתגלות לאחר מכן דורשות לעיתים 2-3 שנים. מטופלים ששמרו על המין הגברי שהוקצה בטעות נידונים לעקרות, לעתים קרובות חוסר אפשרות חיים מוחלט עקב פגם התפתחותי של "הפין", שימוש מתמיד באנדרוגנים על רקע טיפול בגלוקוקורטיקואידים. במקרים מסוימים, יש צורך לפנות להסרת איברי המין הפנימיים (רחם עם תוספות), מה שמוביל לעתים קרובות להתפתחות תסמונת פוסט-סירוס חמורה. שימור המין הגברי בחולים עם מין גנטי ונשי בגונדלי יכול להיחשב כטעות רפואית או תוצאה של הכנה פסיכולוגית לא רצינית מספיק של המטופל.

הפרוגנוזה לחיים ולפעילות עבודה עם טיפול בזמן היא חיובית. עם טיפול לא סדיר, במיוחד בצורות של יתר לחץ דם ובזבוז מלחים של תסמונת אדרנוגניטלית מולדת, חולים עלולים לפתח סיבוכים (לדוגמה, יתר לחץ דם מתמשך), אשר מובילים לנכות.

בדיקה קלינית של חולים עם תסמונת אדרנוגניטלית מולדת

כדי לשמר את האפקט הטיפולי המתקבל בכל צורות התסמונת האדרנוגניטלית המולדת, יש צורך בשימוש לכל החיים בגלוקוקורטיקואידים, המחייב מעקב מתמיד של אנדוקרינולוג אחר החולים. לפחות פעמיים בשנה, הוא בודק אותם ומארגן בדיקות על ידי גינקולוג ואורולוג. יש לבצע גם מחקר על הפרשת 17-KS בשתן או על רמת 17-הידרוקסיפרוגסטרון בדם לפחות פעמיים בשנה.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]