טיפול באדנומה של הערמונית

לאחרונה, הטיפול באדנומה של הערמונית מתפתח במהירות. אם לפני 5 שנים לא הייתה כמעט אלטרנטיבה ממשית לטיפול כירורגי באדנומה של הערמונית (בלוטת הערמונית), כיום מוצע מגוון רחב של שיטות שונות לטיפול במחלה זו.

טיפול באדנומה של הערמונית הוא רשימה מרשימה וניתן לייצג אותה על ידי הסיווג הבא.

• טיפול תרופתי באדנומה של הערמונית (בלוטת הערמונית).
• טיפול כירורגי באדנומה של הערמונית (בלוטת הערמונית).
  • אדנומקטומיה פתוחה.
  • TUR של הערמונית.
    • חיתוך חשמלי טרנסורטרלי של הערמונית.
    • אלקטרופוריזציה טרנסורטרלית של הערמונית
    • שיטות לניתוח לייזר אנדוסקופי טרנסורטרלי של הערמונית ( אידוי, אבלציה, קרישה, חתך).
  • שיטות זעיר פולשניות (אלטרנטיביות) לטיפול באדנומה של הערמונית (בלוטת הערמונית).
    • שיטות תרמיות אנדוסקופיות של אדנומה של הערמונית (בלוטת הערמונית).
      • קרישה בלייזר אינטרסטיציאלי.
      • אבלציה דרך מחט השופכה.
    • שיטות תרמיות לא אנדוסקופיות של אדנומה של הערמונית (בלוטת הערמונית).
      • היפרתרמיה במיקרוגל טרנסרקטלית.
      • תרמותרפיה דרך מיקרוגל (גל רדיו) טרנסורטרלית.
      • הרס תרמי בגלי רדיו טרנסורטרלי.
      • אבלציה תרמית באולטרסאונד ממוקד טרנסרקטלית.
      • פירותרפיה חוץ גופית.
    • הרחבת בלון.
    • סטנטים של הערמונית.

נוכחותן של מספר משמעותי של שיטות המשמשות לטיפול במחלה אחת מעידה על כך שאף אחת מהן אינה אידיאלית ומחייבת קביעת מקומה במבנה הטיפול באדנומה של הערמונית. יחד עם זאת, שיטת הטיפול באדנומה של הערמונית במקרה קליני ספציפי נקבעת על ידי איזון בין גורמי יעילות ובטיחות, אשר יחד מבטיחים את שמירה על איכות החיים הנדרשת של המטופל.

ניסיון קליני מאפשר לנו לזהות קריטריונים אישיים וקבוצתיים לבחירת חולים עם אדנומה של הערמונית לטיפול בשיטה ספציפית:

• אופי (מגרה/חסימתית) וחומרת התסמינים (IPSS/QOL);
• נוכחות של סיבוכים של אדנומה של הערמונית;
• אופיין והיקפן של הפרעות אורודינמיות לפי נתוני UFM, קביעת כמות שתן שיורי ו-UDI מורכב (ציסטומנומטריה, "לחץ-זרימה");
• גודל, אקו-מבנה וגיאומטריה מרחבית של הערמונית;
• נוכחות של זיהום מקביל (כולל חוזר) של מערכת השתן, בעיקר דלקת ערמונית כרונית;
• מצב ומידת ההפרעות בדרכי השתן העליונות ובשלפוחית השתן;
• המצב הסומטי הכללי של המטופל, נוכחות וחומרת מחלות נלוות

בבחירת שיטת טיפול עבור מטופל ספציפי, יש צורך להעריך מספר פרמטרים. ראשית, יש צורך לברר אילו ביטויים של המחלה שולטים בתמונה הקלינית של אדנומה של הערמונית: תסמינים גירויים או חסימתיים, האם המרכיבים הדינמיים או המכניים של החסימה שולטים, ומהי מידת ההפרעות האורודינמיות. התשובה לשאלות אלו תאפשר לנו לחזות את התפתחות המחלה במידה גבוהה של אמינות ולבחור את שיטת הטיפול הדרושה עבור מטופל נתון.

השלב הבא בבחירת שיטת טיפול הוא קביעת מידת יעילות הטיפול עם רמת בטיחות מספקת הנדרשת על ידי מטופל נתון. לא תמיד יש צורך לשאוף להשגת קצב זרימת שתן מקסימלי בחולים קשישים אם ניתן לספק פרמטרים מספקים של מתן שתן באמצעים נמוכים יותר יחד עם שמירה על איכות חיים מקובלת. בשלב מוקדם של המחלה, טיפול תרופתי ושיטות זעיר פולשניות עשויות לספק את רמת היעילות הנדרשת עם סיכון מינימלי לסיבוכים. ניתן להשתמש בשיטות חלופיות הן בחולים עם ביטויים מתונים של אדנומה של הערמונית והן בחולים עם עומס סומטי, כאשר טיפולים כירורגיים אינם בטוחים.

טיפול תרופתי באדנומה של הערמונית

תרופות תופסות מקום חשוב במבנה הטיפול באדנומה של הערמונית. עקרונות השימוש בהן מבוססים על תפיסות מודרניות של הפתוגנזה של המחלה. ניתן לייצג את הכיוונים העיקריים של טיפול תרופתי המשמש לטיפול באדנומה של הערמונית על ידי הסיווג הבא.

• חוסמי אלפא אדרנרגיים.
  • לא סלקטיבי.
  • סֶלֶקטִיבִי.
• מעכבי 5-α-רדוקטאז.
  • מְלָאכוּתִי.
  • ממקור צמחי.
• חומרים פיטותרפיים.
• טיפול תרופתי משולב.

חוסמי קולטנים אלפא-אדרנרגיים

בשנים האחרונות הוקדשה תשומת לב רבה לחוסמי קולטנים אלפא-אדרנרגיים, אשר השימוש בהם נחשב לכיוון מבטיח בטיפול תרופתי באדנומה של הערמונית. הבסיס לשימוש בחוסמי אלפא-אדרנרגיים באדנומה של הערמונית הוא הנתונים המצטברים על תפקידן של הפרעות ויסות סימפתטיות בפתוגנזה של המחלה. מחקרים קבעו כי קולטני אלפא-אדרנרגיים ממוקמים בעיקר בצוואר שלפוחית השתן, בחלק הערמונית של השופכה, בקפסולה ובסטרומה של הערמונית. גירוי של קולטני אלפא-אדרנרגיים, המתרחש כתוצאה מגדילה והתקדמות של אדנומה של הערמונית, מוביל לעלייה בטונוס של מבני השרירים החלקים של בסיס שלפוחית השתן, החלק האחורי של השופכה והערמונית. מנגנון זה, על פי רוב החוקרים, אחראי להתפתחות המרכיב הדינמי של חסימה באדנומה של הערמונית.

ההשפעה של חוסמי אלפא-אדרנרגיים תלויה בסלקטיביות הפעולה על תת-סוגים שונים של קולטנים. מחקרים על קולטנים אדרנרגיים של הערמונית קבעו את התפקיד הדומיננטי של קולטנים אלפא-אדרנרגיים בפתוגנזה של אדנומה של הערמונית.

זיהוי נוסף של קולטני אלפא-אדרנרגיה הממוקמים ברקמות שונות באמצעות שיטות פרמקולוגיות ומולקולריות חשף שלושה תת-סוגים של קולטנים. על פי המינוח החדש שאומץ על ידי האיגוד הפרמקולוגי הבינלאומי, הם מסווגים כאלפא-A, אלפא-B ואלפא-D במחקרים פרמקולוגיים. סדרת מחקרים קבעה כי תת-הסוג אלפא-A, ששובט בעבר כאלפא-C, קיים בכמות הגדולה ביותר בערמונית האנושית ומהווה עד 70% מכלל קולטני האלפא-אדרנרגיה שלו. תת-סוג זה אחראי בעיקר להתכווצות רכיבי השריר החלק של הערמונית ויש לו את ההשפעה הגדולה ביותר על התפתחות חסימה דינמית באדנומה של הערמונית.

השימוש בחוסמי אלפא מפחית את טונוס מבני השרירים החלקים של צוואר שלפוחית השתן והערמונית, מה שמוביל לירידה בהתנגדות השופכה וכתוצאה מכך לחסימה התת-שלפוחיתית. למרות שכיום לא ידוע בדיוק איזה מתת-הסוגים של קולטנים אחראי על ויסות לחץ הדם ועל הופעת תופעות לוואי בעת שימוש בחוסמי אלפא, ההנחה היא שתת-הסוג אלפא-B הוא המעורב בהתכווצות אלמנטים של שריר חלק בדפנות העורקים הראשיים של האדם.

מאז פרסום החומרים הראשונים על יעילותם של חוסמי אלפא בטיפול באדנומה של הערמונית בשנת 1976, נערכו ברחבי העולם יותר מ-20 מחקרים על תרופות שונות בעלות השפעות דומות. מחקר תוצאות השימוש בחוסמי אלפא בחולים עם אדנומה של הערמונית החל עם תרופות לא סלקטיביות, כגון פנטולאמין. נקבע כי שימוש ארוך טווח בתרופות אלו באדנומה של הערמונית בשלב I מאפשר השגת השפעה ב-70% מהמקרים. עם זאת, כיום השימוש בחוסמי אלפא לא סלקטיביים מוגבל עקב שכיחותן של תופעות לוואי ממערכת הלב וכלי הדם, שנצפו ב-30% מהחולים.

כיום, חוסמי אלפא-אדרנו-סלקטיביים כגון פרזוזין, אלפוזוסין, דוקסאזוסין וטרזוסין, כמו גם חוסם אלפא-1-אדרנו-סלקטיבי במיוחד טמסולוזין, נמצאים בשימוש מוצלח בפרקטיקה הקלינית. יש לציין שלכולם (למעט טמסולוזין) יש השפעות קליניות דומות עם כמעט אותו מספר של תופעות לוואי.

מחקרים מבוקרים מראים כי בשימוש בחוסמי אלפא, ההפחתה בתסמינים היא כ-50-60%. במקרים מסוימים, היא מגיעה ל-60-75%. חוסמי אלפא סלקטיביים משפיעים הן על תסמינים חסימתיים והן על תסמינים גירויים של המחלה. מחקרים עם דוקסאזוסין ואלפוזוסין גילו הפחתה בתסמינים חסימתיים ב-43% ו-40% עם רגרסיה של תסמינים גירויים ב-35% ו-29%, בהתאמה. חוסמי אלפא יעילים במיוחד בחולים עם פולאקיריה חמורה בשעות היום והלילה, דחף דוחק למתן שתן עם תסמינים קלים או בינוניים של חסימה דינמית.

על רקע טיפול בחוסמי אלפא-אדרנו-אדרנלין, נצפה שיפור בפרמטרים האורודינמיים: עלייה ב-Qmax בממוצע של 1.5-3.5 מ"ל/שנייה או 30-47%. ירידה בלחץ הדטרוזור המרבי ובלחץ הפתיחה, וכן ירידה בכמות השתן השיורי בכ-50%. הדינמיקה של פרמטרים אורודינמיים אלה מצביעה על ירידה אובייקטיבית בחסימה התת-שלפוחיתית במהלך טיפול בחוסמי אלפא-אדרנו-אדרנלין. לא נרשם שינוי אמין בנפח הערמונית במהלך הטיפול בתרופות אלו.

סדרת מחקרים עם פרזוזין, אלפוזוסין, דוקסאזוסין, טרזוסין וטמסולוזין הוכיחו את הבטיחות והיעילות של חוסמי אלפא בשימוש ארוך טווח (יותר מ-6 חודשים). כיום, ישנן תצפיות על נטילת חוסמי אלפא עד 5 שנים. במקרה זה, שיפור סימפטומטי מובהק ודינמיקה של אינדיקטורים אובייקטיביים נצפים בדרך כלל ב-2-4 השבועות הראשונים של השימוש ונמשכים במהלך תקופת הטיפול שלאחר מכן. אם לא ניתן להשיג השפעה חיובית לאחר 3-4 חודשים, אזי שימוש נוסף בתרופות אלו אינו תועלת, יש צורך להחליט על בחירת סוג אחר של טיפול לאדנומה.

חשוב שחוסמי אלפא לא ישפיעו על חילוף החומרים וריכוזי ההורמונים ולא ישנו את רמת ה-PSA. התרופות שהוזכרו לעיל (דוקסאזוזין) יכולות להשפיע לטובה על פרופיל השומנים בדם, ולהפחית את רמת הליפופרוטאינים, הכולסטרול והטריגליצרידים. בנוסף, לחוסמי אלפא יש השפעה חיובית על סבילות הגוף לגלוקוז, ומגבירים את רגישותו לאינסולין.

על פי סטטיסטיקה, תופעות לוואי על רקע השימוש בחוסמי אלפא נרשמות ב-10-16% מהחולים בצורה של חולשה, חולשה, סחרחורת, כאב ראש, לחץ דם אורתוסטטי (2-5%), טכיקרדיה או טכיאריתמיה. בחלק מהתצפיות (4%) נצפו מקרים של שפיכה רטרוגרדית. במקביל, 5-8% מהחולים מסרבים לטיפול נוסף בחוסמי אלפא עקב התפתחות תופעות לוואי. לפיכך, סחרחורת נצפתה ב-9.1-11.7% מהחולים שקיבלו טרזוזים, ב-19-24% בזמן נטילת דוקסאזוסין וב-6.5% שטופלו באלפוזוסין. כאב ראש נצפה ב-12-14% מהחולים במהלך השימוש בטרזוסין וב-1.6% באלפוזוסין. ירידה בלחץ הדם נרשמה ב-1.3-3.9% מהחולים במהלך הטיפול בטרזוסין. וגם ב-8% ו-0.8% מהחולים הנוטלים דוקסאזוסין ואלפוזוסין, בהתאמה. דפיקות לב וטכיקרדיה התרחשו ב-0.9% ו-2.4% מהחולים במהלך הטיפול בטראזוסין ואלפוזוסין, בהתאמה. יש לזכור כי תדירות תופעות הלוואי תלויה במינון התרופה ובמשך מתן התרופה. עם עלייה במשך הטיפול, מספר החולים המדווחים על תגובות לוואי יורד, ולכן, כדי להפחית את מספרם, יש להתחיל את הטיפול בפראזוסין. אלפוזוסין. יש להתחיל את הטיפול בדוקסאזוסין וטראזוסין במינונים התחלתיים מינימליים, ולאחר מכן לעבור למינון טיפולי. עבור פראזוזין, מדובר ב-4-5 מ"ג ליום (ב-2 מנות), עבור אלפוזוסין 5-7.5 מ"ג ליום (ב-2 מנות), עבור דוקסאזוסין 2-8 מ"ג ליום (מנה בודדת), עבור טראזוסין - 5-10 מ"ג ליום (מנה בודדת).

נתונים קליניים על השימוש בטמסולוזין מצביעים על יעילות גבוהה של התרופה, בהשוואה לחוסמי אלפא אחרים, עם מספר מינימלי של תופעות לוואי. בטיפול בטמסולוזין, תופעות לוואי נצפו ב-2.9% מהחולים. יחד עם זאת, לא נצפתה השפעה של התרופה על הדינמיקה של לחץ הדם, ושכיחות תופעות לוואי אחרות לא הייתה שונה באופן משמעותי מזו של חולים בקבוצת הפלצבו. בהינתן היעילות הגבוהה וההופעה המהירה של ההשפעה הקלינית, חוסמי אלפא נחשבים כיום לטיפול תרופתי קו ראשון.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

טיפול באדנומה של הערמונית (בלוטת הערמונית): מעכבי 5-α-רדוקטאז

השיטות הנפוצות ביותר לטיפול באדנומה של הערמונית כוללות מעכבי 5-α-רדוקטאז (פינסטריד, דוטסטריד). נכון לעכשיו, הניסיון הניסיוני והקליני הגדול ביותר קשור לשימוש בפינסטריד. פינסטריד, השייך לקבוצת 4-אזאסטרואידים, הוא מעכב תחרותי רב עוצמה של האנזים 5-α-רדוקטאז, בעיקר מסוג II, חוסם את המרת הטסטוסטרון לדיהידרוטסטוסטרון ברמת הערמונית. התרופה אינה נקשרת לקולטני אנדרוגן ואין לה תופעות לוואי האופייניות לסוכנים הורמונליים.

מחקרים טוקסיקולוגיים בבני אדם הראו סבילות טובה של פינסטריד. התרופה שימשה לראשונה במתנדבים גברים בריאים בשנת 1986. כיום יש ניסיון בשימוש בה במשך 5 שנים או יותר ללא תופעות לוואי משמעותיות.

כתוצאה מהמחקרים, נקבע המינון האופטימלי של פינסטריד: 5 מ"ג/יום. בחולים שקיבלו פינסטריד במינון של 5 מ"ג/יום, נצפתה ירידה ברמת הדיהידרוטסטוסטרון ב-70-80% לאחר 6 חודשים. במקביל, הירידה בגודל הערמונית לאחר 3 חודשים הייתה 18%, והגיעה ל-27% לאחר 6 חודשים. רמת ה-Qmax לאחר 6 חודשים עלתה ב-3.7 מ"ל/שנייה. בנוסף, לאחר 3 חודשי נטילת פינסטריד, נצפתה ירידה ב-PSA של כ-50%. לאחר מכן, ריכוז ה-PSA נותר נמוך, בהתאם לפעילות תאי הערמונית. ירידה בתכולת ה-PSA במהלך טיפול בפינסטריד עלולה לסבך את האבחון בזמן של סרטן הערמונית. בעת הערכת תוצאות מחקר תכולת ה-PSA בחולים הנוטלים פינסטריד במשך זמן רב, יש לקחת בחשבון שרמות ה-PSA בקבוצה זו נמוכות פי 2 בהשוואה לנורמה הגילית המקבילה.

מחקרים הראו כי השימוש בפינסטריד מוביל להפחתה אמינה של 57% בסיכון לפתח עצירת שתן חריפה ולירידה של 34% בסבירות לטיפול כירורגי באדנומה של הערמונית. השימוש בפינסטריד מפחית את הסיכון לסרטן הערמונית ב-25%.

טיפול משולב באדנומה של הערמונית (בלוטת הערמונית)

בשנת 1992 פורסמו הדיווחים הראשונים על כדאיות השימוש בחוסמי אלפא בשילוב עם מעכבי 5-α-רדוקטאז בחולים עם אדנומה של הערמונית כדי להבטיח שיפור מהיר במתן שתן ולאחר מכן הפחתה בנפח הערמונית. עם זאת, למרות העובדה שגישה זו מוצדקת מבחינה פתוגנית, המחקרים שבוצעו עד כה אינם מספקים בסיס מספיק לאישור היתרונות הקליניים של טיפול משולב עם חוסמי אלפא (טרזוסין) ופינסטריד בהשוואה לטיפול יחיד בחוסמי אלפא.

מנגנוני הפעולה הייחודיים והמשלימים של מעכבי 5-α-רדוקטאז וחוסמי אלפא מספקים רציונל רב עוצמה ורציונלי לטיפול משולב.

נתונים מניסוי MTOPS בקנה מידה גדול, שבחן את השילוב של פינסטריד ודוקסאזוסין, ומניסוי COMBAT, שבחן את השילוב של דוטסטריד וטמסולוזין, מצביעים על יתרון משמעותי של טיפול משולב בהשוואה לטיפול יחיד בכל תרופה מבחינת שיפור בתסמינים, קצב זרימת השתן, איכות חיי המטופל והאטת התקדמות המחלה.

מעכב 5-α-רדוקטאז המודרני דוטסטריד (Avodart) מעכב את פעילותם של איזואנזימי 5-α-רדוקטאז מסוג I ו-II, האחראים על המרת טסטוסטרון לדיהידרוטסטוסטרון, שהוא האנדרוגן העיקרי האחראי להתפתחות היפרפלזיה שפירה של הערמונית.

לאחר שבוע ושבועיים של נטילת דוטסטריד במינון של 0.5 מ"ג ליום, ערכי החציון של ריכוזי דיהידרוטסטוסטרון בסרום יורדים ב-85% ו-90%.

נתונים מניסויים קליניים אקראיים רב-מרכזיים, רחבי היקף, בני 4 שנים, מדגימים את היעילות והבטיחות של אבודארט.

דוטסטריד מספק הפחתה מתמשכת של תסמינים ומאט את התקדמות המחלה בחולים עם נפח ערמונית גדול מ-30 מ"ל. Qmax ונפח הערמונית משתנים כבר בחודש הראשון לטיפול, ככל הנראה עקב עיכוב של שני סוגי 5-α-רדוקטאז, בניגוד לתרופה הראשונה בקבוצה זו, פינסטריד, אשר חוסמת רק 5-α-רדוקטאז מסוג II.

טיפול ארוך טווח באדנומה של הערמונית עם אבודארט הביא לשיפור מתמשך בציון AUA-SI הכולל (-6.5 נקודות) וב-Qmax (2.7 מ"ל/שנייה).

אבודרט מייצרת הפחתה משמעותית הן בנפח הערמונית הכולל והן בנפח אזור המעבר של הערמונית (ב-27%) אצל גברים עם היפרפלזיה שפירה של הערמונית בהשוואה לפלסבו.

מחקרים הראו גם הפחתה של 57% בסיכון לאצירת שתן חריפה והפחתה של 48% בצורך בניתוח עם אבודרט בהשוואה לפלצבו.

מחקר COMBAT הבינלאומי השלים כעת את תקופת הטיפול בת שנתיים, ומראה לראשונה יתרון משמעותי בשיפור התסמינים עם טיפול משולב בהשוואה לטיפול יחיד עם כל תרופה במהלך 12 החודשים הראשונים לטיפול.

שכיחות תופעות לוואי הקשורות לתרופה בחולים המקבלים דוטסטריד שכיחה יותר בתחילת הטיפול באדנומה של הערמונית ויורדת עם הזמן.

ייתכן ותופיעו אימפוטנציה, ירידה בחשק המיני, הפרעות בשפיכה, גינקומסטיה (כולל רגישות והגדלה של בלוטות החלב). נדיר מאוד: תגובות אלרגיות.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]