תאי גזע מח עצם המטופויאטיים והשתלת מח עצם

השתלת תאים החלה לא עם נגזרות של תאי גזע עובריים, אלא עם השתלות תאי מח עצם. המחקרים הראשונים על השתלת מח עצם ניסיונית לפני כמעט 50 שנה החלו בניתוח של הישרדות בעלי חיים במהלך הקרנה מלאה ולאחר מכן עירוי של תאים המטופויאטיים במח עצם. המרפאה בחנה את יעילות השתלת מח עצם סינגנית בטיפול בלוקמיה חריפה עמידה לקרינהכימותרפיה ולראשונה בדיקה בקנה מידה גדול של חולים עם צורות חריפות של לוקמיה שעברו השתלת מח עצם מתורמים זהים ל-HLA. אפילו אז, בשבעה מקרים של לוקמיה מיאלובלסטית חריפה ובשישה מקרים של לוקמיה לימפובלסטית חריפה, כתוצאה מהשתלת מח עצם אלו, ניתן היה להשיג רמיסיה מלאה, שנמשכה 4.5 שנים ללא שימוש בטיפול תחזוקתי. בשישה חולים עם לוקמיה מיאלואידית חריפה, ההישרדות ללא מחלה לאחר השתלת מח עצם אחת עלתה על 10 שנים.

לאחר מכן, בוצע ניתוח רטרוספקטיבי של תוצאות השתלת מח עצם שוב ושוב. מחקר של אוניברסיטת קליפורניה, לוס אנג'לס, השווה את יעילות השתלת מח עצם וטיפול בציטוזין-ארבינוזיד במינון גבוה בלוקמיה מיאלואידית חריפה בשלב I של רמיסיה (חולים בגילאי 15 עד 45 שנים). לאחר השתלת מח עצם, נצפה שיעור הישנות נמוך יותר (40% לעומת 71%), אך לא נרשמו הבדלים בין-קבוצתיים אמינים בהישרדות ללא הישנות ובהישרדות הכוללת. מאוחר יותר נמצא כי שלב המחלה בזמן השתלת מח עצם הוא אחד המאפיינים הקריטיים הקובעים את ההישרדות לאחר ההשתלה. מחקרים של מדענים קנדים הראו כי השתלת מח עצם בשלב הכרוני נותנת תוצאות טובות בהרבה מאשר בתקופת ההאצה או משבר הבלסט של לוקמיה מיאלואידית כרונית.

במחקר אקראי פרוספקטיבי של ג'יי רייפרס ואחרים (1989), התקבלו היתרונות הראשונים המבוססים על ראיות של השתלת מח עצם על פני טיפול בהמובלסטוזות באמצעות תרופות כימותרפיות בלבד - הישרדות ללא הישנות לאחר שלושים חודשים הייתה גבוהה פי 4 לאחר השתלת מח עצם אלוגני לחולים. לאחר מכן, הוצגו נתונים על רמיסיה ארוכת טווח ב-50% מהחולים עם לוקמיה מיאלובלסטית חריפה כתוצאה מהשתלת מח עצם, שהיו עמידים בעבר ללפחות 2 מחזורי כימותרפיה אינדוקטיבית.

יחד עם זאת, כמעט בכל המחקרים, תוצאות השתלת מח עצם אלוגנטית במהלך משבר הבלסט של לוקמיה מיאלואידית כרונית היו שליליות. בחולים כאלה, ההישרדות ללא הישנות לאחר השתלת מח עצם ירדה במהירות ובהדרגה, והסתכמה ב-43, 18 ו-11% תוך 100 ימים, שנה ו-3 שנים בהתאמה, בעוד שההסתברות להישנות המחלה תוך שנתיים הגיעה ל-73%. אף על פי כן, השתלת מח עצם אלוגנטית נותנת לחולה, אם כי קטן, סיכוי לחיים, בעוד שאפילו כימותרפיה משולבת אינה מסוגלת להבטיח הישרדות ארוכת טווח של חולים בקטגוריה זו. מאוחר יותר הוכח שלעיתים, על ידי ביצוע כימותרפיה ללוקמיה מיאלואידית כרונית בשלב משבר הבלסט של הסוג הלימפואידי, ניתן להשיג הפוגה לטווח קצר. אם מבוצעת השתלת מח עצם אלוגנית בתקופה זו, ההסתברות להישרדות לאחר ההשתלה עולה ל-44%.

מחקר על גורמים המשפיעים על הישרדות ושיעורי הישנות בחולים עם לוקמיה מיאלואידית כרונית לאחר השתלת מח עצם אלוגני בשלב הכרוני הוביל למסקנה כי גיל המטופל מתחת ל-30, השתלת מח עצם תוך שנתיים מהאבחון, ומין המטופלת והתורמת הנשית קשורים לתוצאות הטובות ביותר. עם מאפיינים כאלה לפני ההשתלה, הישרדות ללא הישנות של 6-8 שנים מגיעה ל-75-80%, וההסתברות להישנות המחלה אינה עולה על 10-20%. עם זאת, במקרה של השתלת מח עצם אלו בשלב ההאצה, הישרדות המטופלים לאחר ההשתלה יורדת בחדות, דבר הקשור הן לעלייה בשיעור ההישנות והן לעלייה בתמותה שאינה נגרמת על ידי הישנות של המובלסטוזיס.

המחקר הפרוספקטיבי האקראי, גדול יחסית, הבא נערך בשנת 1995 על ידי קבוצות EORTC ו-GIMEMA. תוצאות השתלת מח עצם אלו-השתלה ושילוב כימותרפיה במינון גבוה עם ציטוזין אראבינוזיד ודאונורוביצין שימשו כמושא לניתוח השוואתי. לפני השתלת מח עצם, בוצעה התניה מיאלואבלטיבית בשני גרסאות: ציקלופוספמיד + הקרנה מלאה ובוסולפן + ציקלופוספמיד. שיעור ההישרדות ללא הישנות לאחר ארבע שנים לאחר השתלת מח עצם אלו-השתלה היה 55%, לאחר השתלה עצמית - 48%, לאחר כימותרפיה במינון גבוה - 30%. הסיכון להישנות המחלה היה נמוך משמעותית לאחר השתלת מח עצם אלו-השתלה - הן יחסית להשתלה עצמית והן בהשוואה לכימותרפיה (24, 41 ו-57%, בהתאמה). לא נמצאו הבדלים משמעותיים בין הקבוצות בהישרדות הכוללת, שכן בכל מקרי ההישנות לאחר כימותרפיה, בוצע טיפול אינטנסיבי נגד הישנות, ועם השגת רמיסיה II, בוצעה השתלה עצמית של תאי מח עצם.

שיפור השיטות לטיפול בהמובלסטוזות נמשך. א. מיטוס ואחרים (1995) דיווחו על תוצאות הטיפול בחולים בוגרים עם לוקמיה מיאלובלסטית חריפה שעברו אינדוקציה וחיזוק הפוגה עם מינונים גבוהים של ציטוזין-ארבינוזיד, ולאחר מכן השתלת מח עצם אלו או השתלת מח עצם עצמית. ללא קשר לסוג ההשתלה, שיעור ההישרדות ללא הישנות לאחר ארבע שנים היה 62%. יחד עם זאת, שכיחות ההישנות הייתה גבוהה משמעותית בחולים שעברו השתלת מח עצם עצמית.

האפשרויות של טיפול נוגד הישנות גם הן התרחבו בהדרגה. הכללה של תוצאות הטיפול האימונותרפי המאמצ אתכם עם לימפוציטים מתורמי מח עצם הראתה את יעילותה הגבוהה בלוקמיה מיאלואידית כרונית. השימוש באימונותרפיה מאמצת על רקע הישנות ציטוגנטית הוביל להפוגה מלאה ב-88% מהחולים, ולאחר עירוי לימפוציטים מתורמי מח עצם על רקע הישנות המטולוגית, הושרה הפוגה מלאה ב-72% מהחולים. ההסתברות להישרדות של חמש שנים במקרה של טיפול מאמצת הייתה 79% ו-55%, בהתאמה.

במחקר מורחב של קבוצת השתלות מח עצם האירופית, נחקרה הדינמיקה של מחלות אונקוההמטולוגיות לאחר השתלה אלו- ואוטו-השתלה של מח עצם ב-1114 חולים בוגרים. באופן כללי, נמצאה רמת הישרדות גבוהה יותר ללא הישנות וסיכון נמוך יותר להישנות לאחר השתלת מח עצם אלו-השתלה. לאחר מכן, בוצע ניתוח רטרוספקטיבי מעמיק של יעילות ההשתלה האוטומטית והאלו-השתלה של תאי מח עצם בהמובלסטוזות. בהתאם לחריגות הציטוגנטיות בתאי הבלסט, חולקו החולים לקבוצות עם סיכון נמוך, סטנדרטי וגבוה להישנות. רמת ההישרדות ללא הישנות בחולים בקבוצות שנבדקו לאחר השתלת מח עצם אלו-השתלה הייתה 67%, 57% ו-29%, בהתאמה. לאחר השתלת מח עצם אוטומטית, שבוצעה בחולים בקבוצות הסיכון הסטנדרטי והגבוה, רמת ההישרדות ללא הישנות הייתה נמוכה יותר - 48% ו-21%. בהתבסס על הנתונים שהתקבלו, נחשב מתאים לבצע השתלת מח עצם אלו-השתלה במהלך רמיסיה I בחולים בקבוצות הסיכון הסטנדרטי והגבוה. במקביל, בחולים עם קריוטיפ פרוגנוסטי חיובי, המחבר ממליץ לדחות השתלת מח עצם עד להופעת הישנות I או השגת רמיסיה II.

עם זאת, תוצאות השתלת מח עצם אלוגנטית בלוקמיה מיאלואידית חריפה מחוץ להפוגה I אינן יכולות להיחשב משביעות רצון. ההסתברות להישרדות ללא הישנות של שלוש שנים לאחר השתלה על רקע הישנות I שלא טופלה היא רק 29-30%, ובמהלך הפוגה II - 22-26%. מכיוון שניתן להשיג הפוגה עם כימותרפיה בלא יותר מ-59% מהחולים עם לוקמיה מיאלואידית חריפה, השתלת מח עצם אלוגנטית מותרת בהישנות מוקדמת I, מכיוון ששלב זה עדיין יכול לשפר את שיעורי ההישרדות. על מנת שניתן יהיה לבצע השתלת מח עצם אלוגנטית בסימנים הראשונים של הישנות, יש צורך לבצע טיפוס HLA בכל החולים מיד לאחר השגת הפוגה I. בתדירות נמוכה יותר, השתלת מח עצם אלוגנטית משמשת לביסוס הפוגה I בלוקמיה לימפובלסטית חריפה. עם זאת, ביצוע השתלת מח עצם אלוגנית בחולים בוגרים עם לוקמיה לימפובלסטית חריפה במקרה של סיכון גבוה להישנות במהלך כימותרפיה יכול להגדיל את ההישרדות ללא הישנות של שלוש וחמש שנים ל-34 ו-62%.

אפילו במקרה של גרסה כה שלילית של המובלסטוזיס כמו לוקמיה לימפובלסטית חריפה חיובית ל-Ph, שבה משך ההפוגה המושרה אינו עולה על שנה אחת, השימוש בהשתלת מח עצם כאיחוד הפוגה I תורם לשיפור משמעותי בתוצאות הטיפול: ההסתברות להישרדות ללא הישנות לאחר שלוש שנים עולה ל-60%, ושיעור ההישנות יורד ל-9%. לכן, בחולים עם לוקמיה לימפובלסטית חריפה, המאופיינת בסימנים פרוגנוסטיים שליליים המצביעים על סיכון גבוה להישנות, מומלץ לבצע השתלת מח עצם במהלך הפוגה I. תוצאות השתלת מח עצם בחולים בוגרים עם לוקמיה לימפובלסטית חריפה במהלך הפוגה II או תחילת ההישנות היו גרועות משמעותית: ההישרדות ללא הישנות לאחר שלוש וחמש שנים הייתה פחות מ-10%, ושיעור ההישנות הגיע ל-65%.

במקרה של הישנות מוקדמת של לוקמיה לימפובלסטית חריפה המתרחשת במהלך כימותרפיה תחזוקתית מתמשכת או זמן קצר לאחר הפסקתה, יש לעבור השתלת מח עצם מיידית מבלי לפנות לכימותרפיה קו שני (להפחתת הצטברות ציטוטוקסינים בדם). במקרים של הישנות של לוקמיה לימפובלסטית חריפה לאחר רמיסיה ממושכת I, יש להתמקד בהשראת רמיסיה II, שתאפשר להגביר את יעילות ההשתלה האלוטית שלאחר מכן.

ניתן להגביר את יעילות השתלת מח עצם אלוגנית על ידי אופטימיזציה של שיטות התניה. I. Demidova et al. (2003) השתמשו בהתניה המבוססת על שימוש רציף בבוסולפן במינון של 8 מ"ג/ק"ג, הגורם לדיכוי מח עצם עמוק מספיק, בעת הכנת חולים עם לוקמיה להשתלת מח עצם. הנתונים שהתקבלו על ידי המחברים מצביעים על כך שהשימוש בבוסולפן מבטיח השתלה מוצלחת של מח עצם תורם ברוב החולים עם המובלסטוזות. חוסר השתלה נצפתה רק בשני מקרים. במקרה הראשון, כשל השתל היה קשור למספר קטן של תאי אב המטופויאטיים שעברו עירויים (1.2 x 108/ק"ג). במקרה השני, נוגדנים אנטי-HLA זוהו בטיטר גבוה. בכל החולים, הדינמיקה של השתלת השתל הייתה תלויה בעיקר בנפח ההתחלתי של מסת הגידול. דחייה הדרגתית של השתל נצפתה במקרים בהם זוהו יותר מ-20% תאי בלאסט במח העצם של המקבל.

הופעתן של תרופות חדשות בעלות היכולת להפעיל דיכוי חיסוני משמעותי ללא דיכוי משמעותי של ההמטופואזה (לדוגמה, פלודרבין) מאפשרת עלייה משמעותית ביעילות הטיפולית של השתלת מח עצם אלוגנית על ידי הפחתת התמותה המוקדמת, שלעתים קרובות נובעת מהרעילות הגבוהה של משטרי ההכנה טרום-השתלה שבהם נעשה שימוש.

יש להדגיש כי יעילות השתלת מח עצם מוגבלת באופן משמעותי עקב התפתחות הישנות לוקמיה, במיוחד בחולים בשלבים מאוחרים של המחלה (הפוגות שניות ואחרות של לוקמיה חריפה, שלב האצה של לוקמיה מיאלואידית כרונית). בהקשר זה, תשומת לב רבה מוקדשת למציאת השיטות היעילות ביותר לטיפול בהישנות לאחר השתלה. הצעד הראשון בטיפול בהישנות מוקדמת אצל מקבלי מח עצם אלוגני, בתנאי שאין תגובה חמורה של שתל נגד מארח, הוא הפסקה פתאומית של טיפול מדכא חיסון על ידי הפסקת ציקלוספורין A. אצל חלק מהחולים עם לוקמיה מיאלואידית כרונית והמובלסטוזות חריפות, הפסקת דיכוי חיסון יכולה לשפר את מהלך המחלה, מכיוון שתגובת השתל נגד מארח המתפתחת עוצרת את התקדמות הלוקמיה. עם זאת, ברוב המקרים, התמונה המלאה של הישנות המחלה מכתיבה את הצורך בטיפול ציטוסטטי מיידי. במקרה זה, גורם חשוב הקובע את תוצאות הכימותרפיה הוא המרווח בין השתלת מח עצם להופעת הישנות ההמובלסטוזיס.

הניסיון האינטנסיבי ביותר להשמיד שיבוט גידול הוא השתלת מח עצם שנייה המבוצעת במקרה של הישנות של לוקמיה. עם זאת, גם במקרה זה, הצלחת הטיפול תלויה במידה רבה במרווח הזמן בין השתלת מח העצם הראשונה להופעת סימני הישנות המחלה. בנוסף, לעוצמת הכימותרפיה הקודמת, לשלב המחלה ולמצבו הכללי של המטופל יש חשיבות רבה. להשתלת מח עצם שנייה המבוצעת פחות משנה לאחר הראשונה יש שיעור תמותה גבוה הקשור ישירות להשתלה. יחד עם זאת, שיעור ההישרדות ללא הישנות לאחר שלוש שנים אינו עולה על 20%. חולים עם הישנות לאחר השתלת מח עצם סינגנית או אוטולוגית עוברים לעיתים בהצלחה השתלת מח עצם אלוגנית שנייה מאח זהה ל-HLA, אך גם במקרים אלה נצפים סיבוכים רעילים חמורים הקשורים למשטר ההתניה.

בהקשר זה, מפותחות שיטות למאבק בהישנות של המובלסטוזות המבוססות על שימוש באימונותרפיה אדופטיבית. על פי המחקר הקליני של ה. קולב ואחרים (1990), בחולים עם הישנות המטולוגית של לוקמיה מיאלואידית כרונית שהתפתחה לאחר השתלת מח עצם, ניתן לגרום להפוגה ציטוגנטית מלאה על ידי עירויי לימפוציטים של מח עצם מתורם ללא שימוש בכימותרפיה או בטיפול בקרינה. אפקט "שתל לעומת לוקמיה" לאחר עירויי לימפוציטים של מח עצם מתורם תואר גם בלוקמיה חריפה.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

גורמים המשפיעים על השתלת מח עצם

בין הגורמים הפרוגנוסטיים השליליים המשפיעים על תוצאות השתלת מח עצם בחולים עם לוקמיה מיאלואידית חריפה, יש לציין את גיל המטופל, לויקוציטוזיס גבוה בזמן אבחון המחלה, נוכחות של M4-M6 (על פי גרסאות סיווג FAB), תקופה ארוכה של המחלה לפני השתלת מח עצם, וכן היעדר רמיסיה ממושכת. על פי הערכות רוב המומחים, השיטה המבטיחה ביותר לטיפול בהישנות לאחר השתלה היא אימונותרפיה אדופטיבית באמצעות לימפוציטים מתורמי מח עצם, במיוחד במקרה של הישנות לוקמיה במהלך השנה הראשונה לאחר השתלת מח עצם, שכן בתקופה זו כימותרפיה אינטנסיבית מלווה בשיעור תמותה גבוה ביותר.

בחולים עם הישנות של המחלה מאוחר יותר משנה לאחר השתלת מח עצם, ניתן לגרום להפוגות חוזרות בתדירות גבוהה יותר. עם זאת, תוצאות טיפול אלו אינן יכולות להיחשב משביעות רצון עקב משך הזמן הקצר של ההפוגות שהושגו. מחקר רטרוספקטיבי של קבוצת השתלות מח עצם האירופית הראה כי כימותרפיה סטנדרטית מאפשרת השגת הפוגה חוזרת ב-40% מהחולים עם לוקמיה חריפה, אך משך הזמן שלה אינו עולה על 8-14 חודשים. רק 3% מהחולים חווים תקופת הפוגה העולה על שנתיים.

בהישנות לאחר השתלה בחולים עם לוקמיה חריפה, תוצאות האימונותרפיה המאמצת מחמירות גם כן - רק ב-29% מהחולים עם לוקמיה מיאלובלסטית חריפה ורק ב-5% מהחולים עם לוקמיה לימפובלסטית חריפה ניתן לגרום להפוגה על ידי עירוי לימפוציטים מתורם. יחד עם זאת, ההסתברות להישרדות של חמש שנים של חולים עם לוקמיה מיאלובלסטית חריפה היא 15%, ובקרב חולים עם לוקמיה לימפובלסטית חריפה, מדד זה ליעילות הטיפול בהמובלסטוזות אינו עולה על שנתיים. קשה במיוחד להשיג הפוגה במקרה של הישנות לוקמיה תוך 100 יום לאחר השתלת מח עצם, אשר תמיד מלווה בשיעור תמותה גבוה ביותר, מכיוון שכימותרפיה בחולים כאלה גורמת לסיבוכים רעילים חמורים עקב התניה טרום השתלה, כמו גם רגישות גבוהה של מח עצם שהושתל לאחרונה לתרופות ציטוסטטיות.

באופן עקרוני, האסטרטגיה לטיפול בהמובלסטוזות צריכה להיות מכוונת לסילוק השיבוט הפתולוגי, דבר שלמרבה הצער לא תמיד אפשרי. בפרט, שלוש גישות טקטיות שונות משמשות כיום לטיפול בלוקמיה מיאלואידית כרונית: כימותרפיה, טיפול באינטרפרון או גליבק, והשתלת מח עצם. כימותרפיה יכולה רק להפחית את נפח הגידול. אינטרפרון רקומביננטי וגליבק יכולים להגביל משמעותית את גודל השיבוט הלוקמי (שיפור ציטוגנטי נצפה ב-25-50% מהחולים) ואף לחסל לחלוטין את השיבוט הפתולוגי ב-5-15%, ועל פי נתונים מסוימים - ב-30% מהחולים, דבר שאושר על ידי תוצאות מחקרים ציטוגנטיים וביולוגיים מולקולריים כאחד. השתלת מח עצם בטיפול בחולים עם לוקמיה מיאלואידית כרונית שימשה לראשונה בשנות ה-70. בשנת 1979, א. פפר ושותפיו דיווחו על תוצאות השתלת מח עצם סינגנית ב-4 חולים בשלב הכרוני של לוקמיה מיאלואידית כרונית. השיבוט הלוקמי בוטל בהצלחה בכל החולים. בשנת 1982, סיפק א. פפר נתונים על תוצאות השתלת מח עצם סינגנית ב-22 חולים, מתוכם 12 חולים עברו השתלה בשלב הכרוני של המחלה. חמישה מהם שרדו בין 17 ל-21 שנים לאחר השתלת מח עצם ללא הישנות של לוקמיה מיאלואידית כרונית (עם זאת, לא דווח על מותם בספרות המדעית עד כה). אצל חולה אחד, ההישרדות ללא הישנות הגיעה ל-17.5 שנים לאחר השתלת מח עצם ראשונה ועוד 8 שנים לאחר השתלת מח עצם שנייה, שבוצעה עקב הישנות של המחלה.

שאלת עיתוי השתלת מח עצם אלוגנטית בלוקמיה מיאלואידית כרונית נותרה לא רק רלוונטית אלא גם שנויה במחלוקת. זאת בין היתר בשל העובדה שלא נערכו מחקרים אקראיים שהעריכו את יעילות השתלת מח עצם בהשוואה לכימותרפיה או טיפול באינטרפרון וגליבק. ל. מנדליבה (2003) מציינת כי כימותרפיה מספקת הישרדות נוחה כמעט לכל החולים למשך 2-4 שנים. טיפול באינטרפרון וגליבק (ארוך טווח ויקר) מלווה באי נוחות מסוימת (תסמונת דמוית שפעת, דיכאון וכו'). בנוסף, טרם הובהר האם ניתן להפסיק לחלוטין את התרופות לאחר השגת אפקט ציטוגנטי. השתלת מח עצם אלוגנטית היא גם טיפול יקר ומלווה גם במספר סיבוכים חמורים. עם זאת, השתלת מח עצם אלוגנטית היא כיום השיטה היחידה לטיפול בלוקמיה מיאלואידית כרונית*, בעזרתה ניתן להשיג ריפוי ביולוגי על ידי חיסול השיבוט של תאים פתולוגיים.

מספר מחקרים השוו את יעילותן של השתלות אלו, כימותרפיה והשתלת מח עצם אוטולוגית. ברוב המחקרים, הרנדומיזציה להשתלת מח עצם נקבעה על פי זמינותו של תורם זהה ל-HLA. בהיעדר תורם כזה, החולים קיבלו כימותרפיה או השתלת מח עצם אוטולוגית. במחקר פרוספקטיבי גדול של תוצאות הטיפול בלוקמיה לימפובלסטית חריפה בהפוגה I, ההסתברות להישרדות ללא הישנות של חמש שנים לאחר השתלת מח עצם אלו לא הייתה שונה מזו של חולים שקיבלו כימותרפיה או השתלת מח עצם אוטולוגית. עם זאת, ניתוח דיסקרימיננטי של תוצאות הטיפול תוך התחשבות בגורמים פרוגנוסטיים (לוקמיה לימפובלסטית חריפה חיובית ל-Rh, גיל מעל 35 שנים, רמת לויקוציטוזה באבחון והזמן הנדרש להשגת הפוגה) גילה הבדלים משמעותיים בהישרדות של חמש שנים בין חולים שקיבלו השתלת מח עצם אלוגנית (44%) או אוטולוגית (20%) לבין חולים שקיבלו כימותרפיה (20%).

בעבודתם של נ. צ'או ואחרים (1991), הקריטריונים לביצוע השתלת מח עצם אלוטרופלנטציה בחולים עם לוקמיה לימפובלסטית חריפה בשלב I של רמיסיה היו גם לויקוציטוזיס ונגעים חוץ-מדולריים בתחילת המחלה - t (9, 22), t (4, 11), t (8,14), גיל מעל 30 שנה, ובנוסף, היעדר רמיסיה לאחר השלב הראשון של קורס האינדוקציה של כימותרפיה. רוב החולים עברו השתלת מח עצם אלוטרופלנטציה בארבעת החודשים הראשונים לאחר השגת רמיסיה. עם תקופת תצפית ממוצעת של כמעט תשע שנים, ההישרדות ללא הישנות לאחר ההשתלה הייתה 61% עם 10% הישנות.

לפיכך, השתלת מח עצם אלוגנית היא שיטה יעילה למדי לטיפול במחלות גידול של מערכת הדם. לדברי מחברים שונים, שיעור ההישרדות לטווח ארוך של חולים עם המובלסטוזות שעברו השתלת מח עצם הוא, בהתאם לקבוצת הסיכון, בין 29 ל-67%. טיפול מסוג זה לא רק בעל השפעה ציטוסטטית (רדיומימטית) חזקה על תאי הגידול, אלא גם גורם להתפתחות תגובת "שתל מול לוקמיה", המבוססת על מנגנון עדיין לא ברור של עקירה אימונולוגית של שיבוט הגידול השיורי. בשנים האחרונות, תופעה זו קיבלה תפקיד מוביל בהבטחת ההשפעה האנטי-גידולית בהשתלת מח עצם.

תוצאותיהם של מספר מחקרים מצביעות על כך שהשתלת מח עצם יכולה להשיג שיפור גם במקרים בהם לא ניתן לגרום להפוגה באמצעות כימותרפיה. בפרט, א. זאנדר ואחרים (1988) דיווחו על תוצאות טיפול חיוביות בשלושה מתוך תשעה חולים עם לוקמיה מיאלואידית חריפה, שעברו השתלת מח עצם לאחר גרימת הפוגה שלא צלחה. יש לציין כי הגישה להשתלת מח עצם בלוקמיה מיאלואידית חריפה השתנתה באופן משמעותי בשנים האחרונות. שיטת טיפול זו, ששימשה בעבר רק בחולים עם לוקמיה עמידה, עברה לתחום של איחוד אינטנסיבי של הפוגה מלאה של לוקמיה מיאלואידית חריפה. מאז תחילת שנות ה-80, כל המחקרים הקליניים שפורסמו הראו שהשתלת מח עצם היא הטיפול היעיל ביותר עבור חולים עם לוקמיה מיאלואידית חריפה בהפוגה I (בתנאי שיש תורם קשור זהה ל-HLA ואין התוויות נגד להשתלת מח עצם). על פי מחברים שונים, שיעור ההישרדות ללא הישנות של מקבלי השתלת מח עצם במשך יותר מחמש שנים הוא 46-62%, שיעור ההישרדות הכולל עולה על 50%, ושיעור ההישנות אינו מגיע ל-18%.

השימוש בהשתלת מח עצם אלו במהלך התמונה הקלינית המלאה של לוקמיה נותר בעייתי. ניתוח רב משתנים שמטרתו למצוא גורמים פרוגנוסטיים להשתלת מח עצם אלו בשלב ההאצה כלל את גיל המטופל, משך המחלה, סוג הכימותרפיה הקודמת, נוכחות לויקוציטוזיס בתחילת המחלה, גודל הטחול באבחון ולפני השתלת מח עצם, מין התורם והמקבל, משטרי התניה, כמו גם נוכחות כרומוזום Ph ואנומליות ציטוגנטיות אחרות. נקבע כי גורמים התורמים לעלייה בהישרדות ולירידה בתמותה ללא הישנות הם גיל צעיר של המקבל (עד 37 שנים) והיעדר שינויים המטולוגיים האופייניים לשלב ההאצה (האבחנה במקרה זה נעשתה על סמך שינויים ציטוגנטיים נוספים).

הניסיון המצטבר בטיפול בצורות שונות של לוקמיה, אנמיה אפלסטית ומספר מחלות דם קשות אחרות באמצעות השתלת מח עצם מוכיח כי השתלת מח עצם אלוגנית מאפשרת במקרים רבים ריפוי רדיקלי. במקביל, השתלת מח עצם קלינית ניצבת בפני הבעיה המורכבת של בחירת תורם מח עצם זהה ל-HLA. גם לאימונותרפיה אדופטיבית של לוקמיה חוזרת יש מגבלות, המתבטאות ביעילות המשתנה של עירויי לימפוציטים מתורם מח עצם, בהתאם למאפייני תאי הלוקמיה.

בנוסף, לתאי לוקמיה יש רגישויות שונות להשפעות הציטוטוקסיות של ציטוקינים כגון גורם נמק הגידול, אינטרפרונים ו-IL-12. בנוסף, העברה in vivo של גנים המקודדים סינתזת ציטוקינים נחשבת כיום בעיקר באופן תיאורטי. בתחום הטיפול בהמובלסטוזות המבוסס על ציטוקינים, סוגיות העמידות של גנים לפירוק ואריזתם, המאפשרות הגעה סלקטיבית לתא המטרה, השתלבות בגנום וביטוי תוצר החלבון, תוך הבטחת בטיחות לתאים אחרים בגוף, נותרות בעייתיות. כיום מפותחות שיטות לביטוי מווסת של גן טיפולי, בפרט, נבדקת העברת גנים באמצעות ליגנדים לקולטנים ייחודיים מסוימים על פני תא המטרה, כמו גם הגנה ספציפית של וקטורים מפני אי-אקטיבציה בפלזמת דם אנושית. נוצרים מבני וקטור רטרו-ויראליים יציבים בדם, ספציפיים לרקמות, ומעבירים באופן סלקטיבי תאים מתחלקים או לא מתחלקים.

ובכל זאת, הבעיה העיקרית של השתלת מח עצם אלוגני היא המחסור בתורמים תואמי HLA. למרות העובדה שבאירופה, אמריקה ואסיה קיימים זה מכבר רישומים של תורמי תאים המטופויאטיים, אשר בשנת 2002 מנו יותר מ-7 מיליון תורמים פוטנציאליים של תאי גזע מח עצם ומדם טבורי, בקשות לתאים המטופויאטיים תואמי HLA, אפילו עבור ילדים עם מחלות דם, נענות רק ב-30-60%. בנוסף, אם תורם כזה זמין ברישומים האמריקאים או האירופיים, עלויות החיפוש והאספקה של מח עצם תורם למרכז ההשתלות יסתכמו ב-25,000 עד 50,000 דולר אמריקאי.

השתלת מח עצם לאחר דיכוי המודיקולרי וחיסוני בעצימות נמוכה (התניה במינון נמוך) נמצאת בשימוש נרחב ברחבי העולם לטיפול במחלות שונות, החל מהמובלסטוזות ועד מחלות רקמת חיבור מערכתיות. עם זאת, בעיית בחירת משטר ההתניה האופטימלי טרם נפתרה. למרות השימוש בשילובים שונים של מדכאי חיסון, תרופות כימותרפיות ומינונים נמוכים של קרינה, השאלה של השגת אפקט משולב של רעילות נמוכה ודיכוי חיסוני המספיק כדי להבטיח השתלת שתל נותרה פתוחה.

לפיכך, השתלת מח עצם אלוגנטית היא כיום השיטה היעילה ביותר לטיפול בהמובלסטוזות, הנובעת לא רק מהאפקט האנטי-גידולי האינטנסיבי של התניה טרום השתלה, אלא גם מהאפקט החיסוני החזק של "שתל מול לוקמיה". מרכזי מחקר רבים ממשיכים לחקור שיטות להארכת הישרדות ללא הישנות של מקבלי מח עצם אלוגני. נדונות בעיות של בחירת מטופלים, תזמון השתלת מח עצם, ניטור ומשטר טיפול אופטימלי עבור מחלה שיורית מינימלית, שהיא הגורם להישנות לוקמיה לאחר השתלה. השתלת מח עצם הפכה לחלק מהפרקטיקה של טיפול במחלות דם לא אונקולוגיות רבות ובכמה מחלות מולדות, כמו גם פגיעות קרינה חריפות של מח העצם. השתלת מח עצם מספקת לעתים קרובות השפעה רדיקלית בטיפול באנמיה אפלסטית ובמצבים מדכאי מיאלוסופרסיביים אחרים. באירופה ובאמריקה נוצרו רישומים של תורמים מסוג HLA המוכנים לתרום מרצונם את מח העצם לטיפול בחולים הזקוקים להחלפה ו/או שיקום של רקמה המטופויאטית. עם זאת, למרות המספר הרב של תורמי מח עצם פוטנציאליים, השימוש בו מוגבל עקב שכיחות משמעותית של זיהום ציטומגלווירוס בקרב תורמים, משך החיפוש אחר התורם המתאים (135 ימים בממוצע) ועלויות כספיות גבוהות. בנוסף, עבור חלק מהמיעוטים האתניים, ההסתברות לבחירת מח עצם תורם זהה ל-HLA היא רק 40-60%. מדי שנה, מרפאות רושמות כ-2,800 ילדים שאובחנו לאחרונה עם לוקמיה חריפה, כאשר 30 עד 60% מהם זקוקים להשתלת מח עצם. עם זאת, ניתן למצוא תורם תואם מבחינה אימונולוגית רק עבור שליש מהחולים הללו. נותרה שכיחות גבוהה של מחלת שתל נגד מאכסן חמורה אצל מקבלי מח עצם קשור, בעוד שבהשתלות לא קשורות סיבוך זה נצפה אצל 60-90% מהחולים.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]