טוקסופלזמוזיס - גורמים ופתוגנזה

גורמים לטוקסופלזמוזיס

הגורם לטוקסופלזמה הוא Toxoplasma gondii (תת-הממלכה פרוטוזואה, סוג Apicomplecxa, סדר Coccidia, תת-סדר Eimeriina, משפחת Eimeriidae).

בגופם של בני אדם ובעלי חיים, T. gondii עובר מספר שלבי התפתחות: טרופוזואיט (אנדוזואיט, טכיזואיט), ציסטות (ציסטוזואיט, ברדיזואיט) ואאוציסטות. גודל הטרופוזואיטים הוא 4-7x2-4 מיקרומטר ודומים בצורתם לסהר. הציסטות מכוסות בקרום צפוף, שגודלו מגיע עד 100 מיקרומטר. הביציות הן בעלות צורה אליפסה, בקוטר 10-12 מיקרומטר.

על פי נתוני גנוטיפינג, מובחנות שלוש קבוצות של זני טוקסופלזמה. נציגים מהקבוצה הראשונה גורמים לטוקסופלזמוזיס מולד בבעלי חיים. זנים מהקבוצות השנייה והשלישית של טוקסופלזמה מזוהים בבני אדם, ונציגים מהקבוצה האחרונה נמצאים לרוב בחולים עם זיהום HIV. מבנה האנטיגן של שלבים שונים של התפתחות טוקסופלזמה נקבע ונקבע כי לטרופוזואיטים ולציסטות יש אנטיגנים משותפים וספציפיים לכל אחד מהם.

T. gondii הוא טפיל תוך-תאי מחייב החודר לתאי אפיתל המעי ומתרבה בהם באמצעות אנדודיוגניה. לאחר מכן, טרופוזואיטים (טכיזואיטים) חודרים לאיברים ורקמות אחרים (בלוטות לימפה, כבד, ריאות וכו') עם זרימת הדם והלימפה, שם הם חודרים באופן פעיל לתאים. בתאים הנגועים מופיעים צברים של אנדוזואיטים בני דור אחד, המוקפים בקרום של חלל טפיל (מה שנקרא פסאודוציסטות). כתוצאה מתגובת החיסון של הפונדקאי, הטפילים נעלמים מהדם וציסטות מכוסות בקרום צפוף נוצרות בתאי המטרה הנגועים. במקרים כרוניים של המחלה, T. gondii בצורת ציסטות תוך-תאיות נשארות בת קיימא ללא הגבלת זמן. ציסטות ממוקמות בעיקר במוח, בשרירי הלב והשלד, ברחם ובעיניים.

הפונדקאים העיקריים של T. gondii הם נציגים ממשפחת החתולים (Felidae) ויכולים בו זמנית להיות פונדקאים ביניים, מכיוון שבגופם טוקסופלזמות מסוגלות לעבור מהמעי לתאים של איברים שונים. באמצעות המרוגוניה, הטפיל מתרבה בתאי האפיתל של המעי; כתוצאה מכך נוצרים מרוזואיטים. חלקם מולידים תאי רבייה זכריים ונקביים - גמונטים. לאחר עזיבת האנטרוציטים, גמונטים זכריים מתחלקים שוב ושוב ויוצרים מיקרוגמטות ("זרעונים"); מקרוגמטות ("ביצים") נוצרות מגמונטים נקביים. לאחר ההפריה, נוצרת ביצית לא בשלה, המופרשת לסביבה עם הצואה. בתנאים נוחים, התבגרות הביציות (ספורוגוניה) נמשכת בין יומיים לשלושה שבועות. ציסטות בוגרות עמידות לגורמים סביבתיים שליליים ויכולות להישאר בת קיימא עד שנה או יותר.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

פתוגנזה של טוקסופלזמוזיס

מאתר ההחדרה (לרוב - איברי העיכול החלולים) טוקסופלזמה חודרת לבלוטות הלימפה האזוריות עם זרימת הלימפה, שם היא מתרבה וגורמת להתפתחות לימפדניטיס. לאחר מכן, הטפילים חודרים בכמויות גדולות לדם ונישאים בכל הגוף, וכתוצאה מכך מופיעים נגעים במערכת העצבים, הכבד, הטחול, בלוטות הלימפה, שרירי השלד, שריר הלב והעיניים. עקב רביית הטרופוזואיטים, תאים נגועים נהרסים. גרנולומות ספציפיות נוצרות סביב מוקדי הנמק וההצטברות של טוקסופלזמה. בתגובה חיסונית תקינה של הגוף, הטרופוזואיטים נעלמים מהרקמות ומתחיל תהליך היווצרות הציסטה (התגובה הדלקתית סביבם חלשה). טוקסופלזמוזיס עוברת מהשלב החריף לשלב הכרוני, ולעתים קרובות יותר - לנשיאה כרונית עם שימור ציסטות ברקמות האיברים. בתנאים לא נוחים לגוף (מחלות חריפות ומצבים מלחיצים בעלי השפעה מדכאת חיסון), קרומי הציסטה נהרסים; הטפילים המשתחררים, מתרבים, משפיעים על תאים שלמים וחודרים לזרם הדם, דבר המתבטא קלינית בהחמרה של טוקסופלזמוזיס כרונית. חדירות דלקתיות ונמק נמצאות בשרירי השלד, שריר הלב, בריאות ואיברים אחרים. מוקדים דלקתיים עם נמק לאחר מכן מופיעים במוח, מה שמוביל לעיתים להיווצרות התאבנות. דלקת נמקית פרודוקטיבית מתרחשת ברשתית ובדמית הפה. טוקסופלזמוזיס מקבלת מהלך ממאיר על רקע תמונה מפורטת של איידס, בעוד שצורה כללית של המחלה מתפתחת, ובמקרים מסוימים גורמת למוות של חולים.

בתגובה לאנטיגנים של טוקסופלזמה, נוצרים נוגדנים ספציפיים ומתפתחת תגובה חיסונית הדומה ל-DTH.

בטוקסופלזמוזיס מולד, כתוצאה מטיזמיה, הפתוגן מוחדר לשליה, ויוצר מוקד עיקרי, ומשם הוא נכנס לעובר עם זרם הדם. העובר נדבק ללא קשר לנוכחות ביטויים קליניים אצל האישה ההרה, אך התוצאה תלויה בשלב ההריון בו התרחשה ההדבקה. ההדבקה בשלבים המוקדמים של העובר מסתיימת בהפלה ספונטנית, לידה שקטה, גורמת להפרעות התפתחותיות קשות, שלעתים קרובות אינן תואמות את החיים (אננצפליה, אנופתלמיה וכו') או מובילה להתפתחות של טוקסופלזמוזיס כללית. כאשר ההדבקה היא בשליש השלישי של ההריון, שולטות צורות אסימפטומטיות של המהלך, שסימניהן הקליניים המאוחרים מופיעים חודשים ושנים לאחר מכן.

מחזור החיים של טוקסופלזמה

הגורם לטוקסופלזמוזיס הוא טפיל תוך-תאי מחייב; האפשרות של טפילות תוך-גרעינית של טוקסופלזמה הוכחה. הגורם התגלה בשנת 1908 באופן עצמאי על ידי הצרפתים ניקול ומנסו בתוניסיה במכרסמים מסוג גונדי ועל ידי הספלנדורה האיטלקית בברזיל בארנבות. הכינוי הגנרי של טוקסופלזמה משקף את צורת הסהר של השלב הא-מיני של הטפיל ("טקסון" - קשת, "פלזמה" - צורה), כינוי המין - שם המכרסמים (גונדי).

מנקודת מבט ביולוגית כללית, T. gondii מאופיין במאפיינים המאפשרים להתייחס אליו כטפיל בעל התאמות עמוקות מאוד. הוא נמצא בכל היבשות ובכל קווי הרוחב הגיאוגרפיים, יכול לטפיל ולהתרבות במאות מיני יונקים וציפורים, והוא מסוגל להשפיע על מגוון רחב של רקמות ותאים של הפונדקאים שלו.

בשנת 1965, האצ'יסון הדגים בניסוי לראשונה שחתולים משתתפים בהעברת ה-T. gondii. בשנת 1970, מדענים מאנגליה, דנמרק וארה"ב גילו כמעט בו זמנית ובאופן בלתי תלוי ביציות בצואה של חתולים נגועים בטוקסופלזמוזיס, דומות מאוד לאלו של קוקסידיה. זה הוכיח שטוקסופלזמה שייכת לקוקסידיה, ובמהרה פוענח לחלוטין מחזור החיים של הטפיל, המורכב משני שלבים: מעיים וחוץ-מעיים, או לא רקמתיים.

שלב המעי במחזור החיים של טוקסופלזמה כרוך בהתפתחות בתאי רירית המעי של המארח הסופי, שהם חתול הבית וחתולים אחרים (חתול בר, לינקס, טיגריס בנגלי, אוצלוט, נמר שלג, יגוארונדי, איר).

מחזור ההתפתחות המלא (מביצית לביצית) של T. gondii יכול להתבצע רק בגופם של נציגים ממשפחת החתולים. מחזור החיים של טוקסופלזמה כולל 4 שלבי התפתחות עיקריים: סכיזוגוניה, אנדודיוגוניה (ניצנים פנימיים), גמטוגוניה וספורוגוניה. שלבים אלה מתרחשים בסביבות אקולוגיות שונות: סכיזוגוניה, גמטוגוניה ותחילת הספורוגוניה מתרחשים רק במעיים של נציגים ממשפחת החתולים (המארחים הסופיים של טוקסופלזמה), ספורוגוניה מושלמת בסביבה החיצונית, ואנדודיוגוניה מתרחשת בתאי הרקמות של הפונדקאי הביניים (כולל בני אדם) ובתאי הפונדקאי העיקרי - חתולים.

לפני שנעבור לבחינה מפורטת של מחזור החיים של הטוקסופלזמה, יש צורך לגעת בסוגיית המינוח של שלבי הטפיל. בהתחשב בכך שמחזור ההתפתחות של הטוקסופלזמה פוענח רק בשנת 1970, ופרטים רבים עדיין אינם ברורים, סוגיות המינוח של הטוקסופלזמה נמצאות בתהליך של בירור, ומחברים שונים מציעים מונחים משלהם לאותם שלבים של הטפיל.

לפיכך, כדי לציין את הרקמה (שלב חוץ-מעי של התפתחות טוקסופלזמוזיס, שלב א-מיני - אנדודיוגניה) במקרה של פלישה חריפה, משתמשים במונחים הבאים: "צורה מתרבה", "אנדודיזואיט", "אנדוזואיט", "טרופוזואיט", "טכיוזואיט", והשלב האופייני למהלך הכרוני של הפלישה מסומן על ידי המונחים - "צורה ציסטית", "זואיט", "ציסטוזואיט" ו"ברדיזואיט". ברמת הידע הנוכחית על מחזור החיים של טוקסופלזמה, על פי רוב המחקרים המקומיים, המונחים המקובלים ביותר הם: אנדוזואיט - שלב רקמה א-מיני של טוקסופלזמה, בדרך כלל מתרבה במהירות, מקומי בטוקסופלזמה או בוואקולות תאים, אופייני לזיהום חריף; הופעת ציסטוזואיט - צורות רקמה הממוקמות בתוך הציסטה ואופייניות למהלך הכרוני של הזיהום.

כל שאר המונחים המשמשים לייעוד שלבי רקמה במחזור החיים של טוקסופלזמה צריכים להיחשב כנרדף ל"אנדוזואיט" ו"ציסטוזואיט".

המינוח של שלבי ההתפתחות של טוקסופלזמה באפיתל המעי של המארח הראשי דומה לזה של קוקסידיה טיפוסית.

שלב המעיים של התפתחות טוקסופלזמה

שלב התפתחות הטוקסופלזמה במעיים בגוף הפונדקאי הסופי. שלב התפתחות המעיים מתחיל בהדבקה (דרך הפה) של חתולים - הפונדקאים העיקריים של הטפיל - הן ביציות עם ספורוזואיטים והן בצורות וגטטיביות - אנדוזואיטים וציסטוזואיטים, הנבלעות עם רקמות הפונדקאים הביניים. ציסטוזואיטים חודרים למעי בציסטות רקמתיות, שקרומה נהרסת במהירות על ידי אנזימים פרוטאוליטיים. אנדוזואיטים וציסטוזואיטים המשוחררים מהקרום חודרים לתאי רירית המעי ומתרבים באופן אינטנסיבי באמצעות רבייה אל-מינית (אנדודיוגניה וסכיזוגניה).

לאחר כ-2 ימים, כתוצאה ממחזורים חוזרים של רבייה אל-מינית (סכיזוגוניה), נוצר סוג מיוחד של סכיזונטים - מרוזואיטים, אשר מולידים את השלב הבא בהתפתחות הטפיל - גמטוגוניה.

כאשר ביציות טוקסופלזמה בוגרות ששוחררו מהקרומים שלהן חודרות למעי החתול, הספורוזואיטים חודרים לתאי האפיתל המרוסס של המעי ומתחילים גם הם להתרבות באמצעות סכיזוגוניה. כתוצאה מרבייה א-מינית, נוצרים 4 עד 30 מרוזואיטים מסכיזונט אחד. מחקרים תת-מיקרוסקופיים הראו כי הסכיזונט מוקף בקליפה, המורכבת מקרום פנימי וחיצוני. נמצאים מיטוכונדריה אחת או יותר, ריבוזום, גרעין, רשתית אנדופלסמית מפותחת היטב וקונואיד בקצה הקדמי. צינוריות תת-קלפיות נעדרות.

בניגוד לקוקסידיה, במהלך סכיזוגוניית טוקסופלזמה, נוצרים מרוזואיטים ליד הגרעין, ולא על פריפריית הסכיזונט. במעי של חתולים, טוקסופלזמה עוברת מספר סכיזוגוניות עוקבות, ולאחר מכן המרוזואיטים מולידים את השלב המיני של התפתחות הטפיל (גמטוגוניה). גמטוציטים (תאי מין לא בשלים) נמצאים כ-3-15 ימים לאחר ההדבקה בכל המעי הדק, אך לרוב באילאום של החתול. גמטוגוניית מתחילה בהיווצרות מיקרוגמטוציטים, המתרחשת בחלק התחתון של המעי הדק ובמעי הגס של הפונדקאי העיקרי. התפתחות המיקרוגמטוציטים מלווה בסדרה של חלוקות עוקבות של הביצית. לאורך פריפריית המקרוגמטוציט נוצרות 12-32 מיקרוגמטות על ידי ניקוז הממברנה שלו. יש להם צורה של סהר מוארך מאוד עם קצוות חדים, ויחד עם השוטונים, הם מגיעים לאורך של 3 מיקרומטר, ויש להם גם 2 שוטונים (השלישי הוא בסיסי), בעזרתם הם נעים בלומן המעי ועוברים למקרוגמט.

התפתחות המקרוגמטוציט מתרחשת ללא חלוקת הגרעין. במקרה זה, הגמטוציט גדל בגודלו (מ-5-7 ל-10-12 מיקרומטר באורך), הגרעין הגדול עם הגרעין הופך קומפקטי, כמות גדולה של גליקוגן מצטברת בציטופלזמה, נמצאים ריבוזומים רבים, מיטוכונדריה ורשתית אנדופלזמית.

הפריה, כלומר מיזוג של מאקרו ומיקרוגמטות, מתרחשת בתא אפיתל, וכתוצאה מכך נוצרת זיגוטה, היוצרת קרום צפוף והופכת לאוקינט, ולאחר מכן לביצית. צורת הביציות היא עגולה-אליפסה בקוטר של 9-11 עד 10-14 מיקרומטר. במשך זמן מה, הביציות נשארות בתאי האפיתל, אך לאחר מכן נופלות לתוך לומן המעי, וטוקסופלזמה נכנסת לשלב הבא של ההתפתחות - ספורוגוניה, אשר ממשיכה בצואה ובסביבה החיצונית. לביציות בוגרות יש קרום דו-שכבתי צפוף וחסר צבע, שבגללו הן עמידות בפני השפעות של גורמים סביבתיים שונים, כולל מספר חומרים כימיים. עם לחות, טמפרטורה וגישה מספקת לחמצן, לאחר מספר ימים נוצרים שני ספורוציסטים עם ארבעה ספורוזואיטים בצורת בננה בכל אחד מהם בתוך הביציות. לספורוציסטים, בתורם, יש קרום דו-שכבתי צפוף. גודלם הממוצע נע בין 6-7 x 4-5 ל-8 x 6 מיקרומטר. ספורוזואיטים דומים במבנה שלהם לאנדוזואיטים ולציסטוזואיטים - שלבי רקמה של טוקסופלזמה. ביציות בוגרות עם ספורוזואיטים הן שלבים פולשניים של הטפיל הן עבור הפונדקאי הסופי (חתולים) והן עבור הפונדקאים הביניים, כולל בני אדם. בתנאים לחים, ספורוזואיטים בביציות נשארים פולשניים עד שנתיים.

שלב חוץ-מעי (רקמתי) של התפתחות טוקסופלזמה בגוף של מארחים ביניים

בתאים של רקמות שונות של מארחים ביניים, כולל בני אדם, מתרחשת רבייה אל-מינית באמצעות אנדודיוגניה, כלומר היווצרות של שני תאי בת בתוך תא האם. בשנים 1969-1970 התגלתה שיטה של הנצה פנימית מרובה, עבורה הוצע המונח אנדופוליגניה. שתי שיטות אלו של רבייה אל-מינית, יחד עם סכיזוגניה, התגלו גם במעיים של הפונדקאי העיקרי של הטפיל - החתול.

שלב הרקמה של התפתחות הטוקסופלזמה מתחיל כאשר השלבים המיניים של הטפיל - ביציות עם ספורוזונים, או השלבים הא-מיניים (אנדוזואיטים וציסטוזואיטים) עם רקמות של בעלי חיים פולשים, חודרים למעי בעלי חיים ובני אדם (מארחים ביניים). במעי הדק, תחת השפעת אנזימים פרוטאוליטיים, ספורוזואיטים המשתחררים מהביציות, או ציסטוזואיטים או אנדוזואיטים מציסטות חודרים לתאי האפיתל של רירית המעי, שם מתחילה רבייה אל-מינית - אנדודיוגניה ואנדופוליגניה.

אנדוזואיטים מופיעים כתוצאה מרבייה. תוך 2-10 שעות מרגע החדרת הספורוזואיט (אנדוזואיט) לתא, 12-24-32 אנדוזואיטים בתים מופיעים מתא המארח שנהרס. האנדוזואיטים החדשים חודרים באופן פעיל לתאים שכנים. מוקדים נמקיים מקומיים נוצרים במעי הדק של המארח, משם אנדוזואיטים יכולים להיכנס לכלי הדם והלימפה ולאחר מכן לרקמות שונות. הפצת האנדוזואיטים בכל גוף המארח הביניים מתאפשרת גם על ידי פגוציטוזה של הטפיל על ידי תאים במערכת הרטיקולואנדותל. בשלב זה, רבייה אל-מינית מהירה על ידי אנדודיוגניה חוזרת על עצמה באופן מחזורי. אנדוזואיטים נמצאים מחוץ לתא בתקופה שלאחר עזיבת התא שנהרס ולפני חדירתם לתא חדש. הם מתרבים רק בתאים חיים, שם הצטברותם דומה לציסטה. אך אשכולות אנדוזואיטים אלה ממוקמים ישירות בציטופלזמה או בוואקולה הציטופלזמית. הקרום העדין סביב צבירים כאלה של טפילים נוצר על ידי תא המארח בשלב החריף של טוקסופלזמה. לצבירים אלה אין קרום משלהם, ולכן במציאות הם פסאודו-ציסטות. אם אנדוזואיטים ממוקמים בוואקולות ציטופלזמיות, אז וואקולות כאלה נקראות טפיליות.

בהדרגה, נוצר קרום טפילי סביב צבירים של אנדוזואיטים, והטוקסופלזמה עוברת לשלב חדש - ציסטה רקמתית אמיתית. הטפילים עצמם משתתפים ביצירת קרום ציסטה מורכב, וזה קורה בטוקסופלזמוזיס כרונית. ממברנות כאלה אינן חדירות לנוגדנים ומבטיחות את קיומו של הטפיל במשך שנים רבות, ולפעמים לכל החיים. ככלל, ציסטות ממוקמות בתוך התא, אם כי הוכח גם לוקליזציה חוץ-תאית. קוטר הציסטות הוא בין 50-70 ל-100-200 מיקרומטר. עם היווצרות ציסטה, האנדוזואיטים בתוכה הופכים לשלב חדש - ציסטוזואיטים. ציסטה בוגרת יכולה להכיל כמה אלפי ציסטוזואיטים.

המטרה הביולוגית של ציסטות רקמתיות היא גדולה מאוד. ראשית, ציסטות מבטיחות את הישרדות הטפיל באורגניזם החיסוני ובכך מגדילות את הסיכויים להידבקות בטוקסופלזמוזיס הן אצל הפרטים הסופיים והן אצל פרטים חדשים של פונדקאים ביניים. היווצרות שלב הציסטה היא שלב חשוב במחזור החיים של טוקסופלזמה, מכיוון ששלב הציסטה - ציסטוזואיטים - עמיד הרבה יותר לגורמים חיצוניים. לכן, אם אנדוזואיטים נבלעים מתים תחת פעולת מיץ קיבה לאחר דקה או שתיים, אז הציסטוזואיטים נשארים ברי קיימא בסביבה זו במשך 2-3 שעות, אם כי קרום הציסטה נהרס כמעט באופן מיידי תחת פעולת פפסין. הוכח בניסוי כי מציסטוזואיטים במעי של חתול עם קביעות רבה יותר ומהר יותר, כלומר מוקדם יותר, שלב המעי של התפתחות טוקסופלזמה בגוף הפונדקאי הסופי הושלם.

לפיכך, מתיאור מחזור החיים של טוקסופלזמה נובע כי מארחים ביניים (בעלי חיים פראיים וחיות משק, כמו גם בני אדם) הם נשאים של השלבים הווגטטיביים (הרקמתיים) של הטפיל, שהם אנדוזואיטים בציסטות. איתם צריכים להתמודד רופאים, וטרינרים וטפילים בעת אבחון טוקסופלזמוזיס.

מבנה העל של האנדוזואיטים והציסטוזואיטים זהה לזה של מרוזואיטים של קוקסידיה. מנקודת מבטו של פרזיטולוגים-אפידמיולוגים וקלינאים, חשוב מאוד להכיר מספר מאפיינים של הביולוגיה של טוקסופלזמה. בעיקר, טוקסופלזמה היא טפיל של חתולים, שבאורגניזם שלהם היא מסוגלת להשלים הן את שלבי ההתפתחות המעיים והן את שלבי ההתפתחות החוץ-מעיים (רקמות) ללא השתתפות של פונדקאים אחרים. לפיכך, חתולים יכולים לבצע בו זמנית את הפונקציות של פונדקאים ביניים ומונחים ולהבטיח את התפתחות השלבים של טוקסופלזמה מביצית לביצית. אבל טוקסופלזמה אינה טפיל חד-חמצני: פונדקאים ביניים לוקחים חלק במחזור החיים שלו, אם כי השתתפותם היא אופציונלית; לכן, טוקסופלזמה מאופיינת בהטרוגניות פקולטטיבית. יתר על כן, אנדוזואיטים וציסטוזואיטים - שלבים מפונדקאים ביניים - יכולים להדביק לא רק פונדקאים מונומנטליים, אלא גם פונדקאים ביניים חדשים (טורפים ובני אדם). כאן, מתרחש סוג של מעבר או העברה ללא השתתפות המארח הסופי וללא שחרור טוקסופלזמה לסביבה החיצונית.

בבעלי חיים רבים (עכברים, חולדות, שרקנים, אוגרים, ארנבות, כלבים, כבשים, חזירים) ובבני אדם, נצפתה העברה טרנסצנטלית של טוקסופלזמה בשלב האנדוזואיטים, ובכך גרמה לטוקסופלזמוזיס מולד.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]