תסמונת צ'רנוגובוב-אהלרס-דנלוס (עור היפר-אלסטי): גורמים, תסמינים, אבחון, טיפול

תסמונת צ'רנוגובוב-אהלרס-דנלוס (סמונת עור היפראלסטי) היא קבוצה הטרוגנית של מחלות רקמת חיבור תורשתיות המאופיינות במספר סימנים קליניים נפוצים ושינויים מורפולוגיים דומים. הביטויים הקליניים העיקריים הם גמישות יתר של העור, ניידות מוגברת של המפרקים, תת-פריקציות תכופות, פגיעות מוגברת של העור, שבירות כלי דם עם התפתחות דימומים, המטומות עם הטראומה הקלה ביותר.

תסמונת זו כוללת 10 סוגים של המחלה, הנבדלים זה מזה בתורשה, פגם גנטי ותמונה קלינית: I - קלאסי חמור; II - קל; III - היפרמוביליות שפירה; IV - אקכימוטית (גן לוקוס 2q31); V - רצסיבית מסוג X; VI עינית (גן לוקוס 1p36.3-p36.2); VII - ארתרוקלזיס מרובה מולד - גן לוקוס 7q22.10; VIII - עם פריודונטוזיס; IX - לא נכללת בסיווג תסמונת צ'רנוגובוב-אהלרס-דנלוס, המסומנת כגרסה X של עור רפוי; X - דיספיברונקטינמי; XI - חוסר יציבות משפחתית במפרקים. בצורות מסוימות של המחלה, נחשד או מזוהה פגם ביוכימי ראשוני: בסוג I - ירידה בפעילות הפיברובלסטים, סינתזה מוגברת של פרוטאוגליקנים על ידם, היעדר אפשרי של אנזימים השולטים בסינתזת קולגן תקינה; בסוג IV - ייצור לא מספק של קולגן מסוג III; בסוג VI - חסר בליזיל הידרוקסילאז; בסוג VII - שינוי פתולוגי בהמרת פרוקולגן מסוג I לקולגן; בסוג IX - מחסור בליזיל הידרוקסילאז עקב חילוף חומרים לקוי של נחושת; בסוג X - תפקוד פתולוגי של פיברונקטין בפלזמה. הפרעה אפשרית ביחס חומצה היאלורונית/פרוטאוגליקן עם עלייה משמעותית בתכולת חומצה היאלורונית. דימום מוגבר מוסבר על ידי שינויים בקולגן של מערכת כלי הדם ומצב תפקודי לקוי של טסיות דם.

פתומורפולוגיה. התמונה ההיסטולוגית של כל סוגי תסמונת צ'רנוגובוב-אהלרס-דנלוס דומה. הסימן ההיסטולוגי העיקרי הוא דילול הדרמיס. יחד עם זאת, סיבי הקולגן נראים תקינים ואינם מאבדים את תכונותיהם הצבעוניות. מספר הסיבים האלסטיים גדל יחסית. מספר כלי הדם גדל לעיתים והלומן שלהם מתרחב, כאשר סביבם צבירי פיברובלסטים והיסטיוציטים.

תסמונת סוג I - קלאסית חמורה - היא הנפוצה ביותר, ומהווה עד 43% מכלל המקרים. כל הסימנים הנ"ל של המחלה באים לידי ביטוי היטב, אך במיוחד היפר-אלסטיות של העור. גמישות העור מוגברת ב-100-150% בהשוואה לנורמה. סוג התורשה הוא אוטוזומלי דומיננטי, אם כי תוארו גם מקרים של תורשה רצסיבית. ניידות מפרקים מוגברת מוכללת, לעיתים קרובות מתפתחים עיוותים של מערכת השלד והשרירים, צלקות אופייניות במקום הפציעה, בולטות במיוחד במצח, במרפקים, בברכיים ובקרסוליים. נצפית פגיעות עור חמורה עם נטייה לדימום, ריפוי פצעים לקוי. אלמנטים תת-עוריים דמויי גידול מופיעים, בעיקר באזור השוק, פסאודו-גידולים דמויי רכיכות ודליות. אצל נשים בהריון עם מחלה זו, לידה מוקדמת שכיחה כתוצאה מקרע בקרומים.

פתומורפולוגיה. דילול הדרמיס בולט (בערך בחצי). גודל צרורות סיבי הקולגן אינו אחיד, הכיוון שלהם מופרע עקב סידור רופף של הסיבים בצרורות, השבירה שלהם באור מועבר מצטמצמת. מיקרוסקופ אלקטרונים סורק גילה שיבוש בכיוון שלהם, שזירה דמוית לבד, אובדן קומפקטיות של המבנה, עיבוי. מיקרוסקופיית מעבר גילתה עלייה בקוטר הממוצע של סיבי הקולגן, חוסר אחידות בגודל ובצורה של הסיבים בחתכים, נוכחות של סיבים ענקיים בודדים, לעיתים מפוצלים למיקרו-סיבים בודדים. הסיבים מפותלים לעתים קרובות לאורך הציר, אך נשמרת מחזוריות תקינה. שינויים דיסטרופיים בפיברובלסטים נצפו בצורה של ירידה בגודלם, מספר הגידולים הציטופלזמיים, התפתחות לקויה של הרשת האנדופלזמית ווואקוליזציה של הציטופלזמה. שינויים כאלה בסיבי הקולגן גורמים להתארכות יתר של העור. ההערכה היא כי שיבוש מבנה הסיבים מתרחש בשלב הצבירה שלהם ויצירת קשרי צילוב, דבר שעשוי לנבוע הן משיבוש בוויסות האנזימטי של סינתזת הפיברין והן משינויים בהרכב מרכיבי החומר העיקרי של הדרמיס המווסתים את הסינתזה.

תסמונת סוג II - מה שנקרא סוג קל, מאופיינת באותם סימנים כמו הסוג החמור, אך פחות בולטים באופן משמעותי. גמישות העור גדלה רק ב-30% בהשוואה לנורמה. ניידות מוגברת ניתן להבחין רק במפרקי הידיים והרגליים, היווצרות צלקות ונטייה לדימום מתבטאות חלשות.

פתומורפולוגיה. עובי הדרמיס קרוב לנורמלי. מיקרוסקופ אלקטרונים סורק גילה ירידה בעובי סיבי הקולגן, ומיקרוסקופיית מעבר גילתה נוכחות של מספר משמעותי של סיבי קולגן עם קצוות שבורים, למרות שמבנהם נראה תקין, מתגלים סיבים בודדים בקוטר גדול.

תסמונת סוג III - היפר-מוביליות שפירה, גם היא תורשתית אוטוזומלית דומיננטית. המאפיין הקליני העיקרי הוא ניידות מפרקים מוגברת, שהיא כללית ("איש נחש"), שבגללה סיבוכים אורתופדיים ועיוותים שלדיים שכיחים. היפר-אלסטיות העור מתבטאת חלשה, היווצרות צלקות, כמו גם שבריריות מוגברת של כלי הדם, מתבטאות מינימלית.

פתומורפולוגיה. התמונה ההיסטולוגית של העור קרובה לנורמלית, מיקרוסקופ אלקטרונים גילה שינויים דומים לאלה בסוגים I ו-II של התסמונת, אך מתבטאים במידה פחותה - סיבי קולגן ענקיים נעדרים ושינויים בסיבים נמצאים לעיתים רחוקות.

הנתונים המוצגים מצביעים על דמיון בין הפרמטרים הקליניים והמורפולוגיים של שלושת הסוגים הראשונים של תסמונת צ'רנוגובוב-אהלרס-דנלוס, דבר המאפשר לנו להסכים עם הדעה לגבי אופיים המשותף.

תסמונת סוג IV היא אקכימוטית, הנדירה והחמורה ביותר. נקבע כי סוג זה הטרוגני גנטית, תוארו וריאנטים תורשתיים דומיננטיים ורצסיביים. ביטויי העור דומים בכל הוריאנטים. היפר-אלסטיות העור עשויה להיות מינימלית. מראה המטופל אופייני: תווי פנים עדינים, עיניים גדולות, אף דק, היווצרות מוקדמת של קמטים בפנים ובגפיים (אקרוגריה). העור דק וחיוור עם כלי דם תת עוריים שקופים, רך וקטיפתי למגע, ניוון ניכר בידיים. צלקות דקות ופיגמנטיות נראות באזור בליטות העצם, מה שמבדיל את סוג זה של תסמונת מאחרות. ניידות מפרקים מוגזמת מוגבלת לאצבעות. הסימן הקליני העיקרי לסוג זה הוא נטייה לדימום. חולים מפתחים בקלות אקכימוזות, לעתים קרובות נרחבות עם הפגיעה הקלה ביותר, והמטומות נוצרות באופן ספונטני, במיוחד בגפיים ובאיברים הפנימיים. במקרים מסוימים, נצפים קרעים בכלי דם גדולים, כולל אבי העורקים. לעיתים, חולים מגלים בקעים במערכת העיכול, צניחת פי הטבעת, קרעים ספונטניים באיברים חלולים.

מהלך מסובך אופייני יותר לגרסה הרצסיבית של התסמונת, בעוד שהדומיננטי פחות חמור. בשל האפשרות לסיבוכים כגון קרעים באבי העורקים ובאיברים חלולים, המתרחשים בדרך כלל בעשור השלישי לחיים ומובילים למוות, יש צורך בייעוץ גנטי בזמן ובאבחון טרום לידתי של מחלה זו.

פתומורפולוגיה. עובי העור בתסמונת מסוג IV מצטמצם ב-2/3. בדיקה מיקרוסקופית אלקטרונים גילתה כי צרורות סיבי הקולגן קטנים מהרגיל ומקוטעים. עובי סיבי הקולגן אינו אחיד, לעתים קרובות קטן מהרגיל, עם מספר רב של סיבי קולגן בקוטר של 60 ננומטר. בחומר העיקרי של הדרמיס, ישנם אשכולות של חומרים עדינים וסיביים, פרוטאוגליקנים. הרשתית האנדופלסמית המורחבת בחדות של פיברובלסטים מכילה חומרים עדינים. במחקר בשיטות אלקטרופורטיות וניתוח פפטידים תוך שימוש בביקוע קולגן עם ברום ציאניד, נמצא כי עורם של חולים עם קולגן מסוג III מכיל כמויות קטנות משמעותית בהשוואה לנורמה. נזק לעור ולמפרקים קשור בעיקר לירידה בתכולת הקולגן מסוג I, שבדרך כלל שולט בהם. הייחודיות של תסמונת צ'רנוגובוב-אהלרס-דנלוס מסוג IV קשורה לפגם בקולגן מסוג III, שתכולתו, ביחס לקולגן מסוג I, בכלי הדם ובאיברים של מערכת העיכול גבוהה משמעותית מאשר בעור.

תסמונת סוג V - תסמונת רצסיבית מסוג X, המאופיינת בהיפר-אלסטיות בולטת יותר של העור בהשוואה לסוגים אחרים, בעוד שהיפר-ניידות במפרקים קלה. הנטייה ליצירת אקכימוזיס ושבריריות העור מתבטאת במידה בינונית.

פתומורפולוגיה. בדיקה מיקרוסקופית אלקטרונים של העור גילתה דמיון בשינויים עם אלו בתסמונת סוג I. מבחינה ביוכימית, במקרה אחד זוהה פגם בליזין אוקסידאז - אנזים המעורב בהצטברות של מיקרופיברילים של קולגן וביצירת קשרים צולבים המאחדים מיקרופיברילים וסיבי קולגן מחוץ לתא. במקרים אחרים, פגם זה לא זוהה.

תסמונת סוג VI היא עינית ועוברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית. סוג זה מאופיין בהיפר-אלסטיות של העור, נטייה לדימום, ניידות מפרקים וקומה נמוכה של החולים. עיוותים שלדיים כגון כף רגל קלובה, קיפוסקולוזיס חמורה וחולשת שרירים קיימים בדרך כלל. פגם במבנה רקמת החיבור של העיניים מוביל לקוצר ראייה, קרטוקונוס, מיקרוקורניה, גלאוקומה, היפרדות רשתית, שבירות של הלובן הקדמי והקרנית עם אפשרות לקרע שלהם. זוהה ייצור לא מספק של הידרוקסיליזין, וההנחה היא פגם או מוטציה של ליזין הידרוקסילאז, אנזים המבצע הידרוקסילציה של ליזין בשלב התוך-תאי של ביוסינתזה של קולגן במהלך היווצרות סליל משולש משרשראות פוליפפטידיות פרו-a. תוארה ירידה בו-זמנית ביחס בין סוגי קולגן III ו-I, דבר המצביע על הטרוגניות של תסמונת סוג VI.

תסמונת סוג VII - ארתרוקלזיס מרובה מולדת, בתורשה אוטוזומלית רצסיבית ואוטוזומלית דומיננטית. הביטוי הקליני העיקרי הוא היפר-מוביליות של המפרקים עם פריקות תכופות, מה שמקרב אותה לתסמונת סוג III. הצטברות של פרוקולגן מתבטאת בדרמיס. נמצא פגם בפפטידאז של פרוקולגן - אנזים המפרק את הפפטידים הסופיים של פרוטופיברילים המופרשים על ידי פיברובלסטים במהלך היווצרות מיקרופיברילים.

תסמונת סוג VIII - עם פריודונטוזיס חמורה, תורשתית אוטוזומלית דומיננטית, אם כי יש גם אינדיקציה לסוג תורשה אוטוזומלי רצסיבי. העור שביר, נצפים היפר-מוביליות בינונית של המפרקים, היפר-גמישות קלה ודימום מוגבר של העור, שינויים בעור מסוג נמקוביוזיס ליפואידית, פריודונטוזיס חמורה עם אובדן שיניים מוקדם.

תסמונת סוג X עוברת בתורשה באופן אוטוזומלי רצסיבי. מבחינה קלינית, יש היפר-אלסטיות בינונית וניידות מוגברת של המפרקים, ניוון דמוי פס של העור (סימני מתיחה). התגלתה הפרעה בצבירת טסיות הקשורה לפגם כמותי או איכותי בפיברונקטין, אולי גרגירי ה-α שלו הכלולים בטסיות.

תסמונת סוג XI עוברת בתורשה באופן אוטוזומלי דומיננטי, ומאופיינת קלינית בפריקות חוזרות במפרקים, בעיקר פריקות כתף, פריקות פיקה שכיחות, ופריקת ירך מולדת נצפית בתדירות נמוכה יותר. תסמיני העור מתבטאים בצורה חלשה. הפגם הביוכימי מורכב מהפרעה בתפקוד הפיברונקטין בפלזמה.

היסטוגנזה. הביטויים הקליניים של תסמונת צ'רנוגובוב-אהלרס-דנלוס מבוססים על הפרעה במבנה סיבי הקולגן. יכולתם של סיבים להימתח קשורה להיווצרות קשרי צולבות קוולנטיים בין מיקרו-פיברילים ותלויה גם בגודל ובשלמות של צרורות הסיבים. הפרעות מורפולוגיות מתבטאות בפיצול של סיבים בודדים, חוסר אחידות בקוטרם ושינויים בצפיפות הסיבים בסיבים. פגם בהיווצרות קשרי צולבות קיים ככל הנראה בכל סוגי התסמונת. היווצרותם היא השלב הסופי של ביוסינתזה של קולגן, ופגם בכל חוליה בביוסינתזה יכול להוביל להיווצרות סיבים פגומים. פגמים מסוימים כבר ידועים כיום - חוסר בליזין אוקסידאז בסוג V, ליזין הידרוקסילאז - בסוג VI, פרוקולגן פפטידאז - בסוג V. הפרעות מטבוליות אינן תמיד קשורות לפגמים באנזימי ביוסינתזה של קולגן; הן יכולות להיגרם על ידי גורמים של המיקרו-סביבה, שהרכבה מסוים מבטיח ביוסינתזה תקינה.

ביטויי התסמונת מגוונים מאוד, ולא תמיד ניתן לקבוע את סוג התסמונת באופן קליני. השונות הקלינית קשורה ככל הנראה להטרוגניות של קולגן. לפיכך, בתסמונת מסוג IV, זוהתה ייצור לא מספק של קולגן מסוג III, ובסוגים IV זוהו שינויים מורפולוגיים בקולגן מסוג I. לא בוצעה קביעה ביוכימית ומורפולוגית של סוגים אחרים של קולגן (כיום, מובחנים 7 סוגים שונים) בתסמונת צ'רנו-גובוב-אהלרס-דנלוס.