תסמונת מרשל

בין המחלות המאופיינות בהתקפי חום לכאורה בלתי מעוררים נמצאת תסמונת מרשל, המופיעה אצל ילדים במשך מספר שנים (בממוצע בין 4.5 ל-8 שנים).

הפתולוגיה, שתוארה במאמר בכתב העת לפדיאטריה לפני כמעט 30 שנה על ידי ארבעה רופאי ילדים אמריקאים, נקראה על שם הראשון מבין שותפיה למחקר, גארי מרשל, רופא בבית החולים לילדים בפילדלפיה.

בטרמינולוגיה רפואית בשפה האנגלית, תסמונת מרשל נקראת תסמונת PFAPA – חום מחזורי עם אפטות, דלקת גרון ודלקת לימפדניטיס צווארית, כלומר, דלקת של בלוטות הלימפה בצוואר.

[ 1 ], [ 2 ]

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

השכיחות המדויקת של תסמונת זו באוכלוסייה הכללית אינה ידועה; תסמונת מרשל מופיעה מעט יותר אצל בנים מאשר אצל בנות (55-70% מהמקרים).

הביטוי הראשון מופיע בדרך כלל בין הגילאים שנתיים לחמש (בערך שלוש וחצי שנים), אם כי הוא עשוי להופיע מוקדם יותר. הביטויים של התסמונת (התקפים) אצל רוב החולים נמשכים חמש עד שבע שנים ונעלמים באופן ספונטני עד גיל עשר או בגיל ההתבגרות.

מחקרים לא גילו מאפיינים גזעיים או אתניים של התסמונת; מספר המקרים המשפחתיים אינו משמעותי.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

גורם ל תסמונת מרשל

במשך זמן רב, חום עם תסמינים של דלקת בגרון, בפה ובצוואר, המופיע מעת לעת אצל ילדים, נחשב למצב אידיופתי. לאחר מכן, הגורמים לתסמונת מרשל החלו להיות קשורים למוטציות גנטיות תורשתיות, אך גן ספציפי טרם זוהה באופן סופי. עם זאת, רופאי ילדים לוקחים בחשבון את ההיסטוריה המשפחתית ואת הנטייה של קרובי משפחה בדם לדלקות בלוקליזציה זו ולחום: על פי נתונים מסוימים, היסטוריה משפחתית חיובית מזוהה ב-45-62% מהחולים. ונטייה כזו נתפסת כגורם סיכון ממשי לביטוי תסמונת PFAPA.

הגורמים הגנטיים לתסמונת מרשל, הידועים ברפואת ילדים קלינית מודרנית, נעוצים בהפעלה לא אופיינית של שתי צורות התגובה החיסונית במהלך זיהומים - מולדים ואדפטיביים, כמו גם בשינויים באופי או בקינטיקה של התגובה החיסונית. עם זאת, הפתוגנזה של תסמונת מרשל לא הובהרה במלואה, שכן שתי גרסאות נלקחות בחשבון: הפעלת חסינות במהלך זיהומים חוזרים ושיבוש מנגנוני התגובה החיסונית עצמם. הגרסה הראשונה אינה סבירה בעליל, שכן מחקרים מיקרוביולוגיים אחרונים הראו תוצאות סרולוגיות סותרות וחוסר תגובה לטיפול אנטיביוטי.

באשר לבעיות במנגנון התגובה החיסונית, קיים קשר לפגמים בחלבוני חסינות מולדים. במהלך כל התפרצות של תסמונת זו, מספר תאי ה-T המופעלים או הנוגדנים (אימונוגלובולינים) בדם אינו עולה, ורמת האאוזינופילים והלימפוציטים לעיתים קרובות יורדת. מצד שני, במהלך אותן תקופות, ישנה הפעלה של ייצור האינטרלוקין IL-1β (הממלא תפקיד חשוב בהתפתחות חום ודלקת), כמו גם ציטוקינים דלקתיים (גמא אינטרפרון, גורם נמק הגידול TNF-α, אינטרלוקינים IL-6 ו-IL-18). וייתכן שזו תוצאה של ביטוי מוגזם של הגנים CXCL9 ו-CXCL10 בכרומוזום 4.

התעלומה העיקרית של תסמונת PFAPA היא שלתגובה הדלקתית אין גורמים זיהומיים, והגורם לביטוי גנים אינו ידוע. רשמית, תסמונת מרשל היא מחלה בעלת אטיולוגיה לא ידועה ופתוגנזה לא ודאית (על פי ICD-10 סוג 18 - תסמינים וסטיות מהנורמה שאינם מסווגים בקטגוריות אחרות; קוד - R50-R610). ואם קודם לכן היא סווגה כמחלה ספוראדית, כעת ישנן סיבות שאושרו על ידי מחקר לראות בה מחלה חוזרת, כלומר תקופתית.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

תסמינים תסמונת מרשל

הסימנים הראשונים להתקפים בתסמונת מרשל – אשר, על פי תצפיות קליניות, מתרחשים כל 3-8 שבועות – הם חום פתאומי עם שיאי עליית טמפרטורת הגוף עד ל-38.8-40.5 מעלות צלזיוס וצמרמורות.

ייתכנו גם תסמינים מקדים של תסמונת מרשל, המתבטאים כיממה לפני עליית הטמפרטורה בצורת חולשה כללית וכאב ראש. לאחר מכן מופיעה דלקת של רירית הפה עם אפטות קטנות וכואבות מעט (בממוצע ב-55% מהחולים). כאב גרון (לפעמים עם הפרשה) מופיע כמו דלקת גרון - דלקת של רירית הלוע. נצפית נפיחות כואבת של בלוטות הלימפה בצוואר, כמו בלימפדניטיס. יש לזכור כי מכלול התסמינים כולו נצפה ב-43-48% מהמקרים.

אין תסמינים אחרים, כגון נזלת, שיעול, כאבי בטן עזים או שלשולים, בתסמונת מרשל. חום יכול להימשך בין שלושה לארבעה ימים עד שבוע, ולאחר מכן גם הטמפרטורה חוזרת לנורמה, וכל התסמינים נעלמים.

יחד עם זאת, ילדים בריאים לחלוטין בתקופות שבין התקפי חום ואין להם סטיות בהתפתחות הכללית. על פי מחקרים קליניים, אין השלכות או סיבוכים של תסמונת PFAPA (או שלא זוהו כרגע).

אבחון תסמונת מרשל

כיום, תסמונת מרשל מאובחנת על סמך תמונה קלינית אופיינית. הבדיקות מוגבלות לבדיקת דם כללית.

כדי להקל על חששות ההורים, להימנע מבדיקות מיותרות ויקרות, ולמנוע טיפולים שעלולים להיות מסוכנים, ישנם קריטריונים אבחנתיים לתסמונת PFAPA:

• נוכחות של יותר משלושה מקרים קבועים של חום שנמשכים לא יותר מחמישה ימים, המתרחשים במרווחי זמן שווים;
• נוכחות של דלקת גרון עם לימפדנופתיה קלה באזור הצוואר ו/או אפטות ברירית הפה;
• היעדר חריגות התפתחותיות ומצב בריאותי תקין בין אפיזודות מחלה;
• פתרון מהיר של תסמינים לאחר מנה אחת של קורטיקוסטרואידים.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

אבחון דיפרנציאלי

אבחנה מבדלת של תסמונת זו כוללת מחלות נוספות עם חום תקופתי: קדחת ים תיכונית משפחתית, מחלת בכצ'ט אוטואימונית, נויטרופניה מחזורית (עם מחזור של שלושה שבועות ונזק נרחב לרקמת החניכיים), דלקת מפרקים שגרונית לנוער (מחלת סטיל). יש לשלול זיהומים בדרכי הנשימה העליונות ודלקת גרון חיידקית, דלקת שקדים, לימפדניטיס ואפטות.

חשוב להבדיל בין תסמונת מרשל לתסמונת היפר-אימונוגלובולין D מולדת (תסמונת חסר מבלונט קינאז) אצל ילדים בשנה הראשונה לחייהם, שבה התקפי חום תקופתיים - בנוסף לתסמינים הטבועים בתסמונת PFAPA - מלווים בכאבי בטן, טחול מוגדל, הקאות, שלשולים, כאבים ונפיחות במפרקים; מגיל צעיר מאוד, ילדים כאלה חווים עיכוב התפתחותי והידרדרות בראייה.

יַחַס תסמונת מרשל

רופאי ילדים טרם הגיעו לקונצנזוס לגבי מה צריך להיות הטיפול בתסמונת מרשל.

הטיפול התרופתי העיקרי הוא סימפטומטי וכולל מנות בודדות של גלוקוקורטיקואידים. לכן, בטאמתזון או פרדניזולון נקבעים להקלה על חום בתסמונת מרשל. פרדניזולון בטבליות נלקח דרך הפה מיד עם תחילת החום - בקצב של 1-2 מ"ג לקילוגרם ממשקל הגוף של הילד (המינון המקסימלי הוא 60 מ"ג); בטאמתזון - 0.1-0.2 מ"ג לק"ג.

גלוקוסטרואידים בעלי פעולה מדכאת חיסון אינם מומלצים במקרים של סוכרת קשה, היפרקורטיציזם, דלקת קיבה, דלקת כליות, בתקופה שלאחר החיסון, אצל ילדים מוחלשים. תופעת הלוואי השכיחה ביותר של טיפול בפרדניזולון היא חרדה והפרעות שינה, לכן יש ליטול אותו מספר שעות לפני השינה. ביום השלישי או הרביעי להתקף, ניתן להפחית את המינון ל-0.3-0.5 מ"ג/ק"ג (פעם ביום).

ניסיון קליני מראה שתרופות להורדת חום, ובפרט תרופות נוגדות דלקת שאינן סטרואידיות, מסייעות רק בהורדת חום, ואינן יעילות במאבק בתסמינים אחרים. בטיפול סימפטומטי בתסמונת זו, חשוב להעריך את הסיכונים הכרוכים בתופעות לוואי אפשריות. לכן, לפני השימוש אפילו בכדורים מציצה לכאב גרון, יש להתייעץ עם רופא. בפרט, מומלץ לבחור כאלה שאינם מכילים אנטיביוטיקה, מכיוון שחומרים אנטיבקטריאליים אינם נותנים כל תוצאה בתסמונת מרשל.

ילדים עם תסמונת מרשל זקוקים לוויטמינים, במיוחד קלציפרול (ויטמין D), אשר - בנוסף לתפקידו בהומאוסטזיס של סידן ובמטבוליזם של העצם - עשוי לשמש כגורם אימונורגולטורי.

מְנִיעָה

בהינתן האטיולוגיה של תסמונת מרשל, כמו גם היעדר אלגוריתם לטיפול בה, מניעה שלה אינה מכוסה בספרות הרפואית המקומית והזרים.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

תַחֲזִית

הפרוגנוזה למצב פתולוגי זה נחשבת חיובית, שכן עם הזמן, תסמונת מרשל חולפת ללא השלכות.

[ 24 ]