תסמונת לימפופרוליפרטיבית אוטואימונית

תסמונת לימפופרוליפרטיבית אוטואימונית (ALPS) היא מחלה הנגרמת על ידי פגמים מולדים באפופטוזיס בתיווך Fas. היא תוארה בשנת 1995, אך מאז שנות ה-60 מחלה בעלת פנוטיפ דומה ידועה בשם תסמונת קאנה-סמית'.

המחלה מאופיינת בריבוי לימפות כרוני לא ממאיר ובהיפרגמאגלובולינמיה, אשר יכולות להיות משולבות עם הפרעות אוטואימוניות שונות.

[ 1 ], [ 2 ]

פתוגנזה

אפופטוזיס, או מוות תאי פיזיולוגי, הוא אחד המנגנונים האינטגרליים לשמירה על הומאוסטזיס של הגוף. אפופטוזיס מתפתח כתוצאה מהפעלת מנגנוני איתות שונים. אפופטוזיס, המתווך על ידי הפעלת קולטני Fas (CD95) במהלך האינטראקציה שלהם עם הליגנד המתאים (ליגנד Fas, FasL), ממלא תפקיד מיוחד בוויסות מערכת ההמטופויאזה ומערכת החיסון. Fas קיים על גבי תאים המטופויאטיים שונים; ביטוי גבוה של קולטן Fas מאפיין לימפוציטים מופעלים. Fasl מתבטא בעיקר על ידי לימפוציטים מסוג CD8+ T.

הפעלת קולטן Fas כרוכה בסדרה של תהליכים תוך-תאיים עוקבים המביאים לחוסר ארגון של גרעין התא, דנטורציה של ה-DNA ושינויים בקרום התא המובילים להתפרקותו למספר מקטעים ללא שחרור אנזימים ליזוזומלים לסביבה החוץ-תאית וללא גרימת דלקת. מספר אנזימים הנקראים קספאזות, כולל קספאז 8 וקספאז 10, משתתפים בהעברת האות האפופטוטי לגרעין.

אפופטוזיס בתיווך FAS ממלא תפקיד חשוב בחיסול תאים עם מוטציות סומטיות, לימפוציטים אוטוריאקטיבים ולימפוציטים שמילאו את תפקידם בתגובה החיסונית הרגילה. אפופטוזיס פגום של לימפוציטים מסוג T מוביל להתרחבות של תאי T מופעלים, כמו גם לימפוציטים מסוג T כפולים-שליליים המבטאים את קולטן תאי T עם שרשראות a/b (TCRa/b), אך אינם מכילים מולקולות CD4 או CD8. מוות פגום של תאי B מתוכנתים בשילוב עם רמות מוגברות של אינטרלוקין 10 (IL-10) מוביל להיפרגמאגלובולינמיה ולהישרדות מוגברת של לימפוציטים מסוג B אוטוריאקטיבים. ההשלכות הקליניות כוללות הצטברות מוגזמת של לימפוציטים בדם ובאיברי הלימפה, סיכון מוגבר לתגובות אוטואימוניות וגדילת גידול.

עד כה, זוהו מספר פגמים מולקולריים המובילים לכשל אפופטוזיס ולהתפתחות ALL. מדובר במוטציות בגנים Fas, FasL, caspase 8 ו-caspase 10.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

תסמינים תסמונת לימפופרוליפרטיבית אוטואימונית.

תסמונת ALPS מאופיינת בשונות גדולה בספקטרום הביטויים הקליניים ובחומרת המהלך, וגם גיל הביטוי הקליני יכול להשתנות בהתאם לחומרת התסמינים. ידועים מקרים של הופעת ביטויים אוטואימוניים בבגרות, כאשר אובחנה ALPS. ביטויים של תסמונת לימפופרוליפרטיבית קיימים מלידה בצורה של עלייה בכל קבוצות בלוטות הלימפה (פריפריאליות, תוך-חזיות, תוך-בטניות), עלייה בגודל הטחול, ולעתים קרובות גם בכבד. גודל איברי הלימפה יכול להשתנות במהלך החיים, לפעמים העלייה שלהם נצפית בזיהומים ביניים. לבלוטות הלימפה יש עקביות תקינה, לפעמים צפופות; ללא כאבים. ידועים מקרים של ביטויים חמורים של תסמונת היפרפלסטית, המחקה לימפומה, עם עלייה בבלוטות הלימפה ההיקפיות, המובילה לעיוות של הצוואר, היפרפלזיה של בלוטות הלימפה התוך-חזיות עד להתפתחות תסמונת דחיסה ואי ספיקת נשימה. תוארו חדירות לימפואידיות בריאות. עם זאת, במקרים רבים הביטויים של תסמונת היפרפלסטית אינם כה דרמטיים והם נותרים בלתי מורגשים על ידי רופאים והורים. גם דרגת הספלנומגליה משתנה למדי.

חומרת המחלה נקבעת בעיקר על ידי ביטויים אוטואימוניים שיכולים להתפתח בכל גיל. לרוב, נתקלים בהמופתיה חיסונית שונה - נויטרופניה, טרומבוציטופניה, אנמיה המוליטית, אשר יכולות להשתלב בצורה של ציטופניה דו-שורתית ושלוש-שורתית. אירוע בודד של ציטופניה חיסונית עשוי להתרחש, אך לרוב הם כרוניים או חוזרים.

ביטויים אוטואימוניים נדירות יותר עשויים לכלול דלקת כבד אוטואימונית, דלקת פרקים, דלקת סיאלדנית, מחלת מעי דלקתית, אריתמה נודוסום, פאניקוליטיס, דלקת ענביה ותסמונת גילטן-בארה. בנוסף, ניתן לראות פריחות עור שונות, בעיקר אורטיקריות, חום נמוך או חום ללא קשר לתהליך זיהומי.

לחולים עם תסמונת לימפופרוליפרטיבית אוטואימונית יש שכיחות גבוהה יותר של גידולים ממאירים בהשוואה לאוכלוסייה הכללית. תוארו מקרים של המובלסטוזות, לימפומות וגידולים מוצקים (קרצינומה של הכבד והקיבה).

[ 8 ]

טפסים

בשנת 1999 הוצע סיווג עבודה של תסמונת לימפופרוליפרטיבית אוטואימונית המבוסס על סוג פגם האפופטוזיס:

• ALP5 0 - חסר מוחלט של CD95, הנובע ממוטציה הומוזיגוטית null (מוטציה הומוזיגוטית nuLl) בגן Fas/CD95;
• ALPS I - פגם בהעברת אותות דרך קולטן Fas.
  • במקרה זה, ALPS la הוא תוצאה של פגם בקולטן Fas (מוטציה הטרוזיגוטית בגן Fas);
  • ALPS lb הוא תוצאה של פגם בליגנד Fas (FasL) הקשור למוטציה בגן המתאים - FASLG/CD178;
  • ALPS Ic הוא תוצאה של מוטציה הומוזיגוטית חדשה שזוהתה בגן FA5LG/CD178;
• ALPS II - פגם בהעברת אותות תוך תאיים (מוטציה בגן קספאז 10 - ALPS IIa, בגן קספאז 8 - ALPS IIb);
• ALPS III - פגם מולקולרי לא זוהה.

סוג הירושה

ALPS סוג 0, חסר מוחלט של CD95, תואר רק במספר מצומצם של חולים. מאחר שבני משפחה הטרוזיגוטיים אינם סובלים מפנוטיפ ALPS, הוצע דפוס תורשה אוטוזומלי רצסיבי. עם זאת, נתונים שלא פורסמו ממשפחה עם ALPS סוג 0 אינם עולים בקנה אחד לחלוטין עם הנחה זו. מדענים מצאו כי מוטציות רבות, אם לא כולן, הן דומיננטיות, וכי כאשר הן הומוזיגוטיות, הן גורמות לפנוטיפ מחלה חמור יותר.

ב-ALPS סוג I, דפוס התורשה הוא אוטוזומלי דומיננטי, עם חדירה לא שלמה ואקספרסיביות משתנה. בפרט, ב-ALPS1a, תוארו מקרים של הומוזיגוטיות או הטרוזיגוטיות משולבת, שבהם נקבעו מוטציות שונות של הגן Fas בשני האללים. מקרים אלה אופיינו במהלך חמור עם ביטוי טרום לידתי או יילודי (הידרופס עוברי, הפטוספלנומגליה, אנמיה, טרומבוציטופניה). בנוסף, נמצא מתאם בין חומרת התסמינים הקליניים לסוג המוטציה בגן Fas; מהלך חמור יותר מאפיין מוטציה בתחום התוך תאי. בסך הכל, תוארו יותר מ-70 חולים עם ALPS la ברחבי העולם. מוטציית FasL תוארה לראשונה בחולה עם ביטויים קליניים של זאבת אדמנתית מערכתית ולימפופרוליפרציה כרונית. היא סווגה כ-ALPS lb, למרות שהפנוטיפ לא עמד במלואו בקריטריונים לתסמונת לימפופרוליפרטיבית אוטואימונית קלאסית (תאי T שליליים כפולים וספלנומגליה נעדרו). המוטציה ההומוזיגוטית הראשונה A247E בגן FasL (תחום חוץ-תאי) תוארה לאחרונה, בשנת 2006, על ידי Del-Rey M ועמיתיו בחולה עם ALPS לא קטלני, דבר המצביע על תפקיד חשוב של התחום הטרמינלי של FasL C0OH באינטראקציה Fas/FasL. המחברים מציעים לכלול את תת-הקבוצה ALPS Ic בסיווג הנוכחי של תסמונת לימפופרוליפרטיבית אוטואימונית.

ALPS מסוג II עובר בתורשה באופן אוטוזומלי רצסיבי, ולחולים רבים בסוג זה של מחלה יש ALPS קליני ואימונולוגי טיפוסי, כולל אפופטוזיס לקוי בתיווך Fas, שבמימושו מעורבים גם קספאז 8 (המעורב בשלבים המוקדמים של איתות בין-תאי ברמת האינטראקציות של TCR ו-BCR) וגם קספאז 10 (המעורב במפל האפופטוזי ברמת כל הקולטנים הידועים המשרים אפופטוזיס של לימפוציטים).

ליותר מ-30 חולים הייתה תמונה קלינית בינונית של ALPS, כולל היפרגמגלובולינמיה ורמות גבוהות של תאי T כפולים שליליים בדם, ולימפוציטים מופעלים מחולים עם ALPS מסוג III (כפי שנקראה תסמונת זו) הראו הפעלה תקינה של המסלול בתיווך Fas במבחנה, ולא נמצאו פגמים מולקולריים. ייתכן שהמחלה נגרמת על ידי הפרעות במסלולים אפופטוטיים אחרים, כמו אלה המתווכים על ידי Trail-R, DR3 או DR6. מעניין לציין את התצפית של ר. קוונטי על המוטציה N252S בגן הפרפורין (PRF1) בחולה עם ALPS מסוג III, שחלה בו ירידה משמעותית בפעילות NK. המחבר מציין כי ההבדל המשמעותי בין תדירות גילוי N252S בחולים עם ALPS (2 מתוך 25) לבין תדירות גילויו בקבוצת הביקורת (1 מתוך 330) מצביע על הקשר שלו להתפתחות ALPS באוכלוסייה האיטלקית. מצד שני, פ. ריו-לוקאט מציין כי זיהה וריאנט זה של מוטציית PRF1 ב-18% מהאנשים הבריאים וב-10% מהחולים עם ALPS (נתונים שלא פורסמו). בנוסף, יחד עם הפולימורפיזם N252S, הוא מצא מוטציה של הגן Fas בחולה עם ALPS ואביו הבריא, דבר שלפי פ. ריו-לוקאט מצביע על אי-הפתוגניות של המוטציה ההטרוזיגוטית N252S בגן הפרפורין, שתוארה מוקדם יותר על ידי ר. קמנטי בחולה עם ALPS (מוטציית Fas) ולימפומה של תאים גדולים מסוג B. לפיכך, שאלת הגורמים ל-ALPS מסוג III נותרה פתוחה גם כיום.

[ 9 ], [ 10 ]

אבחון תסמונת לימפופרוליפרטיבית אוטואימונית.

אחד הסימנים לתסמונת לימפופרוליפרטיבית עשוי להיות לימפוציטים מוחלטים בדם ההיקפי ובמח העצם. תכולת הלימפוציטים עולה עקב לימפוציטים מסוג B ו-T, ובמקרים מסוימים - רק עקב אחת מתת-האוכלוסיות.

עלייה בתכולת הלימפוציטים הכפולים-שליליים בעלי פנוטיפ CD3+CD4-CD8-TCRa/b בדם ההיקפי אופיינית. אותם תאים נמצאים במח העצם, בבלוטות הלימפה ובחדירות לימפוציטיות באיברים.

ירידה בביטוי של CD95 (קולטן Fas) על לימפוציטים אינה קריטריון אבחוני לתסמונת לימפופרוליפרטיבית אוטואימונית, מכיוון שרמתה עשויה להישאר בטווח הנורמלי בחלק מפגמי Fas עם מוטציה בתחום התוך-תאי, כמו גם בסוגי ALPS II ו-III.

סימן אופייני לתסמונת לימפופרוליפרטיבית אוטואימונית הוא היפראימונוגלובולינמיה, עקב עלייה ברמת כל סוגי האימונוגלובולינים וגם של כל סוגי האימונוגלובולינים בנפרד. מידת העלייה עשויה להשתנות.

ישנם מקרים בודדים של תסמונת לימפופרוליפרטיבית אוטואימונית עם היפואימונוגלובולינמיה, שאופייה אינו ברור. חוסר חיסוני אופייני יותר לחולים עם ALPS IIb, אם כי הוא תואר גם ב-ALPS מסוג 1a.

לחולים עשויים להיות נוגדנים עצמיים שונים: נוגדנים לתאי דם, ANF, נוגדנים ל-DNA טבעי, נוגדנים ל-RNP, נוגדנים ל-SM, נוגדנים ל-SSB, נוגדנים ל-RF, נוגדנים לגורם קרישה VIII.

רמות גבוהות של טריגליצרידים בסרום דווחו בחולים עם תסמונת לימפופרוליפרטיבית אוטואימונית; היפרטריגליצרידמיה נחשבת כמשנית לייצור מוגבר של ציטוקינים המשפיעים על מטבוליזם שומנים, ובמיוחד גורם נמק הגידול (TNF). עליות משמעותיות ברמות TNF נמצאות ברוב החולים עם תסמונת לימפופרוליפרטיבית אוטואימונית. אצל חלק מהחולים, רמות ההיפרטריגליצרידמיה מתואמות עם מהלך המחלה, ועולות במהלך החמרות.

הצורך באבחון דיפרנציאלי בלימפומות ממאירות קובע את האינדיקציות לביופסיה פתוחה של בלוטת הלימפה. בדיקה מורפולוגית ואימונוהיסטוכימית של בלוטת הלימפה מגלה היפרפלזיה של האזורים הפרה-קורטיקליים, ובמקרים מסוימים, זקיקים, הסתננות של לימפוציטים מסוג T ו-B, אימונובלסטים ותאי פלזמה. במקרים מסוימים נמצאים היסטיוציטים. מבנה בלוטת הלימפה נשמר בדרך כלל, ובמקרים מסוימים הוא יכול להימחק במידה מסוימת עקב הסתננות תאית מעורבת בולטת.

בחולים שעברו כריתת טחול עקב המטופתיה חיסונית כרונית, מתגלה הסתננות לימפואידית מעורבת, כולל תאים מהאוכלוסייה הכפולה-שלילית.

שיטה ספציפית לאבחון תסמונת לימפופרוליפרטיבית אוטואימונית היא חקר אפופטוזיס של תאים חד-גרעיניים היקפיים (PMN) של המטופל במבחנה, עם אינדוקציה על ידי נוגדנים חד-שבטיים לקולטן Fas. ב-ALPS, אין עלייה במספר התאים האפופטוטיים כאשר PMN מודגרת עם נוגדנים אנטי-FasR.

שיטות אבחון מולקולריות מכוונות לזיהוי מוטציות בגנים Fas, caspase 8 ו- caspase 10. במקרה של תוצאות תקינות של אפופטוזיס PMN ונוכחות תמונה פנוטיפית של ALPS, מצוין מחקר של הגן FasL.

[ 11 ], [ 12 ]

אבחון דיפרנציאלי

אבחנה מבדלת של תסמונת לימפופרוליפרטיבית אוטואימונית מתבצעת עם המחלות הבאות:

• מחלות זיהומיות (זיהומים ויראליים, שחפת, לישמניאזיס וכו')
• לימפומות ממאירות.
• לימפוהיסטיוציטוזיס המופאגוציטית.
• מחלות אגירה (מחלת גושה).
• סרקואידוזיס.
• לימפדנופתיה בפלישות מערכתיות של רקמת חיבור.
• מצבי חוסר חיסוני אחרים (חוסר חיסוני משתנה נפוץ, תסמונת ויסקוט-אלדריץ').

יַחַס תסמונת לימפופרוליפרטיבית אוטואימונית.

בתסמונת לימפופרוליפרטיבית מבודדת, טיפול בדרך כלל אינו נדרש, למעט במקרים של היפרפלזיה חמורה עם תסמונת דחיסה של המדיאסטינום, התפתחות של חדירת לימפואידים לאיברים. במקרה זה, נעשה שימוש בטיפול מדכא חיסון (גלוקוקורטיקואידים, ציקלוספורין A, ציקלופוספמיד),

הטיפול בסיבוכים אוטואימוניים מתבצע על פי עקרונות הטיפול הכלליים במחלות המתאימות - במקרה של המופתיה, (מתיל)פרדניזולון נקבע במינון של 1-2 מ"ג/ק"ג, או במצב טיפול בפולסים עם מעבר לאחר מכן למינוני תחזוקה; במקרה של השפעה לא מספקת או לא יציבה, נעשה שימוש בשילוב של קורטיקוסטרואידים עם מדכאי חיסון אחרים, לדוגמה: מיקופנולאט מופטיל, ציקלוספורין A, אזתיופרין, נוגדנים חד שבטיים לאנטי-CD20 (ריטוקסימאב). טיפול במינונים גבוהים של אימונוגלובולין תוך ורידי (IVIG), ככלל, נותן השפעה לא מספקת או לא יציבה. בשל הנטייה למהלך כרוני או חוזר, יש צורך בטיפול ארוך טווח במינוני תחזוקה, הנבחרים באופן אינדיבידואלי. במקרה של השפעה לא מספקת של טיפול תרופתי, הצורך במינונים גבוהים של תרופות, כריתת טחול עשויה להיות יעילה.

במקרה של מהלך חמור או התקדמות צפויה של המחלה, השתלת תאי גזע המטופויאטיים היא אינדיקציה, אולם הניסיון בהשתלה בתסמונת לימפופרוליפרטיבית אוטואימונית מוגבל ברחבי העולם.

תַחֲזִית

הפרוגנוזה תלויה בחומרת המחלה, אשר לרוב נקבעת על ידי חומרת הביטויים האוטואימוניים. בהמופתיות חמורות ועמידות לטיפול, סביר להניח שתוצאה שלילית.

עם הגיל, חומרת תסמונת הלימפופוליפרטיבית עשויה לרדת, אך אין בכך כדי לשלול את הסיכון לביטוי של סיבוכים אוטואימוניים חמורים. בכל מקרה, פרוגנוזה נאותה מסייעת לפתח גישה טיפולית אופטימלית לכל מטופל.

[ 13 ]