תסמונת לימפופוליפרטיבית אוטואימונית

תסמונת לימפופרוליפרטיבית אוטואימונית (ALPS) היא מחלה המבוססת על מומים מולדים של אפופטוזיס בתוואי FAS. זה היה מתואר בשנת 1995, אבל מאז 1960, מחלה עם פנוטיפ דומה היה ידוע בשם תסמונת CanaLe-Smith.

המחלה מאופיינת על ידי לימפופוליפרציה כרונית לא ממאירה hypergammaglobulinemia, אשר ניתן לשלב עם הפרעות אוטואימוניות שונות.

[1], [2],

פתוגנזה

אפופטוזיס, או מוות פיזיולוגי של תא, הוא אחד המנגנונים המשולבים של שמירה על הומאוסטזיס הגוף. אפופטוזיס מתפתח עקב הפעלת מנגנוני איתות שונים. תפקיד מיוחד הסדרת מערכת hematopoietic ואת המערכת החיסונית ממלאת אפופטוזיס בתיווך ההפעלה של פאס-קולטן (CD95) בשעה האינטראקציה שלהם עם ליגנד המתאים (FAS-ליגנד, פצל). פאס מיוצג על תאים hematopoietic שונים, ביטוי גבוה של קולטן פאס אופייני לימפוציטים מופעלים. Fasl- באה לידי ביטוי בעיקר על ידי CD8 + T- לימפוציטים.

הפעלת קולטן Fas כרוכה בסדרה של תהליכים תאיים רציפים, שתוצאתו היא ההפרעה של denaturation DNA תא לגרעין, שינויים בקרום התא, מוביל התפוררותו למספר שהברים ללא שחרור לתוך המדיום התאי של אנזימים ליזוזומלית וללא אינדוקציה של דלקת. התמסורת של האות אפופטוטיים לגרעין כרוך במספר אנזימים בשם caspases, כולל caspase 8 ו caspase 10.

פאס בתיווך אפופטוזיס משחקת תפקיד חשוב בחיסול תאים עם לימפוציטים autoreamtivnyh מוטציות סומטיות, לימפוציטים, תוכל למלא את תפקידיה בתגובה החיסונית הנורמלית. הפרה לימפוציטים מסוג T אפופטוטיים מובילה רחב של תאי T מופעלים, וכן לימפוציטים מסוג T שנקרא שלילה כפולה שצריך לבטא את חיבורי a / b קולטן תא T (TCRa / b), אך אין CD4, או מולקולות CD8. פגם מוות מתוכן של תאי B בשילוב עם רמות גבוהות של אינטרלוקין 10 (IL-10) תוצאה hypergammaglobulinemia והישרדות מוגברת של לימפוציטים מסוג B אוטוריאקטיבים. השלכות קליניות הן הצטברות יתר של הלימפוציטים בדם ואיברים הלימפה, הגדלת הסיכון של תגובות אוטואימוניות והתפתחות גידול.

עד כה, כמה פגמים מולקולריים זוהו, המוביל הפרעה אפופטוזיס ופיתוח ALLS. אלה מוטציות בגנים פאס, FASL, Caspase 8 ו- Caspaea 10.

[3], [4], [5], [6], [7],

תסמינים תסמונת לימפופרוליפרטיבית אוטואימונית

האלפים שונים טווח השתנות גדול של ביטויים קליניים חומרה, ואת הגיל של ביטוי קליני עשוי גם להשתנות בהתאם לחומרת סימפטומים. ישנם מקרים של הופעת הבכורה של גילויים אוטואימוניים בבגרות, כאשר ALPS אובחן. גילויים לימפופרוליפרטיביות תסמונת נוכחת בלידה בצורת הבלוטות לימפה מוגברת של כל הקבוצות (היקפי, intrathoracic, התוך), גודל טחול מוגדל, ולעתים קרובות בכבד. גודלם של איברי הלימפה יכול להשתנות לאורך החיים, לפעמים הצמיחה שלהם הוא ציין זיהומים intercurrent. בלוטות הלימפה יש עקביות הרגיל, לפעמים צפוף; ללא כאב. ישנם מקרים המבוטאים בצורה חדה ביטוי תסמונת hyperplastic מחקה לימפומה, עם גידול בבלוטות הלימפה פריפריה, מוביל העיוות של צומת הצוואר, לימפה היפרפלזיה intrathoracic עד להתפתחות של תסמונת דחיסה, וכשל נשימתי. לימפואידים חדירת הריאות מתוארים. עם זאת, במקרים רבים, את הביטויים של תסמונת hyperplastic הם לא כל כך דרמטי, והם עדיין unnoticed על ידי רופאים והורים. מידת חומרת splenomegaly גם משתנה מאוד.

חומרת מהלך המחלה נקבעת בעיקר על ידי ביטויים אוטואימוניים, שיכולים להתפתח בכל גיל. בדרך כלל יש כמה hemopathies החיסונית - neutropenia, thrombocytopenia, anemia hemolytic, אשר ניתן לשלב בצורה של שלוש ושלוש cytopenia. ייתכן שיש פרק אחד של ציטופניה החיסונית, אך לעיתים קרובות הם כרוניים או חוזרים.

בשנת אחרים נדירים יותר גילויי אוטואימוניות ניתן לראות הפטיטיס אוטואימונית, דלקת פרקים, sialadenitis, מחלות מעי דלקתיות, nodosum אריתמה, panniculitis, אובאיטיס, תסמונת Guiltain-Barre. בנוסף, עשויים להיות  פריחות בעור שונים , בעיקר אורטיקריה, subfebrile או חום ללא קשר עם תהליך זיהומיות.

בחולים עם תסמונת לימפופרוליפרטיבית אוטואימונית, השכיחות של גידולים ממאירים הוגדלה בהשוואה לאוכלוסייה. מקרים של hemoblastosis, לימפומות וגידולים מוצקים (קרצינומה של הכבד, הבטן) מתוארים.

[8]

טפסים

בשנת 1999 הוצע סיווג עבודה של תסמונת לימפופרוליפרטיבית אוטואימונית המבוססת על סוג של פגם אפופטוזיס:

• ALP5 0 הוא מחסור CD95 מלאה הנובעת מוטציה nuLl הומוזיגוגי בגן FAS / CD95;
• ALPS I - פגם של שידור האות דרך קולטן FAS.
  • ALPS לה הוא תוצאה של פגם קולטן פאס (מוטציה הטרוזיגוטית בגן Fas);
  • ALPS lb הוא תוצאה של פגם של ליגנד FAS (FASL), הקשורים למוטציה בגן המתאים - FASLG / CD178;
  • ALPS Ic הוא תוצאה של מוטציה הומוזיגית זוהו לאחרונה הגן FA5LG / CD178;
• ALPS II - פגם של איתות תאיים (מוטציה בגן caspase 10 - ALPS IIa, בגן caspase 8 - ALPS IIb);
• ALPS III - מום מולקולרי לא הוקמה.

סוג ירושה

ALPS 0 סוג  - חסר מוחלט של CD95 - המתואר רק חולים מעטים.משום חברי הטרוזיגיים של משפחות אין את הפנוטיפ ALPS, השערה הוצע על סוג autosomal רצסיבי של ירושה. עם זאת, נתונים שלא פורסמו על ניטור משפחתי שבו זוהה מטופל עם ALPS 0 אינו מסכים באופן מלא להצהרה זו. המדענים מצאו כי מוטציות רבות, אם כי לא כולן, דומיננטיות, וכי אם הן הומוזיגיות, הדבר מוביל לפנוטיפ מובהק יותר של המחלה.

כאשר  האלפים שאני מקליד  ירושה - אוטוזומלית דומיננטית עם חדירות שלמות האקספרסיביות משתנית. בפרט, במקרים המתוארים ALPS1a homozygosity או הטרוזיגוטיות בשילוב, אשר קובע את המוטציות הגנטיות Fas השונות בשני אללים. במקרים אלה התאפיינו טרום לידתי חמורה או ביטוי בילוד (hydrops העוברית, hepatosplenomegaly, אנמיה, תרומבוציטופניה). בנוסף, נמצא קשר בין חומרת הסימפטומטולוגיה הקלינית לבין סוג המוטציה בגן FAS; עבור מוטציה בתחום תאיים, קורס חמור יותר הוא אופייני. בסך הכל, יותר מ 70 חולים עם ALPS לה מתוארים בעולם. מוטציה פצל תוארה לראשונה אצל חולה עם ביטויים קליניים של זאבת אדמנתית מערכתית lymphoproliferation כרונית. זה היה בגדר אלף lb, למרות פנוטיפ אינו עומד במלוא הקריטריונים של קלסית אוטואימוניות לימפופרוליפרטיביות תסמונת (splenomegaly שלילה כפולה T- תאים הנעדר). A247E מוטציה הומוזיגוטים הראשון מקאל גן (תחום תאי) תוארה לאחרונה, בשנת 2006, דל-ריי M et al. אצל חולה עם האלפים לא קטלניים, המציין את התפקיד החשוב של תחום מסוף מקאל C0OH בשיתוף FAS / מקאל. המחברים מציעים תת קבוצה ALPS Ic לסיווג הנוכחי של תסמונת לימפופרוליפרטיבית אוטואימונית.

סוג האלפים השני  עובר בירושה בצורה אוטוזומלית רצסיבית, וחולים רבים עם סוג זה של מחלה אובחנו אלף קליניים אימונולוגיים טיפוסיים כמו אפופטוזיס Fas בתיווך חריג שיישומן כרוך caspase 8 (מעורב בשלבים המוקדמים של הולכים אותות אינטר ברמה של אינטראקציה TCR ו BCR), ו caspase 10 (מעורב מפל אפופטוטיים בכלל קולטנים ידוע כי להשרות אפופטוזיס הלימפוציטים).

יותר מ 30 חולים זוהו האלפים קליניים חומרה מתונה, שכלל hypergammaglobulinemia ורמה מוגברת של תאי T השליליים הכפולים בדם, לימפוציטים הופעל של חולים עם הסוג III אלף (אז בשם תסמונת זו) הראה הפעלה נורמלית Fas- מסלול מתווך במבחנה, ולא נמצאו מומים מולקולריים. כנראה, הגורם למחלה הן הפרעות אחרות מסלולים אפופטוטיים בתיווך, למשל, שביל-R, DR3, או DR6. תצפית מעניינת נראה ר Qementi של מוטציה N252S בגן לאיתור perforin (PRF1) אצל חולה עם סוג האלפים III, אשר חלה ירידה משמעותית בפעילות NK. המחבר מציין כי הבדל משמעותי בין תדירות זיהוי N252S בחולים עם האלפים (2 של 25) ואת התדירות של זיהוי שלו בקבוצת הביקורת (1 של 330) מרמז קשר שלה עם הפיתוח של האלפים האוכלוסייה האיטלקית. מצד השני, פ דרייה-Laucat מציין כי מוטציות PRF1 אפשרות זו זוהו 18% מהם בריאים ב 10% מחולים עם האלפים (נתונים שלא פורסמו). וגם, בנוסף, יחד עם פולימורפיזם N252S, הם מצאו מוטציה בגן Fas אצל חולה עם האלפים בריאות של אביו, אשר, על פי F.Rieux-Laucat, מדבר על מוטציה N252S הטרוזיגוטי שאינם פתוגניים הגן perforin תיאר כמה בעבר ר Qementi בחולה עם ALPS (מוטציה Fas) ו B- לימפומה תא גדול. לפיכך, השאלה של הסיבות להופעתו של סוג ALPS III עדיין פתוח היום.

[9], [10]

אבחון תסמונת לימפופרוליפרטיבית אוטואימונית

אחד הסימנים של תסמונת הלימפופוליפרטיב יכול להיות לימפוציטוזה מוחלטת בדם ההיקפי ובמח העצם. התוכן של לימפוציטים גדל עקב לימפוציטים B ו- T, במקרים מסוימים - רק על חשבון אחד subpopulations,

מאפיין הוא גידול בתוכן בדם ההיקפי של לימפוציטים שליליים כפולים עם CD3 CD + CD4-CD8-פנוטיפ CD3-TCRa / b. תאים אלה נמצאים גם במוח העצם, בלוטות הלימפה, לימפוציטים מסתנן באיברים.

ביטוי מופחת של CD95 (קולטן FAS) על לימפוציטים אינו אבחון של התסמונת לימפופרוליפרטיביות אוטואימוניות, כמו רמתו עלולה להישאר בטווח הנורמלי בבית מוטצית פגמי Fas כמה בתחום התאי, וגם על אלף II ו- III סוג.

סימן אופייני לתסמונת לימפופרוליפרטיבית אוטואימונית הוא hyperimmunoglobulinemia, בשל עלייה ברמתם של כל המעמדות הפרטיים של האימונוגלובולינים. דרגת הגידול יכולה להיות שונה.

ישנם מקרים בודדים של תסמונת לימפופרוליפרטיבית אוטואימונית עם hypoimmunoglobulinemia, טבע שלא הובהר. אימונודיפייסי טיפוסי יותר בחולים עם ALPS IIb, למרות שהוא מתואר גם עם ALPS 1a סוג.

בחולים ניתן לזהות נוגדנים שונים: נוגדנים לתאי דם, ANP, נוגדנים לדנ"א מקומי, אנטי-RNP, אנטי-סאם, אנטי-SSB, RF, נוגדנים לגורם קרישת VIII.

דווח על רמות גבוהות של טריגליצרידים בדם בחולים עם תסמונת לימפופרוליפרטיבית אוטואימונית; האופי המשני של hypertriglyceridemia צפוי עקב ייצור מוגבר של ציטוקינים המשפיעים על חילוף החומרים השומנים, בפרט, גורם נמק הגידול (TNF). עלייה משמעותית ברמות TNF נמצאה ברוב החולים עם תסמונת לימפופוליפרטיבית אוטואימונית. בחלק מהחולים, רמת hypertriglyceridemia בקורלציה עם מהלך המחלה, עם הגדלת החמרות.

הצורך באבחון דיפרנציאלי עם לימפומות ממאירות גורם לאינדיקציות לביופסיה פתוחה של בלוטת הלימפה. בחינת מורפולוגי אימונוהיסטוכימיים של הבלוטה לימפה מציגה אזורי היפרפלזיה paracortical, ובמקרים מסוימים, זקיקים, חדירה של לימפוציטים מסוג T ו- B, immunoblast, תאי פלזמה. במקרים מסוימים, histiocytes נמצאים. המבנה של הצומת הלימפה, ככלל, נשמר, במקרים מסוימים ניתן למחוק במידה מסוימת בשל חדירת תאים מעורבים בולט.

בחולים שעברו כריתה טבורית עבור hemopathies החיסונית הכרונית, זוהה חדירת לימפה מעורבת, כולל על ידי תאים של אוכלוסייה שלילית כפולה.

שיטה ספציפית לאבחון תסמונת לימפופרוליפרטיבית אוטואימונית היא המחקר על אפופטוזיס של תאים מונונוקלריים פריפריאליים (PMN) במבחנה, כאשר אינדוקציה עם נוגדנים חד שבטיים לקולטן FAS. עם ALPS, אין עלייה במספר תאים אפופטוטיים כאשר PMN מודגרת עם נוגדנים נוגדי FASR.

שיטות אבחון מולקולריות מכוונות לזיהוי מוטציות ב- FAS, caspase 8 ו- Caspase 10. במקרים של אפופטוזיס PMN תקין ונוכחות של דפוס פנוטיפי של ALPS, מחקר על הגן FASL

[11], [12]

אבחון דיפרנציאלי

אבחון דיפרנציאלי של תסמונת לימפופרוליפרטיבית אוטואימונית מתבצע עם המחלות הבאות:

• מחלות זיהומיות (זיהומים ויראליים, שחפת, לישמניאזיס וכו ')
• לימפומות ממאירות.
• לימפויזיסטוסיטיס הומוגוקיטים.
• מחלות הצטברות (מחלת גושה).
• סרקואידוזיס.
• לימפדנופתיה עם כיבוש מערכתי של רקמת חיבור.
• מצבי חיסונים אחרים (חסר כללי חסר החיסון, תסמונת ויסקוט-אולדריץ ').

יַחַס תסמונת לימפופרוליפרטיבית אוטואימונית

עם תסמונת לימפופרוליפרטיבית מבודדת, הטיפול הוא בדרך כלל לא נדרש, למעט במקרים של היפרפלזיה חמורה עם תסמונת דחיסה mediastinum, פיתוח חדירות לימפה באיברים. יחד עם זאת, טיפול immunosupressive משמש (glucocorticoids, cyclosporin, cyclophosphamide),

טיפול סיבוכים אוטואימוניות להוציא על עקרונות כלליים לטיפול במחלות רלוונטי - כאשר הפרעות דם מנוהל (מתיל) פרדניזולון במינון של 1-2 מ"ג / ק"ג, או במצב טיפול הדופק עם המעבר לאחר מינונים תחזוקה; כאשר יש להחיל אפקט מספיק או לא מציב שילוב קורטיקוסטרואידים עם immunosuppressants אחר, כגון mofetil mycophenolate, A ציקלוספורין, אימורן, monoclonal נוגדן anti-CD20 (rituximab). טיפול עם מינונים גבוהים של אימונוגלובולינים תוך ורידיים (IVIG), ככלל, נותן אפקט משביע רצון או לא יציב. בהקשר לנטייה לקורס כרוני או חוזר, נדרש טיפול ארוך טווח עם מינוני תחזוקה, שנבחרו בנפרד. עם השפעה לא מספקת של טיפול תרופתי, הצורך במינונים גבוהים של סמים, כריתת הרחם עשוי להיות יעיל.

במקרה של מסלול קשה או התקדמות צפויה של המחלה, השתלת תאי גזע hematopoietic הוא ציין, אבל את החוויה של השתלה בתסמונת הלימפופוליפרטיבי אוטואימונית מוגבל ברחבי העולם.

תַחֲזִית

הפרוגנוזה תלויה בחומרת מהלך המחלה, אשר נקבעת לרוב על ידי חומרת הביטויים האוטואימוניים. קשה, עמיד בפני טיפול, hemopathies, תוצאה שלילית סביר.

עם הגיל, תסמונת הלימפופוליפרטיב יכולה לרדת, אבל זה לא כולל את הסיכון של ביטוי של סיבוכים אוטואימוניים חמורים. בכל מקרה, פרוגנוזה הולמת מסייעת לפתח גישה טיפולית אופטימלית לכל מטופל.

[13],