תסמונת היפראימונוגלובולינמיה E עם זיהומים חוזרים: תסמינים, אבחון, טיפול

תסמונת היפר-IgE (HIES) (0MIM 147060), שנקראה בעבר תסמונת ג'וב, מאופיינת בזיהומים חוזרים, בעיקר מאטיולוגיה סטפילוקוקלית, תווי פנים גסים, אנומליות שלדיות ורמות גבוהות באופן ניכר של אימונוגלובולין E. שני החולים הראשונים עם תסמונת זו תוארו בשנת 1966 על ידי דייוויס ועמיתיו. מאז תוארו יותר מ-50 מקרים בעלי תמונה קלינית דומה, אך הפתוגנזה של המחלה טרם נקבעה.

פתוגנזה

האופי הגנטי המולקולרי של HIES אינו ידוע כיום. רוב מקרי HIES הם ספורדיים, כאשר תורשה אוטוזומלית דומיננטית מזוהה במשפחות רבות ותורשה אוטוזומלית רצסיבית בחלק מהמשפחות. מחקרים אחרונים הראו כי הגן האחראי לגרסה האוטוזומלית הדומיננטית של HIES ממוקם בכרומוזום 4 (באזור הפרוקסימלי של 4q), אך מגמה זו אינה נראית במשפחות עם תורשה רצסיבית.

מחקרים רבים שחקרו את הפגמים החיסוניים ב-HIES מצאו חריגות בכמוטקסיס של נויטרופילים, ייצור מופחת של ציטוקינים כגון IFNr ו-TGFb ותגובה אליהם, ופגיעה בתגובה ספציפית לאנטיגנים תלויי-T כגון קנדידה, דיפתריה וטוקסואידים של טטנוס. ראיות רבות תומכות בפגם בוויסות T, במיוחד כזה שגורם לייצור מוגזם של IgE. עם זאת, רמות IgE גבוהות לבדן אינן מסבירות את הרגישות המוגברת לזיהומים, מכיוון שחלק מהאנשים האטופיים סובלים מרמות IgE גבוהות דומות אך אינם סובלים מזיהומים חמורים האופייניים ל-HIES. בנוסף, רמות IgE אינן מתואמות עם חומרת הביטויים הקליניים בחולים עם HIES.

תסמינים

HIES היא הפרעה רב-מערכתית עם דרגות שונות של אנומליות דיסמורפיות ואימונולוגיות.

ביטויים זיהומיים

ביטויים זיהומיים אופייניים של HIES הם מורסות של העור, הרקמה התת עורית, פורונקולוזיס, דלקת ריאות, דלקת אוזניים וסינוסיטיס. זיהומים מוגלתיים בחולי HIES מאופיינים לעיתים קרובות במהלך "קר": אין היפרמיה מקומית, היפרתרמיה ותסמונת כאב. לרוב מקרי דלקת הריאות יש מהלך מסובך; ב-77% מהמקרים, פנאומוצל נוצר לאחר דלקת ריאות, אשר ניתן לפרש בטעות כמחלת ריאות פוליציסטית. הגורם הסיבתי הנפוץ ביותר לזיהומים הוא סטפילוקוקוס אאורוס. בנוסף, נצפו זיהומים הנגרמים על ידיHaemophilus influenzae וקנדידה. פנאומוצל יכול להידבק ב-Pseadomonas aeruginosa ו- Aspergillus fumigatus, מה שמסבך את הטיפול בהם.

קנדידה כרונית של הריריות והציפורניים מתרחשת בכ-83% מהמקרים. סיבוך זיהומי נדיר של HIES הוא דלקת ריאות הנגרמת על ידי Pneumocystis carinii, כמו גם קנדידה ריאתית ויסצרלית ומפושטת, אנדוקרדיטיס קנדידה, זיהום קריפטוקוקלי בדרכי העיכול ודלקת קרום המוח קריפטוקוקלית, זיהומים מיקובקטריאליים (שחפת, BCG).

ביטויים לא זיהומיים

לרוב המוחלט של החולים עם HIES יש מגוון של בעיות שלד:

• תווי פנים אופייניים (היפרטלוריות, גשר אף רחב, אף סולד רחב, אסימטריה שלדית בפנים, מצח בולט, עיניים עמוקות, פרוגנציה, חיך גבוה). פנוטיפ הפנים האופייני נוצר כמעט בכל החולים עד גיל ההתבגרות;
• עַקמֶמֶת;
• היפר-מוביליות במפרקים;
• אוסטאופורוזיס, וכתוצאה מכך נטייה לשברים בעצמות לאחר פציעות קלות;
• הפרעות בהחלפת שיניים (בקיעה מאוחרת של שיני חלב ועיכוב משמעותי או היעדר החלפת שיניים עצמאית).

נגעים בעור הדומים לאטופיק דרמטיטיס בינוני עד חמור קיימים אצל חולים רבים, לעיתים קרובות מלידה. עם זאת, לחולים עם HIES יש מיקומים לא טיפוסיים של דרמטיטיס, כגון הגב או הקרקפת. תופעות נשימתיות של אלרגיה אינן נצפות.

אין מידע אמין על הנטייה של חולים עם HIES למחלות אוטואימוניות וגידולים, אך תוארו מקרים של התפתחות זאבת אדמנתית מערכתית, דלקת כלי דם מערכתית, לימפומה, לוקמיה אאוזינופילית כרונית ואדנוקרצינומה של הריאות.

אבחון

מאחר שלא זוהו פגמים גנטיים, האבחנה מבוססת על שילוב של התמונה הקלינית האופיינית ונתוני מעבדה. רמות IgE מעל 2,000 יחידות בינלאומיות הן אופייניות; תוארו חולים עם רמות IgE של עד 50,000. כמעט לכל החולים יש אאוזינופיליה (לעתים קרובות מלידה); ככלל, מספר האאוזינופילים עולה על 700 תאים/מיקרוליטר. עם הגיל, ריכוזי IgE בסרום ומספר האאוזינופילים בדם ההיקפי עשויים לרדת באופן משמעותי. לרוב החולים יש ייצור נוגדנים לקוי לאחר החיסון. מספר הלימפוציטים מסוג T ו-B הוא בדרך כלל תקין; לעיתים קרובות נצפית ירידה במספר הלימפוציטים מסוג CD3CD45R0+.

יַחַס

טיפול פתוגנטי עבור HIES לא פותח. השימוש כמעט בכל טיפול אנטיבקטריאלי אנטי-סטפילוקוקלי מונע מונע הופעת דלקת ריאות. טיפול אנטיבקטריאלי ואנטי-פטרייתי פרנטרלי ארוך טווח משמש לטיפול בסיבוכים זיהומיים, כולל מורסות של העור, הרקמה התת עורית, בלוטות הלימפה והכבד.

טיפול כירורגי באבצסים משמש לעיתים רחוקות. עם זאת, במקרה של פנאומוצלה ארוכת טווח (יותר מ-6 חודשים), מומלץ טיפול כירורגי עקב הסיכון לזיהום משני או דחיסה של איברים.

דרמטיטיס מטופלת באמצעות חומרים מקומיים, ובמקרים חמורים, במינונים נמוכים של ציקלוספורין A.

ישנו ניסיון מוגבל עם השתלות מח עצם בחולים עם HIES, אך הוא לא היה מעודד במיוחד - כל החולים חוו הישנות של המחלה.

חומרים אימונותרפיים כגון אימונוגלובולינים תוך ורידיים ו-IFNr גם הם לא הוכחו יעילים קלינית ב-HIES.

תַחֲזִית

בעזרת טיפול אנטיבקטריאלי מונע, המטופלים שורדים עד בגרות. המטרה העיקרית של הטיפול היא מניעת נזק ריאתי כרוני בעל אופי משבש.