תסמונת היפר-IgM אוטוזומלית רצסיבית: גורמים, תסמינים, אבחון, טיפול

תסמונת היפר-IgM אוטוזומלית רצסיבית הקשורה להפעלת חסר בציטידין דיאמינאז (HIGM2)

בעקבות גילוי הבסיס המולקולרי של תסמונת היפר-IgM הקשורה ל-X, הופיעו תיאורים של חולים גברים ונשים עם ביטוי תקין של CD40L, רגישות מוגברת לזיהומים חיידקיים אך לא אופורטוניסטיים, ובמשפחות מסוימות, דפוס תורשה אוטוזומלי רצסיבי. בשנת 2000, פרסמו רייבי ועמיתיו את תוצאות מחקר של קבוצה כזו של חולים עם תסמונת היפר-IgM, שחשף מוטציה בגן המקודד ציטידין דיאמינאז מושרה-הפעלה (AICDA).

הגן AICDA (Activation-inducible cytidine deaminase), הממוקם על כרומוזום 12p13, מורכב מ-5 אקסונים ומקודד לחלבון המורכב מ-198 חומצות אמינו. מוטציות, לרוב הומוזיגוטיות, לעיתים רחוקות הטרוזיגוטיות, נמצאות בעיקר באקסון 3.

AID שייך למשפחת ציטידין דיאמינאז. AID הוא אנזים עורך RNA הפועל על מצע אחד או יותר של RNA שליח. עם זאת, לאחרונה הושגו ראיות משכנעות לפעולה ישירה של ציטידין דיאמינאז על DNA. בעקבות מודל זה, הוצע ש-AID ממיר דאוקסיציטידין (dC) לדאוקסיורידין (dU) בגדיל אחד של DNA. כיום ידוע ש-AID דורש אינטראקציה עם קואנזים ספציפיים כדי לגרום לרקומבינציה של מתג מחלקה. כמו כן, הוכח שרקומבינציה מבלוק למתג מחלקה מתרחשת לפני ש-DNA כפול-גדילי נשבר באזור מתג ה-mu. לפיכך, המנגנון המדויק של תפקוד AID אינו מובן היטב, אם כי ניכר תפקיד חשוב לאנזים זה בשחזור מתג מחלקה של אימונוגלובולינים ובהיפרמוטציה סומטית.

תסמינים

חולים עם חסר ב-AID מופיעים בילדות המוקדמת, עם תמונה קלינית הנשלטת על ידי זיהומים חיידקיים חוזרים של דרכי הנשימה ומערכת העיכול. עם זאת, עקב פנוטיפ קליני קל יותר עקב היעדר זיהומים אופורטוניסטיים בקבוצת חולים זו, רבים מהם מאובחנים עם חסר חיסוני לאחר גיל 20. בדומה לחולים עם מוטציה ב-CD40, חולים עם חסר ב-AID סובלים מרמות נמוכות משמעותית של IgG ו-IgA, ורמות IgM תקינות או מוגברות. נוגדנים ספציפיים של IgG לאנטיגנים של חלבון תלוי-T נעדרים, בעוד שאיזוהמואגלוטינינים של IgM נמצאים.

^{ספירת תאי הלימפוציטים מסוג B מסוג CD19+} ותאי זיכרון מסוג B מסוג CD27 ⁺ תקינה, וחסינות תאי T נשמרת בדרך כלל. הממצא הקליני האופייני בחולים אלו הוא היפרפלזיה לימפואידית, עם מרכזי נבטים ענקיים המורכבים מלימפוציטים מסוג B מתרבים המבטאים בו זמנית IgM, IgD ו-CD38.

אבחון

יש לחשוד באבחנה של חסר AID בחולים עם רמות אימונוגלובולינים לא תקינות בסרום התואמות תסמונת היפר-IgM, בשילוב עם ביטוי תקין של ליגנד CD40, וחוסר יכולת של לימפוציטים בדם היקפי, כאשר הם מגורים במבחנה עם נוגדי CD40 ולימפוקינים, לייצר סוגי אימונוגלובולינים אחרים מלבד IgM. אישור מולקולרי של האבחנה ניתן להשיג רק על ידי גילוי מוטציה בגן AID.

יַחַס

טיפול חלופי קבוע באימונוגלובולין תוך ורידי (400-600 מ"ג/ק"ג/חודש) מפחית את תדירות הביטויים הזיהומיים, אך אינו משפיע על היפרפלזיה לימפואידית.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]