מחלת צליאק (אנטרופתיה של גלוטן) - סיבה

הגורם להתפתחות גלוטן אנטרפתיה (מחלת צליאק) הוא חסר מולד או ירידה בייצור של אנזים המפרק גלוטן על ידי המעי הדק. גלוטן נמצא בדגנים - חיטה, שיפון, שעורה, שיבולת שועל.

אי סבילות לגלוטן היא תורשתית ומופיעה ב-0.03% מהאוכלוסייה. ל-80% מהחולים יש אנטיגנים היסטוקומפטביליות HLA-B8 ו-HLA-DW3, המועברים באופן רצסיבי.

אי סבילות תורשתית לגלוטן מופיעה ב-0.03% מהמקרים באוכלוסייה הכללית. שכיחותה משתנה במדינות שונות. היא שכיחה ביותר (1:300) במערב אירלנד. על פי מחקרים, אי סבילות לגלוטן היא נדירה למדי בקרב האוכלוסייה הבוגרת בחלק המרכזי של ארצנו.

פתוגנזה של מחלת צליאק

ישנן שלוש השערות בנוגע למנגנון ההשפעה המזיקה של גלוטן:

1. מחלת צליאק מתרחשת כתוצאה מתגובה חיסונית לגלוטן תזונתי;
2. גורמים גנטיים מקלים על ההשפעות השליליות של גלוטן;
3. מחלת צליאק היא הפרעה מטבולית שבה עיכול לא שלם של גלוטן גורם להצטברות של חומרים רעילים הפוגעים בקרום הרירי.

תפקידם של מנגנוני החיסון בפתוגנזה של מחלת הצליאק מתבטא בתכולה המוגברת של אימונוגלובולינים ולימפוציטים בשכבה התקינה של רירית המעי הדק בחולים עם אנטרופתיה צליאקית שלא טופלה. רירית המעי הג'ונלית של חולים אלה מסנתזת משמעותית יותר IgA ו-IgM בהשוואה לקבוצת הביקורת, אשר הביופסיות שלה טופלו בגלוטן במבחנה. לעיתים רק רמת ה-IgA בסרום עולה, אם כי תוארו מקרים של אנטרופתיה צליאקית עם מחסור סלקטיבי ב-IgA. באנטרופתיה צליאקית, אחוז האימונוגלובולינים המסונתזים על ידי רירית המעי הדק הוא בעל ספציפיות אנטי-גלוטן. זה מצביע על כך שהמעי מגיב להשפעת הגלוטן על ידי ייצור נוגדנים אנטי-גלוטן. נוגדנים במחזור הדם לשברים של גלוטן מזוהים בסרום הדם של חולים רבים. חלק מהמחברים רואים את הופעתם כתגובה לא ספציפית למעבר של תוצרי גלוטן שלא פורקו לחלוטין דרך אפיתל המעי עם חדירות מוגברת וכמעין רגישות יתר תאית לגלוטן. ההנחה היא שגלוטן מופעל על ידי "מנגנון אפקטור אנדוגני" התורם להשפעתו הרעילה המקומית באנטרופתיה של גלוטן.

שינויים בחסינות התאית עשויים למלא תפקיד מסוים בפתוגנזה של מחלת צליאק. עדות לכך היא עלייה ניכרת במספר לימפוציטים מסוג T בשכבה הישנה של רירית המעי הדק ובקרב לימפוציטים בין-אפיתליאליים, שמספרם גדל משמעותית במחלת צליאק שלא טופלה, כולל ברירית פי הטבעת. ההערכה היא שלימפוציטים מסוג T רגישים מייצרים לימפוקינים בתגובה להשפעות הגלוטן, התורמים לנזק לרירית.

נדונה האפשרות של מעורבות הורמוני קורטיקוסטרואידים בפתוגנזה של המחלה. הוספת הידרוקורטיזון לתרבית הרקמה של רירית הג'ג'ונל של חולים עם אנטרופתיה צליאקית שלא טופלה יכולה לדכא את ההשפעות המזיקות של גלוטן על הרקמות. שיפור קליני ומורפולוגי תחת השפעת קורטיקוסטרואידים קשור לדיכוי לא ספציפי של דלקת ולהשפעה על אי ספיקת יותרת הכליה משנית. מספר מחברים רואים במחלת צליאק צורה ספציפית של נזק אלרגי או זיהומי (אדנו-וירוס) למעי.

תפקידם של גורמים גנטיים בהתפתחות מחלת צליאק גם הוא ללא ספק. עדות לכך היא מספר מקרים גבוה משמעותית של המחלה בקרב קרובי משפחה של חולים בהשוואה לאוכלוסיות ביקורת. במשפחה אחת תוארו 4 מקרים של גלוטן אנטרופתיה שאושרו בביופסיה, וכן 11 קרובי משפחה חולים מתוך 96 שנבדקו מ-17 משפחות.

סימנים של מחלת צליאק בקרב קרובי משפחה שנפגעו נעדרו או היו כה קלים עד שלא נחשבו לחריגים. מהלך סמוי של אנטרופתיה של גלוטן, שהוא נפוץ יותר מאשר מאובחן, היה שכיח בכ-10% מקרובי משפחה מדור ראשון. אנטיגן היסטוקומפטביליות HLA-B8 ו-HLA-DW3, הקשורים לעיתים קרובות לאנטיגן HLA-B8, נמצאו ב-80% מהחולים. עם זאת, לא כל נשאי HLA-B8 ו/או DW3 מפתחים אנטרופתיה של גלוטן, כשם שלא לכל החולים במחלה זו יש אחד או שניהם מאנטיגני HLA אלה. הפרעות אנטיגניות עוברות בתורשה באופן רצסיבי.

התפתחות מחלת צליאק נגרמת גם מהפרעות מטבוליות הנובעות מהצטברות של חומרים רעילים בקרום הרירי של המעי הדק עקב פירוק לא שלם של גלוטן. במקביל, תוכנן של כמה פפטידאזות ספציפיות (אמינופפטידאזות) המעורבות בעיכול גלוטן מופחת. לאחר טיפול מוצלח, רמתן של פפטידאזות אלו בקרום הרירי התקין מבחינה היסטולוגית חוזרת לנורמה.

תוצרי פירוק לא מספק של גלוטן, ובמיוחד החלק המסיס במים שלו, במגע עם רירית המעי הדק, פוגעים בו, דבר המכריע בפתוגנזה של המחלה. גם לפוליפפטידים חומציים בעלי מולקולות נמוכות יש השפעה רעילה. ראשית, תאי הספיגה של רירית המעי הדק מושפעים, והשכבות הנותרות בדרך כלל אינן מעורבות בתהליך הפתולוגי. נזק זה יכול להשתנות בחומרתו ובהיקףו, מה שמסביר את מגוון הביטויים הקליניים של המחלה - ממהלך אסימפטומטי ועד להתפתחות תסמונת ספיגה לא תקינה חמורה.

המצע המורפולוגי של מחלת צליאק הוא נזק וירידה במספר התאים הספוגים, השטחה או היעלמות של וילי, עלייה משמעותית במספר תאי הקריפטה הלא ממוינים המתרבים, התארכות ניכרת של קריפטות, והאצת חידוש ונדידת תאים בהשוואה לנורמה.

לפיכך, התפתחות מחלת הצליאק נגרמת על ידי המנגנונים הפתוגניים הבאים:

• הצטברות של חומרים רעילים הפוגעים בקרום הרירי של המעי הדק

עקב מחסור באנזימים ספציפיים, ובפרט באמינופפטידאזות, המעיים אינם מפרקים לחלוטין גלוטן, המכיל L-גליאדין, חומר רעיל. תוצרי פירוק לא מספק של גלוטן, פוליפפטידאזות חומצה בעלות מולקולות נמוכות, ומעל הכל, L-גליאדין, משפיעים בצורה רעילה ומזיקה על המעי הדק. מנגנון פעולה זה לא נחקר במלואו.

• התפתחות תגובות אימונולוגיות לגלוטן תזונתי

בתגובה לחדירת גלוטן לחלון המעי, נוצרים נוגדנים נגד גלוטן, והמעי הדק עצמו מעורב בייצורם. גלוטן נקשר לקולטנים ספציפיים של אנטרוציטים ומקיים אינטראקציה עם לימפוציטים בין-אפיתליאליים ולימפוציטים של הלמינה פרופריה של רירית המעי הדק. הנוגדנים המתקבלים מקיימים אינטראקציה עם גלוטן, ומתפתחת תגובה אימונולוגית עם נזק לרירית המעי. בנוסף, לימפוציטים מסוג T רגישים מייצרים לימפוקינים בתגובה לגלוטן, אשר מחמירים את הנזק לרירית המעי הדק.

כתוצאה מהשפעת הגורמים הפתוגניים הנ"ל, ניזוקים אנטרוציטים, מתפתחת אטרופיה של רירית המעי הדק עם היעלמות ההיפרפלזיה של הוילי והקריפטה. כמו כן, ישנה הסתננות בולטת של האפיתל השטחי והאפיתל הגומה על ידי לימפוציטים, ושל הלמינה פרופריה על ידי לימפוציטים ותאי פלזמה. אטרופיה של הרירית מובילה להתפתחות תסמונת ספיגה לא נכונה חמורה.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]