דלקת כבד אוטואימונית - גורמים ופתוגנזה

הגורם להפטיטיס אוטואימונית אינו ידוע. שינויים חיסוניים ניכרים. רמות גמא גלובולין בסרום גבוהות ביותר. תוצאות חיוביות בבדיקת תאי LE בכ-15% מהחולים הובילו למונח "הפטיטיס לופואידית". נוגדנים לרקמות נמצאים בחלק ניכר מהחולים.

דלקת כבד כרונית (לופואידית) וזאבת אדמנתית מערכתית קלאסית אינן מחלות זהות, שכן זאבת קלאסית לעיתים רחוקות מראה שינויים בכבד. יתר על כן, לחולים עם זאבת אדמנתית מערכתית אין נוגדנים לשרירים חלקים ולמיטוכונדריה בדם.

בפתוגנזה של דלקת כבד אוטואימונית, תפקיד חשוב שייך לפגמים בוויסות החיסוני, בפרט, ירידה בתפקוד מדכא ה-T של הלימפוציטים והופעת נוגדנים עצמיים שונים. נוגדנים אלה מקובעים על קרום ההפטוציטים, וכך נוצרים תנאים להתפתחות תגובות ציטוטוקסיות תלויות נוגדנים הפוגעות בכבד וגורמות להתפתחות דלקת חיסונית.

מנגנוני חיסון ונוגדנים עצמיים

דלקת כבד כרונית אוטואימונית היא מחלה עם פגיעה בבקרה החיסונית, המתבטאת בפגם בתאי T מדכאים (רגולטוריים). כתוצאה מכך, נוצרים נוגדנים עצמיים לאנטיגנים של שטח הכבד. לא ידוע האם הפגם במנגנון הבקרה החיסוני הוא ראשוני או תוצאה של שינויים נרכשים במבנה האנטיגן של הרקמות.

החדירה החד-גרעינית באזור הפורטלי מורכבת מלימפוציטים מסוג B ותאי T עוזרים עם תאים ציטוטוקסיים/מדכאים נדירים יחסית. ממצא זה עולה בקנה אחד עם הדעה שציטוטוקסיות תלוית נוגדנים היא מנגנון האפקטור העיקרי.

לחולים יש רמות גבוהות באופן עקבי של נוגדנים לנגיף חצבת במחזור הדם, כנראה עקב תפקוד יתר של מערכת החיסון ולא הפעלה מחדש של הנגיף העקשן.

טבעו של אנטיגן המטרה של קרום הכבד טרם הובהר. אנטיגן אפשרי אחד, חלבון קרום הכבד (LMP), נראה כממלא תפקיד משמעותי בהתפתחות נמק מדורג. הודגמה חסינות בתיווך תאים לחלבוני קרום. תאי T בדם היקפיים המופעלים לקרומי הכבד עשויים להיות חשובים להתקפה אוטואימונית בדלקת כבד כרונית.

מספר רב של נוגדנים עצמיים מתגלים בסרום של חולים. תפקידם בפתוגנזה ובמהלך המחלה אינו ידוע, אך יש להם ערך אבחוני רב. אין נתונים ברורים התומכים בעובדה שנוגדנים לאנטיגנים תאיים יכולים לתווך באופן עצמאי התקף אוטואימוני.

נוגדנים אנטי-גרעיניים נמצאים בסרום של כ-80% מהחולים. דפוסי אימונופלואורסצנציה הומוגניים (מפוזרים) ו"מנומרים" שקולים. הדפוס "המנומר" נפוץ יותר בחולים צעירים עם רמות טרנסאמינאז גבוהות בסרום.

תכולת ה- DNA הדו-גדילי עולה בכל סוגי דלקת הכבד הכרונית, והרמות הגבוהות ביותר נצפות בחולים עם דלקת כבד אוטואימונית, שבהם היא נעלמת לאחר טיפול בקורטיקוסטרואידים. זוהי ביטוי לא ספציפי של פעילות דלקתית.

נוגדנים לשרירים חלקים (אקטין) נמצאים בכ-70% מהחולים עם דלקת כבד אוטואימונית ומזוהים בכ-50% מהחולים עם PBC. הם מתגלים גם ברמות נמוכות של נוגדנים בדלקת כבד חריפה מסוג A ו-B או במונונוקלאוזיס זיהומית. נוגדנים העולים על 1:40 מתגלים לעיתים רחוקות, למעט דלקת כבד כרונית מסוג I אוטואימונית. הנוגדנים שייכים לקבוצת IgM, האנטיגן הוא ל-S-אקטין של שרירים חלקים ושלדיים. הוא נמצא גם בקרום התא ובציטוסקלטון של תאי הכבד. לכן, הופעת נוגדנים לשרירים חלקים יכולה להיחשב כתוצאה מנזק לתאי כבד.

נוגדנים לקולטן האסילוגליקופרוטאין האנושי. האנטיגן הוא מרכיב של חלבון ספציפי לכבד (LSP). נוכחותו קשורה קשר הדוק לדלקת ולפעילות דלקת כבד.

נוגדנים אנטי-מיטוכונדריאלים בדרך כלל נעדרים או שרמתם נמוכה מאוד.

גנטיקה

כמו במחלות אוטואימוניות אחרות, נשים הן הדומיננטיות ביותר בקרב החולות (8:1). המחלה יכולה להיות משפחתית.

לימפוציטים מסוג T אפקטור מזהים אנטיגן רק אם הוא מוצג על ידי מולקולות HLA אוטולוגיות על פני השטח של תאי כבד פגומים. האינטראקציה בין מולקולות HLA, פפטידים אנטיגניים המוצגים באזור המיטה שלהן וקולטני תאי T היא מכרעת. חלק מהאללים בלוקוסי HLA מצביעים על נטייה של אנשים למחלה המתאימה. רק הנטייה היא תורשתית, לא המחלה עצמה, אשר יכולה להיות "מופעלת" על ידי אנטיגן.

קומפלקס ההיסטוקומפטביליות העיקרי (MHC) ממוקם על הזרוע הקצרה של כרומוזום 6. גנים מסוג I ו-II של MHC הם פולימורפיים מאוד. דלקת כבד אוטואימונית מסוג I אצל לבנים קשורה ל-HLA-A1-B8-DR3 או HLA-DR4. אצל יפנים, המחלה קשורה בעיקר ל-HLA-DR4. מידע על דלקת כבד אוטואימונית מסוג II מוגבל. ניתוח האזור ההיפר-משתנה של HLA מסוג II הראה כי אצל לבנים, ליזין בעמדה 71 הוא קריטי להתפתחות דלקת כבד אוטואימונית מסוג I, בעוד שעמדה 13 חשובה אצל יפנים.

הגנים המקודדים לקומפלמנט הם גם פולימורפיים וידועים כגנים של HLA מסוג III. אלל C4A-QO של HLA מסוג III מוגבר באופן ניכר בהפטיטיס אוטואימונית מסוג I ו-II. בעתיד, ייתכן שייעשה שימוש בסוג HLA כדי לקבוע רגישות לדלקת כבד כרונית אוטואימונית. עם זאת, לצורך התקדמות נוספת, חיוני להבהיר את אופיו של הפפטיד האנטיגני במצע ה-HLA המוצג ללימפוציטים.

שינויים מורפולוגיים בכבד

התמונה המורפולוגית מתאימה לדלקת כבד כרונית חמורה. פעילות התהליך מתבטאת באופן לא אחיד, וחלק מהאזורים עשויים להיות כמעט נורמליים.

באזור 1, נראים חדירות תאיות, בעיקר של לימפוציטים ותאי פלזמה, החודרים בין תאי הכבד. היווצרות מחיצה מוגברת מבודדת קבוצות של תאי כבד בצורת שושנות. ניוון שומני נעדר. ניתן לראות אזורי קריסה. רקמת חיבור מוחדרת לפרנכימה. שחמת הכבד מתפתחת במהירות, בדרך כלל מסוג מקרונודולר. ככל הנראה, דלקת כבד כרונית ושחמת הכבד מתפתחות כמעט בו זמנית.

עם הזמן, פעילות התהליך פוחתת, חדירת התאים ומספר הנמקים המדרגיים פוחתים, והרקמה הסיבית הופכת צפופה יותר. בנתיחה שלאחר המוות, במקרים מתקדמים, נצפית תמונה של שחמת לא פעילה. עם זאת, ברוב המקרים, חיפוש יסודי מאפשר לנו לזהות אזורי נמק מדרגיים ויצירת שושנה בפריפריה של הצמתים.

למרות שדלקת ונמק עשויים להיעלם לחלוטין במהלך הפוגות והמחלה נשארת לא פעילה לפרקי זמן משתנים, התחדשות המחלה אינה מספקת משום שהארכיטקטורה הפרי-אונתית אינה חוזרת לקדמותה ודפוס הנזק עדיין ניתן לזיהוי בשלבים מאוחרים יותר.

בתחילת המחלה, שחמת הכבד מתפתחת רק בשליש מהחולים, אך בדרך כלל מתגלה שנתיים לאחר הופעתה. אירועים חוזרים ונשנים של נמק ואחריהם קריסת סטרומה ופיברוזיס מחמירים את שחמת הכבד. עם הזמן, הכבד הופך קטן ועובר שינויים שחמתיים גסים.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]