ויסות הפרשת הורמונים על ידי האשכים

התפקיד הפיזיולוגי החשוב של האשכים מסביר את מורכבות סידור תפקידיהם. שלושה הורמונים של בלוטת יותרת המוח הקדמית משפיעים עליהם ישירות: הורמון מגרה זקיק, הורמון לוטאין ופרולקטין. כפי שכבר צוין, LH ו-FSH הם גליקופרוטאינים המורכבים משתי תת-יחידות פוליפפטיד, כאשר תת-היחידה α בשני ההורמונים (וגם TSH) זהה, והספציפיות הביולוגית של המולקולה נקבעת על ידי תת-היחידה בטא, אשר מקבלת פעילות לאחר שילוב עם תת-היחידה אלפא של כל מין בעל חיים. פרולקטין מכיל רק שרשרת פוליפפטיד אחת. הסינתזה וההפרשה של הורמון לוטאין והורמון מגרה זקיק נשלטות בתורן על ידי הגורם ההיפותלמי - הורמון משחרר גונדוטרופין (או לוליברין), שהוא דקפפטיד ומיוצר על ידי גרעיני ההיפותלמוס בכלי הדם הפורטליים של בלוטת יותרת המוח. ישנן עדויות למעורבות של מערכות מונואמינרגיות ופרוסטגלנדינים (סדרה E) בוויסות ייצור לוליברין.

על ידי קשירה לקולטנים ספציפיים על פני תאי יותרת המוח, לוליברין מפעיל אדנילט ציקלאז. בהשתתפות יוני סידן, הדבר מוביל לעלייה בתכולת ה-cAMP בתא. עדיין לא ברור האם האופי הפועם של הפרשת הורמון הלוטיניזציה של בלוטת יותרת המוח נובע מהשפעות ההיפותלמוס.

הורמון משחרר LH מגרה את הפרשת הורמון הלוטאין והורמון מגרה זקיק. היחס ביניהם תלוי בתנאים שבהם בלוטת יותרת המוח מפרישה הורמונים אלה. לכן, מצד אחד, הזרקה תוך ורידית של הורמון משחרר LH מובילה לעלייה משמעותית ברמת הורמון הלוטאין בדם, אך לא ברמת הורמון מגרה זקיק. מצד שני, עירוי ארוך טווח של הורמון משחרר מלווה בעלייה בתכולת שני הגונדוטרופינים בדם. ככל הנראה, השפעת הורמון משחרר LH על בלוטת יותרת המוח מווסתת על ידי גורמים נוספים, כולל סטרואידים מיניים. הורמון משחרר LH שולט בעיקר ברגישות של בלוטת יותרת המוח להשפעות מידול כאלה והוא הכרחי לא רק כדי לעורר את הפרשת הגונדוטרופינים, אלא גם כדי לשמור עליה ברמה נמוכה יחסית (בסיסית). הפרשת פרולקטין, כפי שצוין לעיל, מווסתת על ידי מנגנונים אחרים. בנוסף להשפעה המגרה של TRH, לקטוטרופים של בלוטת יותרת המוח חווים גם את ההשפעה המעכבת של דופמין ההיפותלמי, אשר מפעיל בו זמנית את הפרשת הגונדוטרופינים. עם זאת, סרוטונין מגביר את ייצור הפרולקטין.

הורמון מעורר הזקיק מגרה את הסינתזה וההפרשה של סטרואידים מיניים על ידי תאי ליידיג, כמו גם את ההתמיינות וההבשלה של תאים אלה. הורמון מגרה זקיק כנראה מגביר את תגובתם להורמון מעורר הזקיק על ידי גרימת הופעת קולטני LH על קרום התא. למרות שהורמון מגרה זקיק נחשב באופן מסורתי כהורמון המווסת את יצירת הזרע, ללא אינטראקציה עם ווסתים אחרים הוא אינו יוזם או מתחזק תהליך זה, הדורש את ההשפעה המשולבת של הורמון מגרה זקיק, הורמון מעורר הזקיק וטסטוסטרון. הורמון מעורר הזקיק והורמון מגרה זקיק מקיימים אינטראקציה עם קולטנים ספציפיים על קרום תאי ליידיג ותאי סרטולי, בהתאמה, ובאמצעות הפעלת אדנילט ציקלאז מגדילים את תכולת ה-cAMP בתאים, מה שמפעיל את הזרחון של חלבונים תאיים שונים. השפעות הפרולקטין באשכים פחות נחקרות. ריכוזיו הגבוהים מאטים את יצירת הזרע ואת יצירת הסטרואידים, אם כי ייתכן שבכמויות רגילות הורמון זה נחוץ ליצירת זרע.

לולאות משוב הנסגרות ברמות שונות הן גם בעלות חשיבות רבה בוויסות תפקודי האשכים. לפיכך, טסטוסטרון מעכב את הפרשת OH. ככל הנראה, לולאת משוב שלילית זו מתווכת רק על ידי טסטוסטרון חופשי, ולא על ידי טסטוסטרון הקשור בסרום לגלובולין קושר הורמוני מין. מנגנון ההשפעה המעכבת של טסטוסטרון על הפרשת הורמון הלוטאין הוא מורכב למדי. ייתכן שהוא כרוך גם בהמרה תוך תאית של טסטוסטרון ל-DHT או אסטרדיול. ידוע שאסטרדיול אקסוגני מדכא את הפרשת הורמון הלוטאין במינונים קטנים בהרבה מטסטוסטרון או DHT. עם זאת, מכיוון של-DHT אקסוגני עדיין יש השפעה זו ואינו ארומטי, התהליך האחרון אינו הכרחי כמובן לביטוי ההשפעה המעכבת של אנדרוגנים על הפרשת הורמון הלוטאין. יתר על כן, עצם טבע השינוי בהפרשת הדופק של הורמון הלוטאין תחת השפעת אסטרדיול, מצד אחד, וטסטוסטרון ו-DHT, מצד שני, שונה, דבר שעשוי להצביע על הבדל במנגנון הפעולה של סטרואידים אלה.

באשר להורמון מגרה זקיק, מינונים גדולים של אנדרוגנים מסוגלים לעכב את הפרשת הורמון זה של בלוטת יותרת המוח, אם כי ריכוזים פיזיולוגיים של טסטוסטרון ו-DHT אינם משפיעים על כך. יחד עם זאת, אסטרוגנים מעכבים את הפרשת הורמון מגרה זקיק בצורה אינטנסיבית אף יותר מאשר הורמון מחלמני. כיום נקבע כי תאי צינור הזרע מייצרים פוליפפטיד בעל משקל מולקולרי של 15,000-30,000 דלטון, אשר מעכב באופן ספציפי את הפרשת הורמון מגרה זקיק ומשנה את הרגישות של תאי בלוטת יותרת המוח המפרישים FSH ללוליברין. פוליפפטיד זה, שמקורו ככל הנראה בתאי סרטולי, נקרא אינהיבין.

משוב בין האשכים למרכזים המווסתים את תפקודם סגור גם ברמת ההיפותלמוס. רקמת ההיפותלמוס מכילה קולטנים לטסטוסטרון, DHT ואסטרדיול, אשר קושרים סטרואידים אלה בזיקה גבוהה. ההיפותלמוס מכיל גם אנזימים (5a-רדוקטאז וארומטאז) אשר ממירים טסטוסטרון ל-DHT ואסטרדיול. ישנן גם עדויות ללולאת משוב קצרה בין גונדוטרופינים למרכזים ההיפותלמיים המייצרים לוליברין. לא ניתן לשלול לולאת משוב קצרה במיוחד בתוך ההיפותלמוס עצמו, לפיה לוליברין מעכב את הפרשתו שלו. כל לולאות המשוב הללו עשויות לכלול הפעלה של פפטידאזות אשר משביתות את לוליברין.

סטרואידים מיניים וגונדוטרופינים נחוצים ליצירת זרע תקינה. טסטוסטרון מתחיל תהליך זה על ידי פעולה על הזרע ולאחר מכן גירוי חלוקה מיוטית של תאי זרע ראשוניים, וכתוצאה מכך היווצרות תאי זרע משניים וזרעונים צעירים. הבשלת הזרעונים לזרע מתבצעת תחת פיקוח של הורמון מגרה זקיק. טרם ידוע האם האחרון נחוץ כדי לשמור על יצירת זרע שכבר החלה. אצל מבוגר עם אי ספיקה של בלוטת יותרת המוח (היפופיזיקטומיה), לאחר חידוש יצירת הזרע תחת השפעת הורמון מחלמני וטיפול הורמונלי מגרה זקיק, ייצור הזרע נשמר על ידי זריקות של LH בלבד (בצורת גונדוטרופין כוריוני אנושי). זה קורה למרות היעדר כמעט מוחלט של הורמון מגרה זקיק בסרום. נתונים כאלה מאפשרים לנו להניח שהוא אינו הרגולטור העיקרי של יצירת זרע. אחת ההשפעות של הורמון זה היא לגרום לסינתזה של חלבון הקושר באופן ספציפי טסטוסטרון ו-DHT, אך מסוגל לתקשר עם אסטרוגנים, אם כי עם פחות זיקה. חלבון קושר אנדרוגן זה מיוצר על ידי תאי סרטולי. ניסויים בבעלי חיים מצביעים על כך שייתכן שזהו אמצעי ליצירת ריכוז מקומי גבוה של טסטוסטרון, הנחוץ ליצירת זרע תקינה. תכונותיו של חלבון קושר אנדרוגן מאשכים אנושיים דומות לאלו של גלובולין קושר הורמוני מין (SHBG), הנמצא בסרום הדם. התפקיד העיקרי של הורמון הלוטאין בוויסות יצירת זרע הוא לעורר סטרואידוגנזה בתאי ליידיג. הטסטוסטרון המופרש על ידם, יחד עם הורמון מגרה זקיק, מבטיח את ייצור חלבון קושר אנדרוגן על ידי תאי סרטולי. בנוסף, כפי שכבר צוין, טסטוסטרון משפיע ישירות על תאי הזרע, ופעולה זו מתאפשרת בנוכחות חלבון זה.

מצבם התפקודי של אשכי העובר מווסת על ידי מנגנונים אחרים. התפקיד העיקרי בהתפתחות תאי ליידיג בשלב העוברי אינו ממלא גונדוטרופינים של בלוטת יותרת המוח של העובר, אלא גונדוטרופין כוריוני המיוצר על ידי השליה. טסטוסטרון המופרש על ידי האשכים בתקופה זו חשוב לקביעת המין הסומטי. לאחר הלידה, גירוי האשכים על ידי הורמון השליה נפסק, ורמת הטסטוסטרון בדם הילוד יורדת בחדות. עם זאת, לאחר הלידה, בנים חווים עלייה מהירה בהפרשת LH ו-FSH של בלוטת יותרת המוח, וכבר בשבוע השני לחיים ניכרת עלייה בריכוז הטסטוסטרון בסרום הדם. עד החודש הראשון לחיים לאחר הלידה, הוא מגיע למקסימום (54-460 ננוגרם). עד גיל 6 חודשים, רמת הגונדוטרופינים יורדת בהדרגה ועד גיל ההתבגרות נשארת נמוכה כמו אצל בנות. רמות הטסטוסטרון יורדות גם הן, ורמות טרום גיל ההתבגרות הן כ-5 ננוגרם. בשלב זה, הפעילות הכוללת של ציר ההיפותלמוס-יותרת המוח-אשך נמוכה מאוד, והפרשת הגונדוטרופין מדוכאת על ידי מינונים נמוכים מאוד של אסטרוגנים אקסוגניים, תופעה שלא נצפתה אצל גברים בוגרים. תגובת האשכים לגונדוטרופין כוריוני אנושי אקסוגני נשמרת. שינויים מורפולוגיים באשכים מתרחשים בערך בגיל שש. התאים המצפים את דפנות צינוריות הזרע מתמיינים, ומופיעים לומנים צינוריים. שינויים אלה מלווים בעלייה קלה ברמות ההורמון מגרה זקיק והורמון הלוטאין בדם. רמות הטסטוסטרון נשארות נמוכות. בין גיל 6 ל-10, התמיינות התאים נמשכת, וקוטר הצינורות גדל. כתוצאה מכך, גודל האשכים גדל מעט, וזהו הסימן הנראה לעין הראשון לגיל ההתבגרות המתקרב. אם הפרשת סטרואידים מיניים אינה משתנה בתקופה שלפני גיל ההתבגרות, אז קליפת האדרנל בשלב זה מייצרת כמויות מוגברות של אנדרוגנים (אדרנרך), שיכולים להשתתף במנגנון גרימת גיל ההתבגרות. האחרון מאופיין בשינויים פתאומיים בתהליכים סומטיים ומיניים: צמיחת הגוף והתבגרות השלד מואצות, מופיעים מאפיינים מיניים משניים. הנער הופך לגבר עם ארגון מחדש מקביל של התפקוד המיני וויסותו.

במהלך גיל ההתבגרות, ישנם 5 שלבים:

• אני - טרום גיל ההתבגרות, הקוטר האורכי של האשכים אינו מגיע ל-2.4 ס"מ;
• II - עלייה מוקדמת בגודל האשכים (עד 3.2 ס"מ בקוטר מקסימלי), לעיתים צמיחת שיער דלילה בבסיס הפין;
• III - קוטר האשכים האורכי עולה על 3.3 ס"מ, צמיחת שיער ערווה ברורה, תחילת עלייה בגודל הפין, צמיחת שיער אפשרית באזור בית השחי וגינקומסטיה;
• IV - שיער ערווה מלא, שיער בינוני באזור בית השחי;
• V - פיתוח מלא של מאפיינים מיניים משניים.

לאחר שהאשכים מתחילים לגדול בגודלם, שינויים בגיל ההתבגרות נמשכים 3-4 שנים. אופיים מושפע מגורמים גנטיים וחברתיים, כמו גם ממחלות ותרופות שונות. ככלל, שינויים בגיל ההתבגרות (שלב II) אינם מתרחשים עד גיל 10. קיים קשר עם גיל העצמות, אשר בתחילת גיל ההתבגרות הוא כ-11.5 שנים.

גיל ההתבגרות קשור לשינויים ברגישות מערכת העצבים המרכזית וההיפותלמוס לאנדרוגנים. כבר צוין כי בגיל טרום-ההתבגרות, מערכת העצבים המרכזית רגישה מאוד להשפעות המעכבות של סטרואידים מיניים. גיל ההתבגרות מתרחש בתקופה של עלייה מסוימת בסף הרגישות לפעולת האנדרוגנים על ידי מנגנון המשוב השלילי. כתוצאה מכך, ייצור ההיפותלמוס של לוליברין, הפרשת גונדוטרופינים על ידי בלוטת יותרת המוח וסינתזה של סטרואידים באשכים גוברים, וכל זה מוביל להבשלת צינוריות הזרע. במקביל לירידה ברגישות של בלוטת יותרת המוח וההיפותלמוס לאנדרוגנים, תגובת הגונדוטרופים של בלוטת יותרת המוח ללוליברין ההיפותלמי גוברת. עלייה זו קשורה בעיקר להפרשת הורמון מחלחל, ולא להורמון מגרה זקיק. רמתו של האחרון מוכפלת בערך בזמן הופעת שיער ערווה. מכיוון שהורמון מגרה זקיק מגדיל את מספר הקולטנים להורמון מחלחל, זה מבטיח את תגובת הטסטוסטרון לעלייה ברמות הורמון מחלחל. מגיל 10, יש עלייה נוספת בהפרשת הורמון מגרה זקיק, המלווה בעלייה מהירה במספר ובהתמיינות של תאי האפיתל של האבוביות. רמת הורמון הלוטאין עולה מעט לאט יותר עד גיל 12, ואז יש עלייה מהירה, ותאי ליידיג בוגרים מופיעים באשכים. הבשלת האבוביות ממשיכה עם התפתחות של יצירת זרע פעילה. ריכוז הורמון מגרה זקיק בסרום הדם האופייני לגברים בוגרים נקבע עד גיל 15, וריכוז הורמון הלוטאין - עד גיל 17.

עלייה ניכרת ברמות הטסטוסטרון בסרום נרשמת אצל בנים החל מגיל 10 בערך. שיא הריכוז של הורמון זה מתרחש בגיל 16. הירידה בתכולת SGBT המתרחשת במהלך גיל ההתבגרות תורמת בתורה לעלייה ברמת הטסטוסטרון החופשי בסרום. לפיכך, שינויים בקצב גדילת איברי המין מתרחשים גם בתקופה של רמות נמוכות של הורמון זה; על רקע ריכוזו המוגבר מעט, משתנה הקול וצמיחת שיער מתרחשת בבתי השחי, צמיחת שיער פנים נצפית כבר ברמה גבוהה למדי ("בוגרת"). עלייה בגודל בלוטת הערמונית קשורה להופעת פליטות ליליות. ליבידו מתעורר באותו הזמן. באמצע גיל ההתבגרות, בנוסף לעלייה הדרגתית בתכולת ההורמון הלוטיניזציה בסרום ועלייה ברגישות בלוטת יותרת המוח ללוליברין, נרשמות עליות אופייניות בהפרשת ההורמון הלוטיניזציה הקשורה לשינה לילית. זה קורה על רקע עלייה מקבילה ברמת הטסטוסטרון בלילה ובהפרשתו הפועמת.

ידוע שבמהלך גיל ההתבגרות מתרחשים טרנספורמציות רבות ומגוונות של חילוף חומרים, מורפוגנזה ותפקודים פיזיולוגיים, הנגרמות מהשפעה סינרגיסטית של סטרואידים מיניים והורמונים אחרים (STH, תירוקסין וכו').

לאחר השלמתו ועד גיל 40-50, התפקודים הזרעיים והסטרואידוגניים של האשכים נשמרים בערך באותה רמה. עדות לכך היא קצב ייצור הטסטוסטרון הקבוע וההפרשה הפועמת של הורמון הלוטאין. עם זאת, במהלך תקופה זו, שינויים בכלי הדם באשכים עולים בהדרגה, מה שמוביל לאטרופיה מוקדית של צינורות הזרע. בערך מגיל 50, תפקוד הגונדות הגבריות מתחיל לדעוך באיטיות. מספר השינויים הניווניים בצינורות עולה, מספר תאי הנבט בהן פוחת, אך צינורות רבים ממשיכים לבצע יצירת זרע פעילה. האשכים יכולים להצטמצם בגודלם ולהתרכך, מספר תאי ליידיג הבוגרים עולה. אצל גברים מעל גיל 40, רמות הורמון הלוטאין והורמון מגרה זקיק בסרום עולות באופן משמעותי, בעוד שקצב ייצור הטסטוסטרון ותכולת צורתו החופשית יורדים. עם זאת, רמת הטסטוסטרון הכוללת נשארת זהה במשך מספר עשורים, ככל שקיבולת הקישור של SGLB עולה והסילוק המטבולי של ההורמון מאט. זה מלווה בהמרה מואצת של טסטוסטרון לאסטרוגנים, שתכולתם הכוללת בסרום עולה, אם כי גם רמת האסטרדיול החופשי יורדת. ברקמת האשכים ובדם הזורם מהם, כמות כל תוצרי הביניים של ביוסינתזה של טסטוסטרון יורדת, החל מפרגננולון. מכיוון שבגיל מבוגר וזקנה כמות הכולסטרול אינה יכולה להגביל את סטרואידוגנזה, מאמינים כי תהליכים מיטוכונדריאליים של המרת הראשון לפרגנולון מופרעים. כמו כן יש לציין כי בגיל מבוגר, רמת ההורמון הלוטאין בפלזמה, למרות שהיא מוגברת, ככל הנראה עלייה זו אינה מספקת לירידה בתכולת הטסטוסטרון, מה שעשוי להצביע על שינויים במרכזי ההיפותלמוס או בלוטת יותרת המוח המווסתים את תפקוד הגונדום. הירידה האיטית מאוד בתפקוד האשכים עם הגיל משאירה פתוחה את השאלה לגבי תפקידם של שינויים אנדוקריניים כגורמים לגיל המעבר הגברי.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]