תפקיד השינויים בעצם התת-סחוסית בפתוגנזה של דלקת מפרקים ניוונית

יחד עם ניוון הסחוס המפרקי, גם רקמת העצם הבסיסית מעורבת בתהליך הפתולוגי באוסטאוארתרוזיס. ההנחה היא שעיבוי הלוח התת-סחוסי תורם להתקדמות האוסטאוארתרוזיס. ככל שאוסטאוארתרוזיס מתקדמת, הסחוס המפרקי, הנתון ללחץ מכני וכימי, נשחק באיטיות עקב חוסר איזון בתהליכי קטבוליזם ותיקון הסחוס. בפרט, לחץ מכני ביחס למפרקים "הנושאים" את משקל הגוף תורם להיווצרות מספר רב של מיקרו-שברים בלוח התת-סחוסי ובסחוס. ככל שהסחוס המפרקי נשחק, טרשת העצם התת-סחוסי מתקדמת, נוקשות רקמת העצם גוברת, מה שבתורו תורם לשיבוש נוסף של מבנה הסחוס המפרקי. עם זאת, שאלת האופי הראשוני או המשני של שינויים בעצם התת-סחוסי באוסטאוארתרוזיס נותרה בלתי פתורה.

עד לאחרונה, שינויים הניתנים לזיהוי רדיוגרפי בחומר הספוגי של עצם התת-כונדרלית, כגון טרשת או היווצרות ציסטה, נחשבו משניים בחולים עם אוסטאוארתרוזיס. עם זאת, תוצאות מחקרים קליניים וניסויים מצביעים על תפקיד ייזום אפשרי של עצם התת-כונדרלית בפתוגנזה של אוסטאוארתרוזיס. אחד המנגנונים האפשריים הוא עלייה חדה בגרדיאנט הנוקשות של עצם התת-כונדרלית עקב העובדה ששלמות רקמת הסחוס הבסיסית תלויה בתכונות המכניות של "מיטת" העצם שלה. מחקרים בפרימטים הראו ששינויים בעצם התת-כונדרלית יכולים להקדים שינויים בסחוס המפרקי. הראיות בעד ונגד השערה זו שעלו כתוצאה ממחקרים במודלים של בעלי חיים של אוסטאוארתרוזיס ומחקרים קליניים רק הגבירו את הוויכוח. עיבוי הטרבקולות בעצם התת-כונדרלית לא תמיד מלווה בעלייה במינרליזציה של העצם, או ליתר דיוק, עלייה בנפח האוסטאואיד. סימן זה של מינרליזציה לא תקינה מצביע על כך שההפרעה בוויסות של שיפוץ העצם היא חלק בלתי נפרד מאוסטאוארתריטיס ותומך גם ברעיון של פגם בתאי עצם באוסטאוארתריטיס. קבוצתו של ג'יי. דקווקר (1989) רואה באחרונה "מחלת עצם מטבולית מוכללת".

רקמת העצם מתחדשת כל הזמן. תהליך דינמי זה, הנקרא שיפוץ עצם, הוא רצף מורכב של ספיגה ומינרליזציה. אוסטאוקלסטים סופגים רקמת עצם, ואוסטאובלסטים מפרישים חלבונים המהווים את המרכיב האורגני העיקרי למינרליזציה. היווצרות וספיגת עצם אינן מתרחשות באופן אקראי לאורך השלד; זהו תהליך מתוכנת המתרחש באזורים שונים של השלד, הנקראים יחידות שיפוץ עצם. בתחילת המחזור, אוסטאוקלסטים מופיעים על פני השטח הלא פעילים; תוך שבועיים הם יוצרים מנהרה בעצם הקורטיקלית או ליקונה על פני השטח של עצם הטרבקולרית. תדירות ההפעלה של יחידות שיפוץ עצם חדשות קובעת את מידת חידוש העצם. אצל אדם צעיר ובריא, תהליכי היווצרות וספיגת העצם מאוזנים, ומסת עצם תקינה נשמרת. בוויסות ההורמונלי של ספיגת רקמת העצם, משתתפים לפחות PTH ו-PGE2 _, לא רק אוסטאוקלסטים אלא גם אוסטאובלסטים, שכן תחת השפעת הורמונים אלה משתחררים גורמים המגרים ספיגת עצם על ידי אוסטאוקלסטים. נכון לעכשיו, ידועים יותר מ-12 מווסתים מקומיים ומערכתיים של צמיחת רקמת העצם המשפיעים על עיצוב מחדש שלה, בפרט PTH, 1,25(OH)2D3 _{,קלציטונין}, הורמון גדילה, גלוקוקורטיקואידים, הורמוני בלוטת התריס, אינסולין, IGF (1 ו-2), אסטרוגנים, PGE2 _, אנדרוגנים.

תאי עצם משחררים מספר חלבונים וציטוקינים המבצעים ויסות אנדוקריני והעברת אותות. חלבונים המיוצרים על ידי אוסטאובלסטים כוללים חלבוני מטריצת עצם כגון קולגן, אוסטאופונטין, אוסטאוקלצין וסיאלופרוטאינים של עצם. בנוסף, תאים אלה משחררים פרוטאזות בצורה פעילה וסמויה המשתתפות בתהליך שיפוץ רקמת העצם - MMPs, רכיבים של מערכת פלסמינוגן מפעיל (PA)/פלסמין. ציטוקינים המשתחררים על ידי אוסטאובלסטים יכולים לפעול הן דרך מנגנונים אוטוקריניים והן דרך מסלולים פאראקריניים על תאים מקומיים (אוסטאובלסטים אחרים, אוסטאוקלסטים).

טרם ידוע האם אותות אלה מווסתים על ידי לחץ מכני או אותות כימיים אחרים הנגרמים על ידי לחץ מכני. עם זאת, ידוע כי לחץ מכני חוזר גורם להתרבות מקומית של תאי עצם ו/או חלבונים. בגוף חי (in vivo), עומס מכני יכול להפעיל אוסטאובלסטים, להגביר את רמת הנוקלאוטידים המחזוריים, את ייצור הפרוסטגלנדינים ולגרום לשינויים מורפולוגיים הקשורים לעיצוב מחדש של עצם. בגוף חוץ גופי (in vitro), לחץ מכני גורם להתרבות של תרביות אוסטאובלסטים, לביטוי של mRNA של חלבוני עצם המעורבים ביצירת אוסטאואידים ובמינרליזציה, לשחרור של גורמי גדילה מקומיים כמו IGF-1 ו-IGF-2, ולמולקולות הידבקות. העברת אות הלחץ המכני יכולה להתבצע דרך תעלות יונים רגישות למכנית.

ישנן עדויות עקיפות לתפקוד לקוי של אוסטאובלסטים באוסטאוארתרוזיס. ג'. גברס וג'. דקר (1987) הדגימו עלייה ברמות אוסטאוקלצין בסרום אצל נשים עם אוסטאוארתרוזיס בכף היד, כמו גם בעצם קורטיקלית שנלקחה מהגוף, דבר המצביע על כך שפתולוגיה של העצם עשויה להיות חלק מאוסטאוארתרוזיס. נתיחה שלאחר המוות גילתה לא רק עיבוי של העצם התת-סחוסית, אלא גם מינרליזציה נמוכה באופן חריג של ראש הירך. אצל שרקנים עם אוסטאוארתרוזיס שנגרמה בניתוח, טומוגרפיה ממוחשבת גילתה עיבוי משמעותי של חלק העצם באזור התת-סחוסית. חוסר איזון בין קולגן לחלבונים שאינם קולגן (אוסטאוקלצין וכו') יכול להוביל לעלייה בנפח העצם, אך אינו משפיע על צפיפות המינרלים שלה. לדברי מ. שימיזו ואחרים (1993), התקדמות השינויים הניווניים בסחוס המפרקי קשורה לשיפוץ אינטנסיבי יותר של העצם התת-סחוסית ולעלייה בקשיחותה, דבר המצביע גם על פגם בתאי רקמת העצם באוסטאוארתרוזיס. על פי ההשערה שהוצעה על ידי ב. לי ומ. אספדן (1997), ריבוי תאי עצם פגומים יכול להוביל לעלייה בקשיחות רקמת העצם, אך אינו גורם לעלייה בצפיפות המינרלים שלה.

CI Westacott ואחרים (1997) שיערו כי אוסטאובלסטים לא תקינים משפיעים ישירות על חילוף החומרים של הסחוס. בגידול אוסטאובלסטים מחולי דלקת מפרקים ניוונית עם כונדרוציטים מאנשים שלא סבלו ממחלות מפרקים, המחברים הבחינו בשינוי משמעותי בשחרור גליקוזאמינוגליקנים על ידי רקמת סחוס תקינה במבחנה, אך רמת שחרור הציטוקינים נותרה ללא שינוי. G. Hilal ואחרים (1998) הראו כי בתרבית אוסטאובלסטים מעצם תת-סחוסית של חולים עם דלקת מפרקים ניוונית במבחנה יש חילוף חומרים שונה - פעילות מערכת AP/פלסמין ורמת IGF-1 בתאים אלה מוגברות. את התצפית של CI Westacott ואחרים (1997) ניתן להסביר על ידי עלייה בפעילות של פרוטאזות בתאי עצם תת-סחוסית.

לא ידוע האם שינויים בעצם התת-סחוסית יוזמים אוסטאוארתריטיס או תורמים להתקדמותה. DK Dedrick et al. (1993) הראו כי אצל כלבים עם אוסטאוארתריטיס שנגרמה בניתוח, עיבוי עצם התת-סחוסית אינו תנאי הכרחי להתפתחות שינויים דמויי אוסטאוארתריטיס בסחוס המפרקי, אך תורם להתקדמות תהליכים ניווניים בסחוס. תוצאות המחקר של A. Sa'ied et al. (1997) סותרות את נתוני המחקר הקודם. באמצעות אקווגרפיה של 50 מגה-הרץ כדי להעריך את השינויים המורפולוגיים הראשוניים ואת התקדמותם בסחוס המפרקי ובעצם באוסטאוארתריטיס ניסיונית שנגרמה על ידי הזרקות של חומצה מונו-יודואצטית למפרק החנוק של חולדות, המחברים הדגימו תהליך סימולטני של שינויים בעצם ובסחוס במהלך שלושת הימים הראשונים לאחר ההזרקה.

אוסטאובלסטים מפרישים גורמי גדילה וציטוקינים המעורבים בעיצוב מחדש מקומי של עצם, אשר עשויים לקדם עיצוב מחדש של סחוס תקין במפרקים "נושאי משקל" לאחר חדירתם דרך סדקים מיקרוסקופיים בשכבה המסודרת של הסחוס המפרקי. יתר על כן, תוצרי הפרשת תאי עצם נמצאים בנוזל הסינוביאלי. התוצרים הסבירים ביותר המופרשים על ידי אוסטאובלסטים לא תקינים שיכולים ליזום את תהליך עיצוב מחדש המקומי של הסחוס הם TGF-b וחלבונים מורפומטריים של עצם (BMPs). שני החלבונים במשפחת TGF מופרשים הן על ידי כונדרוציטים והן על ידי אוסטאובלסטים, ושניהם מסוגלים לשנות הן את עיצוב מחדש של העצם והן את הסחוס. ג'יי מרטל פלטייה ואחרים (1997) הבחינו בעלייה ברמת TGF-β בחתכים תת-סחוסיים של חולים עם אוסטאוארתרוזיס בהשוואה לאנשים בריאים, דבר המצביע על תפקיד סביר של גורם גדילה זה בפתוגנזה של אוסטאוארתרוזיס. חלבוני IGF מיוצרים גם על ידי אוסטאובלסטים. בתרבית של תאים דמויי אוסטאובלסטים שהתקבלו מחולים עם אוסטאוארתריטיס, נמצאה עלייה ברמת ה-IGFs, אשר משנים את חילוף החומרים של הסחוס.

TGF-b, IGF, BMP וציטוקינים המיוצרים על ידי אוסטאובלסטים בעצם התת-סחוסית עשויים להשפיע על ייצור הקולגנאז ואנזימים פרוטאוליטיים אחרים בסחוס, אשר בתורם עשויים לקדם שיפוץ/פירוק של מטריצת הסחוס. עדיין לא ברור האם אוסטאובלסטים ב-OA מייצרים פחות גורם מגרה מושבות מקרופאגים (M-CSF - מגרה של ספיגת עצם) מתאים נורמליים. תוצאות המחקרים של AG Uitterlinden ואחרים (1997) הראו שקולטני ויטמין D, המתבטאים על ידי אוסטאובלסטים ומווסתים את הביטוי של מספר גורמים המסונתזים על ידי תאים אלה, עשויים למלא תפקיד מסוים ביצירת אוסטאופיטים, דבר המסביר חלקית את תפקידם של אוסטאובלסטים בפתוגנזה של מחלה זו.

בהתחשב בתוצאות המחקרים הנ"ל, ג'. הילאל ואחרים (1998), ג'. מרטל-פלטייה ואחרים (1997) הציעו את הנחת העבודה הבאה לגבי הקשר בין שיפוץ עצם תת-סחוסית לבין סחוס מפרק תקין באוסטאוארתריטיס. בשלב מוקדם או מתקדם של פתוגנזה של OA, תהליך שיפוץ רקמת העצם בעצם התת-סחוסית מתעצם. במקביל, עומס חוזר ונשנה מוביל לשברים מקומיים במיקרו ו/או להופעת חוסר איזון במערכת IGF/IGFBP (protein-binding protein) עקב תגובה חריגה של אוסטאובלסטים בעצם התת-סחוסית, התורמת לטרשת הסחוס. האחרונה בתורה יכולה לתרום להופעת שברים במיקרו של הסחוס התקין ולנזק למטריצה שלו.

בתנאים רגילים, נזק זה מתוקן על ידי סינתזה מקומית ושחרור של IGF-1 וחלבון קושר IGF, אשר מגרים את היווצרות תאי עצם תת-סחוסיים (ECM). במקביל, מערכת ה-GF מקדמת את צמיחתם של תאי עצם תת-סחוסיים ואת היווצרות מטריצת העצם. הפעילות האנבולית של מערכת ה-IGF מוגברת בעצם התת-סחוסיים של חולים עם אוסטאוארתריטיס, בעוד שהפעלה מקומית של מערכת AP/פלסמין (ווסת מקומי של מערכת IGF) בסחוס המפרקי גורמת לשינויים מקומיים בו. באוסטאובלסטים עם אוסטאוארתריטיס, IGF-1 משבש את ויסות AP על ידי פלסמין מסוג משוב חיובי, ולכן הוא יכול לרסן את הבנייה מחדש ברקמת העצם, מה שמוביל בסופו של דבר לטרשת תת-סחוסית. לפיכך, ברקמת העצם והסחוס, אינדוקציה מקומית של IGF-1 ופרוטאזות מובילה, מצד אחד, לנזק לסחוס, ומצד שני, לעיבוי עצם תת-סחוסי, האחרון בתורו תורם לנזק נוסף לסחוס. חוסר האיזון בין נזק לסחוס הקשור לטרשת תת-סחוסית לבין יכולות התיקון שלו מוביל לשינויים מתקדמים ב-ECM הסחוס ולהתפתחות של אוסטאוארתריטיס. לדברי המחברים, השערה זו מסבירה גם את ההתקדמות האיטית של המחלה.